Пара-метоксіаніліди 4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які виявляють діуретичну активність

Пара-метоксіаніліди 4-гідроксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонових кислот загальної формули: OMe OH O Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема, похідних хінолін-3-карбонової кислоти, а саме пара-метоксіанілідів 4-гідрокси-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які виявляють діуретичну активність. Діуретичні засоби є добре відомими лікарськими засобами, що широко використовуються в медицині для лікування різноманітних патологічних станів, які супроводжуються затримкою рідини в організмі людини: при периферійних набряках, хронічній недостатності кровообігу, гіпертонії, глаукомі та інших захворюваннях. Останнім часом увагу лікарів привертає використання діуретиків в такій, поки що незвичній для них області, як лікування ниркової недостатності, отруєнь водорозчинними речовинами, нецукрового діабету, синдрому бронхіальної обструкції, муковісцидозу, онкологічних захворювань та інших хвороб. Разом з тим, не зважаючи на те, що кількість показань до застосування сечогінних препаратів в клінічній практиці неупинно зростає, на світовому ринку за останні 30 років не з'явилось жодного нового класу діуретиків і їх номенклатура залишається досить обмеженою. Аналогом заявлених сполук за дією є широко відомий в медицині бензотіадіазиновий діуретик гіпотіазид (гідрохлортіазид) [1]. Разом з певною терапевтичною дією цей препарат виявляє ряд характерних небажаних побічних ефектів, які суттєво обмежують його практичне застосування. Основні з них це досить висока токсичність та гіпокаліємія, за рахунок яких у людей часто виникають запаморочення, слабкість, головні болі та інші негативні стани. Завданням даного винаходу є одержання пара-метоксіанілідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонових кислот з високою діуретичною активністю, низькою токсичністю та здатністю виводити калій з організму в меншій мірі, ніж гіпотіазид. Завдання винаходу вирішується шляхом одержання пара-метоксіанілідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2 N H R' N O (19) UA (11) 86883 (13) , де R = -СН2СН2СООН, R' = Н, або R = Ph, R' = H, або R = Н, R' = 6-Сl, або R'+R = 8-СН2СН2-, які виявляють діуретичну активність. C2 R 3 86883 дигідрохінолін-3-карбонових кислот загальної формули І: 4 R=Η, R'=6-СІ (Ів) або R'+R=8-СН2СН2-(Іг) які виявляють діуретичну активність. У відповідності з винаходом заявлено 4 індивідуальні хімічні сполуки, представлені у таблиці 1. де R=-СН2СН2СООН, R’=Η (la); R=Ph, R'=Η(Іб); Таблиця 1 Варіанти заявлених сполук Заявлені сполуки синтезують взаємодією етилових ефірів відповідних 4-гідрокси-2-оксо1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот з параметоксі-аніліном, які забезпечують одержання заявлених структур Іа-Іг, в умовах термолізу з подальшим відокремленням утвореного осаду. Фізико-хімічні та спектральні характеристики заявлених сполук наведені в таблицях 2 і 3. Винахід ілюструються наведеними нижче прикладами. Приклад 1. Одержання пара-метоксіаніліду 1(2-карбоксіетил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (Іа). Суміш 3,05 г (0,01 моль) етилового ефіру 1-(2карбоксіетил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, 1,23 г (0,01 моль) пара-метоксіаніліну та 1 мл ДМФА витримують 5 хв на металічній бані при температурі 160 °С. Після цього реакційну масу охолоджують, додають 30 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад аміду Іа відфільтровують, промивають спиртом, сушать. Кристалізують з ДМФА. Приклад 2. Одержання пара-метоксіаніліду 1феніл-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (Іб). Суміш 3,09 г (0,01 моль) етилового ефіру 1-феніл-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, 1,23г (0,01моль) пара-метоксіаніліну та 1 мл ДМФА витримують 5 хв на металічній бані при температурі 160 °С. Після цього реакційну масу охолоджують, додають 30 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад аміду 16 відфільтровують, промивають спиртом, сушать. Кристалізують з ДМФА. Приклад 3. Одержання пара-метоксіаніліду 4гідрокси-2-оксо-6-хлор-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (Ів). Суміш 2,67 г (0,01 моль) етилового ефіру 4-гідрокси-2-оксо-6-хлор-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, 1,23г (0,01моль) пара-метоксіаніліну та 1 мл ДМФА витримують 5 хв на металічній бані при температурі 160 °С. Після цього реакційну масу охолоджують, додають 30 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад аміду їв відфільтровують, промивають спиртом, сушать. Кристалізують з ДМФА. 5 Приклад 4. Одержання пара-метоксіаніліду 4гідрокси-2-оксо-8,9-дигідро-2Н-піроло-[3,2,1-іj]хінолін-3-карбонової кислоти (Іг). Суміш 2,59 г (0,01 моль) етилового ефіру4-гідрокси-2-оксо8,9-дигідро-2Н-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-3карбонової кислоти, 1,23 г (0,01 моль) параметоксіаніліну та 1 мл ДМФА витримують 5 хв на металічній бані при температурі 160 °С. Після цього реакційну масу охолоджують, додають 30 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад аміду Іг відфільтровують, промивають спиртом, сушать. Кристалізують з ДМФА. Приклад 5. Токсичність пара-метоксіанілідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот Іа-г визначали на інтактних білих мишах вагою 18-22 г по 6 тварин в серії з кожною дозою. Досліджувані речовини вводили у вигляді тонкої 86883 6 водної суспензії, стабілізованої твіном-80, перорально (при високих дозах за 2-3 прийоми з інтервалом 10 хвилин). Кількість тварин, що вижили, реєстрували кожні 24 години протягом 14 діб. Середньосмертельні дози (LD50) розраховували за методом Cr. Karber [2]. Наведені в табл. 4 дані свідчать про те, що всі заявлені речовини за класифікацією К.К. Сидорова [3] є практично нетоксичними, тоді як гіпотіазид значно поступається їм за цим показником, оскільки за даними літератури [4] його середньосмертельна доза для мишей перорально складає всього лише 1175 мг/кг. Приклад 8. Діуретична активність заявлених пара-метоксіанілідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонових кислот Іа-г вивчалась на білих щурах вагою 180-200 г за відомою методикою [2] паралельно та в порівнянні з гіпо 7 86883 8 тіазидом. Всі піддослідні тварини отримували рини поміщались в "обмінні клітки". Показником через шлунковий зонд водне навантаження з інтенсивності сечовиділення служила кількість розрахунку 5мл/100г маси тіла. Контрольна група сечі, виділена тваринами за 5 годин. Дані експетварин отримували тільки аналогічну кількість рименту, представлені в таблицях 4 і 5, дозволяводи з твіном-80. Досліджувані сполуки Іа-г ввоють зробити висновок, що заявлені сполуки за дили перорально в дозі 40 мг/кг (ефективна доза ступенем діуретичної дії суттєво перевищують гіпотіазиду) та у дозі 10 мг/кг (середньопрепарат порівняння гіпотіазид, причому у дозі 10 ефективна доза найбільш активної із заявлених мг/кг їх ефективність значно вища, ніж у дозі 40 сполук Іг) у вигляді тонкої водної суспензії, стабімг/кг, тоді як гіпотіазид у дозі 10 мг/кг діуретичної лізованої твіном-80. Після цього піддослідні твадії взагалі не виявляє. 9 86883 10 Приклад 9. Вплив на калійуретичну функцію нирок заявлених пара-метоксіанілідів 4-гідрокси2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот Іаг вивчали в дослідах на щурах, застосовуючи дози 10 та 40 мг/кг. Концентрацію електролітів визначали в добовій сечі тварин за допомогою біохімічного набору DAC-SpectroMed S.R.L. K Cod: 3078 S25 за таким принципом: іони калію в зразку реагують з тетрафенілборатом натрію утворюючи колоїдальну суспензію. Інтенсивність утвореної мутності, виміряної при довжині хвилі 578 ± 10 нм, пропорційна концентрації калію. Результати наведені в таблиці 6. Наведені в таблиці 6 дані свідчать про те, що пара-метоксіаніліди 4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонових кислот Іа-г в дозі 40 мг/кг (ефективна доза гіпотіазиду) за кількістю виведеного калію практично не відрізняються від препарату порівняння. Але в своїй середньоефективній дозі 10 мг/кг, в якій гіпотіазид діуретичної дії взагалі не виявляє, заявлені сполуки виводять калію майже в 3 рази менше, на підставі чого їх можна віднести до калійзберігаючих. Таким чином, заявлено пара-метоксіаніліди 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які виявляють діуретичну активність. Всі заявлені сполуки є практично нетоксичними, в значно менших дозах суттєво перевищують за діуретичною активністю гіпотіазид і при цьому в середньо-ефективних дозах в значно меншій мірі, ніж препарат порівняння, виводять з сечею калій. Всі сполуки одержуються з доступних реагентів та за простими методиками, які можуть бути здійснені в умовах хіміко-фармацевтичних підпри ємств або лабораторій з використанням стандартного обладнання. Заявлені сполуки можуть бути використані як лікарські субстанції при створенні засобів діуретичної дії у різних лікарських формах. Джерела інформації 1. Μ.Д. Машковский / Лекарственные средства. - Μ.: ΟΟΟ Новая Волна: издатель С. Б. Дивов, 2002. - Том 1. - С. 476. 2. Л.Н. Сернов, В.В Гацура / Элементы экспериментальной фармакологии. - М.: Медицина, 2000. - С. 117. 3. К.К Сидоров / О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химическких веществ. - М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. С.50. 4. А. Kleemann, J. Engel / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer,Version 2.00, Georg Thime Verlag, Stuttgart, 2001. 11 Комп’ютерна верстка В. Мацело 86883 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601