2-алк(ацил)окси-4-оксо-3-феніл-5-r-6-r’-тієно[2,3-d]-піримідини, які виявляють діуретичну активність

Реферат: 2-Алк(ацил)окси-4-оксо-3-феніл-5-R-6-R'-тієно[2,3-d]-піримідини загальної формули: , де R+R'=(СН2)3, R"=Et або R=R'=Me, R"=Ас, які виявлять діуретичну активність. UA 72647 U (12) UA 72647 U UA 72647 U 5 10 15 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових біологічно активних сполук у ряду тієно[2,3-d]-піримідинів, які можуть бути використані як субстанції при створенні препаратів з діуретичною дією. Важливою задачею сучасної фармацевтичної науки є пошук нових біологічно активних сполук з широким спектром терапевтичної активності при низькій токсичності одержаних засобів. Актуальним є питання пошуку препаратів діуретичної дії. Широке застосування в медичній практиці знайшли сучасні діуретичні засоби гіпотіазид та фуросемід [1]. Суттєвими недоліками вказаних препаратів є те, що при тривалому застосуванні вони можуть викликати розвиток гіпокаліємії та гіпохлоремічного алкалозу, гіперурикемії, загострення латентного цукрового діабету, подагри, лейкопенії. Ці недоліки значно знижують терапевтичну цінність гіпотіазиду та фуросеміду [2]. Задачею корисної моделі є одержання індивідуальних хімічних сполук, які виявляють виражену діуретичну активність. Поставлена задача вирішується шляхом одержання 2-алк(ацил)окси-4-оксо-3-феніл-5-R-6R'-тієно[2,3-d]-піримідинів (І, II) загальної формули: (І, ІІ), 20 де R+R'=(СН2)3, R"=Et (I), R=R'=Me, R"=Ас (II), які виявляють діуретичну активність. Синтез заявлених сполук здійснюють за схемою: , 25 30 35 де Hal=Сl або Вr. Синтез базується на взаємодії натрієвих солей 2-окси-4-оксо-3-феніл-5-R-6-R'-тієно[2,3-d]піримідинів з алкіл- або ацилгалогенідами при нагріванні. При охолодженні реакційної суміші в осад випадають цільові продукти (І, II) з виходом 55-75 %. Сполуки (І, II) - безбарвні кристалічні речовини, розчинні у ДМФА, ДМСО, ацетатній кислоті. Будову синтезованих сполук (І, II) 1 підтверджено даними елементного аналізу та ЯМР Н-спектроскопії. Корисна модель ілюструється прикладами: Приклад 1. Одержання варіанта заявлених сполук - 2-етокси-4-оксо-3-феніл-5,6триметиленотієно[2,3-d]піримідину (І) при R+R'=(СН2)3, R"=Et, загальної формули: (І) До розчину 1,53 г (0,005 моль) натрієвої солі 2-окси-4-оксо-3-феніл-5,6триметиленотієно[2,3-d]-піримідину в 30 мл етанолу додають розчин 0,35 мл (0,006 моль) 1 UA 72647 U 5 10 15 20 25 30 35 40 етилброміду в 5 мл етанолу. Реакційну суміш кип'ятять 2 год; цільовий продукт (І), який випадає в осад при охолодженні, промивають на фільтрі теплою (20-22 °С) водою. Вихід сполуки (І) 1,22 г (78 %) (з етанолу). Т. пл. 186-188 °С. Знайдено/вирахувано (%): С 65,28/61,13, Н 5,09/5,16, N 8,96/8,97. Брутто-формула C17H16N2O2S. 1 Спектр ЯМP Н, δ, м.ч.: 1,30 т (3Н, СН3), 1,80-2,50 м (6Н, (СН2)3), 4,00 к (2Н, СН2), 7,20-7,40 м (Ph). Приклад 2. Одержання варіанта заявлених сполук - 2-ацетокси-4-оксо-3-феніл-5,6диметилтієно[2,3-d]піримідину (II) при R=R'=Me, R"=Ас, загальної формули: (II) До розчину 2,94 г (0,01 моль) натрієвої солі 2,4-діоксо-3-феніл-5,6-диметилтієно[2,3d]піримідину у 50 мл ацетатної кислоти додають 1,4 мл (0,01 моль) триетиламіну та краплями 0,94 мл (0,011 моль) ацетилхлориду. Реакційну суміш кип'ятять 2 год., цільовий продукт (II), який випадає в осад при охолодженні, промивають на фільтрі теплою (20-22 °С) водою. Вихід сполуки (II) 1,73 г (55 %) (з етанолу). Т. пл. 280-280 °С. Знайдено/вирахувано (%): С 61,45/61,13, Н 4,65/4,49, N 8,89/8,91. Брутто-формула C16H14N2O3S. 1 Спектр ЯМР Н, δ, м.ч.: 2,20 м (6Н, 2СН3), 2,50 с (3Н, СН3), 7,20 м (2Н, Ph), 7,40 м (3Н, Ph). Авторами було досліджено гостру токсичність та діуретичну активність заявлених сполук. Приклад 3. Вивчення діуретичної активності заявлених сполук (І, II) проводили на білих щурах-самцях масою 200-250 г. Для дослідження впливу цих сполук на секреторну функцію нирок в кожній серії досліду використали по 5 тварин. Суспендований розчин заявлених сполук (І, II), стабілізований твіном-80, вводили у шлунок щурів спеціальним зондом у дозах, що відповідають ЕД50 препарату порівняння [3-5] - гіпотіазиду - 40 мг/кг. До водного навантаження тваринам не давали корму та води протягом 2-3 год. Одночасно проводили контрольні досліди на тваринах в аналогічних умовах. Далі тваринам у шлунок подавали водне навантаження із розрахунку 3 мл на 100 г маси білих щурів та розташовували їх в індивідуальні обмінні клітки, пристосовані для збирання сечі. Кількість сечі вимірювали щогодини протягом 4 год. Діуретичну активність виражали у відсотках і визначали здатність речовин (І, II) стимулювати видільну функцію нирок. Кількість сечі, виділеної контрольною групою тварин, приймали за 100 %. Розрахунки проводили за формулою: ДА=(Vд/Vк)·100 %, де ДА - діуретична активність у відсотках; Vд - об'єм сечі, виділеної дослідною групою тварин, мл; Vк - об'єм сечі, виділеної контрольною групою тварин, мл. Гостру токсичність заявлених сполук (І, II), проводили експрес-методом визначення середньосмертельних доз (LD50) хімічних речовин [6]. Дослідним шляхом доведено, що LD 50 для обох заявлених сполук, як при внутрішньошлунковому, так і при внутрішньоочеревинному введенні перевищує 5000 мг/кг. За класифікацією Сидорова К.К. [7] заявлені сполуки можуть бути віднесені до практично нетоксичних. Відповідно гостра токсичність препарату порівняння - гіпотіазиду 1175 мг/кг. Дані дослідів наведені у таблиці. Таблиця Діуретична активність та гостра токсичність 2-алк(ацил) окси-4-оксо-3-феніл-5,6-диметилтієно[2,3-d]піримідинів (І, II) Сполука Доза, мг/кг Об'єм сечі на 100 г тварини Середня діуретична активність, % LD50, мг/кг І 29,84 2,58±0,37 157,21 >5000 II 31,44 2,65±0,38 161,48 >5000 Контроль 1,64±0,31 100,00 2 UA 72647 U 5 10 15 20 25 30 Аналіз результатів вивчення діуретичної активності показав, що заявлені сполуки (І, II) в умовах водного навантаження викликають збільшення видільної функції нирок на 57,21-61,48 % відносно контролю, на відміну від препарату порівняння - гіпотіазиду (54 %). За діуретичною активністю заявлені сполуки (І, II) перевищують препарат порівняння гіпотіазид при нижчій токсичності. Об'єктом корисної моделі є нові індивідуальні сполуки 2-алк(ацил)окси-4-оксо-3-феніл-5-R-6R'-тієно[2,3-d]-піримідини (І, ІІ), які виявляють діуретичну активність при низькій токсичності. Заявлені сполуки одержують з використанням стандартних доступних хімічних реактивів простим технологічним способом, який може бути здійснений в умовах хіміко-фармацевтичного підприємства на стандартному обладнанні. Заявлені сполуки становлять інтерес для подальших поглиблених досліджень з метою створення на їх основі нових ефективних і безпечних фармацевтичних засобів комплексної дії. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х томах. - 14-е изд. - М.: Новая волна, 2003. - Т. 1. - ч. 46, 170, 171. 2. Чекман И.С. Осложнения фармакотерапии. К.: «Здоров'я», 1980. - С. 92-94. 3. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред. О.В. Стефанова. - К.: Видавничий дім "Авіцена", 2001. - С. 292-297. 4. Хаджай Я.М, О графическом способе определения эффективной дозы и еѐ доверительных границ при учете реакций в градуированной форме // Фармакология и токсикология – 1968. - № 1. - С. 118-123. 5. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М.: Высшая школа, 1990. - 352 с. 6. Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков А.А. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ // Гигиена и санитария. - 1985. - № 6. - С. 46-49. 7. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. - С. 47-57. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 2-Алк(ацил)окси-4-оксо-3-феніл-5-R-6-R'-тієно[2,3-d]-піримідини загальної формули: , де R+R'=(СН2)3, R"=Et або R=R'=Me, R"=Ас, які виявлять діуретичну активність. 35 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3