Лікувально-профілактичний крем з ранозагоюючою, протизапальною та антимікробною активністю

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до виробництва лікувальнопрофілактичних засобів з широким спектром фармакологічної активності, а саме до засобу у вигляді крему на основі глюкозиламонійної солі етилового ефіру 4-карбетоксіоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти, який проявляє ранозагоюючу, протизапальну та антимікробну активність. Пошук нових ранозагоюючих лікарських засобів є актуальною проблемою сучасної медицини та фармації. Це пов'язано із зростанням хворих з порушеними метаболічними функціями, які виникають на фоні захворювань судин (варикозна хвороба, хронічна артеріальна та венозна недостатність), цукровому діабеті. До того ж збільшення травматизму побутового, виробничого, спортивного травматизму продовжує залишати проблему актуальною. Проте, високоефективні лікарські препарати для зовнішнього використання не завжди позбавлені побічних ефектів. Їм властивий різній ступінь виразливості алергічних реакцій у вигляді набряку, дерматиту, кожного зуду, подразнення тканин. Крім того більшість м'яких лікарських засобів ранозагоюючої дії має гідрофобну основу, яка недостатньо забезпечує лікування ран, приводе до розвитку вторинної інфекції та як наслідок сприяє виникненню грубих рубців шкіри. У зв'язку з цим виникає необхідність розробки нових вітчизняних м'яких лікарських форм метаболічного типу дії, здатних фізіологічне коректувати течію ранового процесу, знижувати їх алергізуючі, місцевоподразнюючі властивості і концентрацію діючої речовини, максимально приближає регенерацію ран до фізіологічного стану, а також дозволяє урізноманітнити і наситити український ринок препаратів конкурентоспроможною продукцією і знизити вартість лікування хворих. Аналогом за фармакологічною активністю та природним походженням для засобу, що заявляється, можна вважати мазь «Вундехіл» наступного складу: настойка софори японської, кореневища калгану, деревій, прополіс, ланолін, олія рослинна, карофілен, бджолиний віск та проявляє ранозагоюючу, протизапальну та антимікробну дію по відношенню до St. Aureus, St. epidermidis [Компендиум 2001/2002 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2001. - Л-433с. Лекарственные препараты Украины 1999-2000. В трех томах. - X.: «Прапор», 1999. - Т.1. - С.250-251]. Головним недоліком наведеної мазі є присутність жирової основи, що недостатньо забезпечує проникнення фітокомплексу у глибину пошкоджених тканин, сприяє "парниковому" ефекту та можливості виникнення вторинної інфекції (суперінфекції). Крім того, багатокомпонентний склад обумовлює трудомісткість заготівлі сировини і багатостадійність виробничого процесу, що впливатиме на його собівартість. До того ж відомий засіб має недостатньо широкий спектр фармакологічної дії. Відома також мазь «Мефенат», яка містить натрієву сіль мефенамової кислоти, вінілін та допоміжні речовини (поліетиленоксид, емульгатор) та проявляє протизапальну, репаративну та антимікробну дію [Компендиум 2001/2002 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2001. - Л - 435с.]. Проте у відомого препарату відмічені побічні ефекти у вигляді можливої гіперемії шкіри у зоні аплікацій, відчуття печії з наступним занімінням. До того ж препарат має недостатній ступінь фармакологічної активності. Задачею винаходу є створення лікувально-профілактичного засобу у формі крему з широкою фармакологічною активністю, в якому шляхом створення певної композиції з діючої та допоміжних речовин досягається оптимальне поєднання високих технологічних властивостей раціональної лікарської форми і широкого спектру фармакологічної дії ефективного засобу, який може бути використаний при лікуванні ран другої та третьої фази ранового процесу та як профілактично-лікувальний засіб при запальних захворюваннях шкіри. Поставлена задача вирішується таким чином, що лікувально-профілактичний крем, якій містить діючу та допоміжні речовини, зокрема поліетиленоксид (ПЕО-400) та емульгатор, згідно з винаходом як діючу речовину містить глюкозиламонійну сіль етилового ефіру 4-карбетоксіоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти, а в якості допоміжних речовин додатково містить пропіленгліколь, проксанол-268, та як емульгатори - препарат ОС-20 і спирти вищих жирних кислот фракцій С (16)-С(20) при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): глюкозиламонійна сіль етилового ефіру 4-карбетоксіоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти 0,5-3,0 пропіленгліколь 40,0-50,0 проксанол-268 15,0-25,0 поліетиленоксид - 400 (ПЕО-400) 29,0-33,5 препарат ОС-20 0,5-1,5 спирти вищих жирних фракції С 16-С20 1,5-5,0 Діюча речовина - глюкозиламонійна сіль етилового ефіру 4-карбетоксіоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти (ОГА) загальної формули: COOC2H 5 CH 2OH OH N NHCOCON C H COOC 2H 5 OH H O OH + O NH3 згідно патенту РФ 1471528 [С07Н5/06, А61К31/70, з №4141945/28-04, заявл. 22.09.86, зміни щодо перетворення до авт. свід. у патент внесені до Держреєстру винаходів СРСР 30.01.92] має протизапальну, анальгетичну, антиалергічну, протишокову і ранозагоюючу активність. Експериментальним шляхом встановлено, що при вмісті діючої речовини нижчому, ніж 0,5% спостерігається помірна фармакологічна дія крему. Збільшення концентрації діючої речовини понад 3,0% недоцільне внаслідок відсутності зростання фармакологічної активності. Крім того в останньому випадку утворюються більш масивні, товсті струпи, що в окремих випадках призводить до виникнення вторинної інфекції, а утворений у результаті лікування грубий рубець свідчить про більш низький ступень косметичного загоєння. Пропіленгліколь, введений у склад заявленого крему, сприяє розчиненню діючої речовини, проникненню її у рану та виконує роль консерванту (попереджує контамінацію та розмноження мікроорганізмів у лікарський формі). При концентрації пропіленгліколю нижче за 40,0% не досягається повне розчинення діючої речовини, не забезпечується достатній рівень переносу діючої речовини у рани пошкоджених тканин, не спостерігається консервуючий ефект, що потребує введення додаткових консервантів. При збільшенні концентрації понад 50,0% спостерігається завищення в'язкості крему, що затрудняє еструзію крему з туби і рівномірне нанесення його на шкіру. Проксанол-268 сприяє структуроутворенню крему та пролонгує вивільнення діючої речовини. При зменшенні концентрації нижче ніж 15,0% не забезпечується достатня стабільність крему в наслідок утворення емульсії. При завищенні концентрації понад ніж 25,0% утворюється лікарська форма густої структури - паста. Введення ПЕО-400 забезпечує проникнення діючої речовини у глибину рани, відтягує із неї ексудат, підвищує осмотичну активність крему. При концентрації ПЕО-400 нижче за 29,0% не досягається достатня проникливість діючої речовини та не достатньо відтягується ексудат. При концентрації більше ніж 33,5% підвищується осмотична активність крему та при цьому відбувається лізис мембран, спостерігається осмотичний "шок" клітин рани. Осмотична активність крему знижується за рахунок введення до його складу препарату пропіленгліколю та проксанолу-268 у наведених співвідношеннях. Препарат ОС-20 та спирти вищих жирних фракції С16-С20 забезпечують структуроутворення та стабілізацію крему. При зменшенні заявлених співвідношень порушується структуроутворення та не здійснюється достатнього запустіння крему. При підвищенні концентрації співвідношення утворюється щільна структура, порушується в'язкість, що затрудняє фасовку та еструзію. Дослідження крему, що заявляється, підтвердили зазначені види активності та виявили додатковий спектр антибактеріальної дії відносно вивчених штамів мікроорганізмів. На основі діючої речовини розроблені таблетки по 0,025 г протизапальної та хондропротекторної дії, які пройшли другу фазу клінічних випробувань, у якості коректору метаболізму сполучної тканини для лікування гон- та коксартрозів. Якісний та кількісний вміст допоміжних речовин визначено експериментальним шляхом, їх вибір обумовлює як технологічні показники заявленого крему, так і вплив на його фармакологічну активність. Допоміжні речовини потенціюють фармакологічну активність крему та позитивно впливають на стійкість діючої речовини у кремі. Заявлена якісна та кількісна сукупність компонентів лікувально-профілактичного крему не відома з джерел інформації. Для одержання заявленого лікувально-профілактичного крему діючу речовину глюкозиламонійну сіль етилового ефіру 4-карбетоксіоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти розчиняють у пропіленгліколю. Одержану емульсію додають до суміші проксанолу-268, ПЕО-400, препарату ОС-20, спиртів вищих жирних фракції С16-С20 попередньо нагрітої до 60-70°С та емульгують до одержання готового крему. Винахід ілюструється прикладами: Приклад 1 Діючу речовину заявленого крему одержують наступним чином: до 35,1г (0,1моль) етилового ефіру 4карбетоксиоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти в 200мл диметилформаміду додають розчин D-(+)-глюкозаміну, який отриманий із 21,5г (0,1моль) D-(+)-глюкозаміну гідрохлориду і 2,3г (0,1моль) металевого натрію в 100мл метанолу. Реакційну масу витримують при кімнатній температурі дорН=7, додають воду, осад відфільтровують, сушать. Кристалізують з етанолу. вихід 39,3г (74,2%) т.топл. 213-215°С С21Н30N4O12 530,51 Знайдено: С,% 47,45; Н,% 5,78; N,% 10,54 Вирахувано: С,% 47,55; Н,% 5,66; N,% 10,55 ІЧ-спектр у КВг, см-1: 3330, 3270, 3220, 2990, 1740, 1700, 1610, 1600, 1580, 1550, 1540, 1490, 1310,1170,1090. Синтезована сполука дає реакцію з реактивом Фелінга та є оптично активною:[а]D20+4,8±3° (диметилформамід). Отримана сполука - дрібнокристалічна речовина, має білий колір із кремовим відтінком, практично нерозчинна у воді, дуже малорозчинна в 95% етанолі, мало розчинна в диметилформамід і й оцтовій кислоті. Приклад 2 Для одержання 1% заявленого крему 1,0г (за винятком технологічних втрат) ОГА розчиняють у 45,0г пропіленгліколю та емульгують. Інші компоненти відважують у ємність, нагрівають до плавлення проксанолу-268, препарату ОС-20, спиртів вищих жирних фракцій С16-С20 (60-70°С) та емульгують за допомогою турбомішалки. Одержані емульсії поєднують і перемішують з наступним охолодженням і фасовкою у туби. Одержують заявлений 1% крем наступного складу (мас. %): глюкозиламонійна сіль етилового ефіру 4карбетоксіоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти 1,0 пропіленгліколь 45,0 проксанол-268 21,0 поліетиленоксид-400 30,0 препарат ОС-20 0,9 спирти вищих жирних фракції С 16-С20 2,1 Одержаний склад крему є оптимальним у технологічному та фармакологічному відношенні. Для одержання 3% крему 3,0г ОГА розчиняють у 43,8г пропіленгліколю, емульгують та виробляють аналогічним чином. Склад 3% крему (мас. %): глюкозиламонійна сіль етилового ефіру 4-карбетоксіоксанілоїлгідразиду 3,0 щавлевої кислоти пропіленгліколь 43,8 проксанол-268 21,0 поліетиленоксид-400 29,2 препарат ОС-20 0,9 спирти вищих жирних фракції С 16-С20 2,1 3% крем наведеного складу відповідає технологічним та фармакологічним вимогам. Приклад 3 Репаративну активність заявленого крему досліджували на моделі стандартної скарифікованої рани у щурів [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації). - К., 2001. - С.296-297]. У якості препаратів порівняння вибрано мазі «Вундехіл» та «Мефенат». Результати вивчення репаративної активності заявленого крему з вмістом 1% і 3% ОГА та препаратів порівняння наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Ранозагоююча активність заявленого крему ОГА та препаратів порівняння на моделі стандартних скарифікованих ран у щурів Умови експерименту Контроль Критерії оцінки S S 1% заявлений крем V А S 3% заявлений крем V А S Мазь «Вундехіл» V А S Мазь «Мефенат» V А Термін епітелізації (діб) 3 7 11 47,21±1,76 39,76±1,80 19,69±2,27 24,56±0,86 4,96±0,56 45,15±2,30 р