Водний розчин для внутрішньовенного введення та фармацевтичний розчин, що містять левосимендан

Даний винахід відноситься до розчинів левосимендану для фармацевтичного застосування, і зокрема, для внутрішньовенного введення. Розчини відповідно до .даного винаходу мають підвищену стабільність і вони особливо корисні як розчини для вливань або ін'єкцій або концентратів для вливань. Левосимендан, або (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-6-оксо-3-піридазиніл)феніл]гідразоно]пропандинітрил, корисний при лікуванні застійної серцевої недостатності. Левосимендан, що являє собою (-)-енантіомер[4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-6-оксо-3піридазиніл)феніл]гідразоно]-пропандинітрилу, і способи його одержання описані в ЕР 565546 В1 і WO 97/35841. Левосимендан ефективний при лікуванні серцевої недостатності і відрізняється істотним кальцієво-залежним скріпленням з тропоніном. Левосимендан представлений формулою: Гемодинамічна дія левосимендану на людину описана в Sundberg, S.et al., Am. J.Cardiol., 1995; 75: 1061-1066. Фармакокінетична дія левосимендану на людину після внутрішньовенного і перорального введення описана в Sandell. E.-P.et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl.l), S57-S62, 1995. Застосування левосимендану для лікування міокардіальної ішемії описане в WO 93/21921. Трансдермальні композиції левосимендану описані в WO 98/01111. Клінічні дослідження підтвердили позитивну дію левосимендану на пацієнтів з серцевою недостатністю. Введення лікарського препарату парентерально, наприклад, внутрішньовенно, забезпечує ряд переваг, включаючи наступні: - майже негайна відповідь може бути отримана внаслідок введення шляхом внутрішньовенної ін'єкції або вливання розчину, звичайно водного, лікарського препарату; - терапевтичну відповідь можна легше проконтролювати, вводячи лікарський препарат парентерально; і - лікарський препарат може бути введений пацієнту парентерально в тих випадках, коли він не може бути введений перорально внаслідок несвідомого стану пацієнта, або по причині інактивації або відсутності всмоктування в кишковому тракті. При отриманні розчинів левосимендану, і особливо розчинів, відповідних для внутрішньовенного застосування, виникає ряд проблем, викликаних чутливістю левосимендану до хімічного і фізичного впливу. У розчинах левосимендан схильний до хімічного розпаду, що обмежує термін зберігання розчинів і він може приводити до небажаних продуктів розпаду. Левосимендан також погано розчинний у воді і легко випадає в осадок з водних розчинів. Випадання осадка у внутрішньовенних розчинах надзвичайно небезпечне, оскільки речовина у вигляді часток може закупорювати кровоносні судини. Розчинність левосимендану також сильно знижується, якщо рівень рН нижче нейтрального рівня таким чином, що низький рівень рН в принципі буде здаватися несприятливим. Таким чином, існує потреба в поліпшених водних складах левосимендану, які хімічно і фізично стабільні при тривалому зберіганні і придатні для внутрішньовенного введення. Було виявлено, що хімічна стабільність розчинів левосимендану може бути істотно підвищена при зниженні рН розчину від нейтрального значення до менш ніж 5, переважно до 4,5 або нижче, найбільш переважно до 3-4,2. Крім того, було виявлено, що випадання в осадок активного інгредієнта в таких хімічно стійких розчинах може бути відвернене. Таким чином, відповідно до одного з аспектів, даний винахід пропонує фармацевтичний водний розчин з підвищеною стабільністю, що містить (a) левосимендан або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, при цьому величина рН розчину складає нижче за 5, переважно приблизно 4,5 або нижче, найбільш переважно, від приблизно 3 до приблизно 4,2, і, необов'язково, (b) агент, що підвищує розчинність. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід пропонує водний розчин для внутрішньовенного вливання з підвищеною стабільністю, що містить (a) левосимендан або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, при цьому величина рН розчину складає нижче за 5, переважно приблизно 4,5 або нижче, найбільш переважно, від приблизно 3 до приблизно 4,2; і, необов'язково, (b) агент, що підвищує розчинність. Наступний аспект даного винаходу пропонує концентрат для внутрішньовенного вливання, зокрема, що розбавляється перед застосуванням водним носієм, що містить (a) левосимендан або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт; (b) органічний розчинник, що включає етанол; (c) підвищуючу стабільність кількість фармацевтично прийнятної органічної кислоти, що має рКа в інтервалі від 2 до 4; і, необов'язково, (d) агент, що підвищує розчинність. Докладний опис винаходу Левосимендан при кімнатній температурі являє собою кристалічний порошок і має рКа, що становить 6,26. При кімнатній температурі розчинність левосимендану в фосфатному буфері становить 0,4мг/мл (рН 7,4), 0,03мг/мл (рН 6) і 0,02мг/мл (рН 2). Таким чином, водорозчинність левосимендану досить різко знижується при зниженні величини рН нижче нейтрального рівня. Однак, була знайдена можливість одержувати фармацевтично прийнятні водні розчини левосимендану з величиною рН нижче за 5. Такі розчини хімічно і фізично стійкі протягом тривалого періоду часу, і тому вони особливо підходять для фармацевтичного застосування. Відповідно до одного з аспектів, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить левосимендан або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт у водному розчині, що має рН нижче за 5, переважно приблизно 4,5 або нижче, і найбільш переважно, від приблизно 3 до приблизно 4,2. Композиція відповідно до даного винаходу особливо корисна для різних фармацевтичних застосувань, при яких левосимендан повинен зберігатися у вигляді водного розчину протягом тривалого періоду часу. Терапевтично ефективна кількість левосимендану, включеного в композицію відповідно до даного винаходу, залежить, наприклад, від способу введення композиції, методики лікування і стану, що піддається лікуванню. Загалом, кількість левосимендану в композиції знаходиться в інтервалі приблизно 0,001-5мг/мл. Добова доза левосимендану для людини знаходиться в інтервалі приблизно 0,1-50мг, переважно, приблизно .0,2-20мг, в залежності від способу введення, віку, маси тіла і стану пацієнта. Переважний максимальний рівень левосимендану в плазмі при стаціонарному стані для лікування застійної серцевої недостатності знаходиться в інтервалі від приблизно 1 до приблизно 300нг/мл, більш переважно, від приблизно 10 до приблизно 150нг/мл, особливо від приблизно 20 до приблизно 60нг/мл. Левосимендан може бути введений внутрішньовенно з швидкістю вливання, в інтервалі приблизно 0,005-100мкг/кг/хв., звичайно 0,01-10мкг/кг/хв., найбільш звичайно приблизно 0,02-1мкг/кг/хв. При лікуванні серцевої недостатності із застосуванням безперервного вливання відповідна швидкість становить 0,05-0,4мкг/кг/хв. левосимендану. Солі левосимендану можуть бути одержані відомими способами. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як активні лікарські засоби, однак, переважними солями є солі з лужними або лужноземельними металами. Контроль рН композиції є істотним для підтримки необхідної стабільності активного інгредієнта. Отже, може бути використана відповідна фармацевтично прийнятна кисла сполука або буферна система в кількості, ефективній для підтримки рН композиції в необхідному інтервалі. Переважні кислі сполуки включають фармацевтично прийнятні органічні кислоти, що мають рКа в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 4. Такі кислоти включають 2-гідроксіалканові кислоти, такі як лимонна, молочна, винна або яблучна кислота. При використанні фармацевтично прийнятної буферної системи, буфер вибирають з групи буферів, які ефективні для підтримки рН нижче за 5, переважно при 4,5 або нижче, найбільш переважно в інтервалі приблизно 3-4,2, при цьому вказані буфери добре відомі в даній області. Найбільш переважно буфер може бути вибраний з цитратних, ацетатних, фосфатних і лактатних буферів. Одержання буферних систем добре відоме фахівцям в даній області. Загалом, кислу сполуку або буфер застосовують в кількості, необхідній для встановлення рН в необхідному інтервалі. Однак, кількість, що застосовується повинна бути фармацевтично прийнятною. Композиція відповідно до даного винаходу може також містити агент, що підвищує розчинність. Термін «підвищуючий розчинність агент» в даному описі означає речовину, здатну підвищувати кількість левосимендану, яка може підтримуватися в розчиненому стані у водному розчині, включаючи запобігання кристалізації або кристалічне зростання левосимендану. Відповідні підвищуючі розчинність агенти включають співрозчинники, такі як етанол або пропіленгліколь, поверхово-активні і полімерні речовини, такі як полісорбати, поліалкіленгліколі (наприклад, поліетиленгліколь), полоксамери або полівінілпіролідон, а також масляні жирні кислоти і їхні складні моно- або дигліцерилові ефіри, такі як лінолева кислота або гліцерилмонолауреат. В цілому, кількість підвищуючого розчинність агента знаходиться в інтервалі, приблизно 0,001-80%, переважно 0,005-10%, найбільш переважно 0,01-5%, по масі композиції. При внутрівенному введенні, коли вибір прийнятних ад'ювантів обмежений, полівінілпіролідон або етанол або їх суміш є переважним підвищуючим розчинність агентом, при цьому найбільш переважним є полівінілпіролідон. Відповідними полівінілпіролідонами є ті, які мають середню молекулярну масу нижче 40000, переважно нижче 5000, зокрема, приблизно 2500. Прикладом такого полівінілпіролідону є Kollidon PF12 (зареєстрований товарний знак). Слід розуміти, що різні добавки, звичайно вживані в даній області, такі як консерванти, також можуть бути включені в композицію відповідно до даного винаходу. Відповідно до іншого аспекту, уданий винахід пропонує водний розчин для внутрівенного введення, що містить левосимендан або його сіль як активний інгредієнт, при цьому величина рН розчину складає нижче 5, переважно приблизно 4,5 або нижче, найбільш переважно, від приблизно 3 до приблизно 4,2. Водний розчин для внутрівенного введення, який може бути, наприклад, у вигляді розчину для ін'єкцій або вливань, відповідно до даного винаходу є хімічно і фізично стійким в умовах зберігання протягом тривалого періоду часу. Переважно водний розчин для внутрівенного введення представляє собою готовий для застосування внутрівенний розчин для вливання або ін'єкції ударної дози речовини. Кількість левосимендану, що включається у водний розчин для внутрівенного введення відповідно до даного винаходу, залежить, наприклад, від методики лікування і стану, що піддається лікуванню, але звичайно вона складає терапевтично ефективну кількість. Кількість може варіюватися, наприклад, в інтервалі приблизно 0,001-1,0мг/мл, переважно, приблизно 0,005-0,5мг/мл, найбільш переважно, приблизно 0,01-0,1мг/мл. Для підтримки рН водної композиції для внутрішньовенного введення відповідно до даного винаходу в необхідному діапазоні може бути використана відповідна фармацевтично прийнятна кисла сполука або буферна система, як описано вище. Водна композиція для внутрішньовенного введення відповідно до даного винаходу може також містити підвищуючий розчинність агент для підвищення кількості левосимендану, який може підтримуватися в розчиненому стані у водному розчині, включаючи запобігання кристалізації або кристалічному зростанню левосимендану. При внутрішньовенному введенні, коли вибір прийнятних ад'ювантів обмежений, полівінілпіролідон або етанол або їх суміш являє собою переважний підвищуючий розчинність агент, при цьому найбільш переважним є поливинилпирролидон. Кількість підвищуючого розчинність агента у водній композиції для внутрішньовенного введення звичайно становить приблизно 0,001-20%, переважно, 0,0055% мас. водної композиції для внутрішньовенного введення. Переважна кількість полівінілпіролідону становить приблизно 0,005-0,5% мас. водної композиції для внутрішньовенного введення. Водна композиція для внутрішньовенного введення відповідно до даного винаходу може також містити фізіологічно і фармацевтично прийнятну сполуку, ефективну для придания водній композиції для внутрішньовенного введення ізотонічності, тобто маючу осмотичний тиск, відповідний тиску 0,9% розчину хлориду натрію. Типовими прикладами таких сполук є хлористі солі, такі як NaCl, і сахариди, такі як сорбіт, маніт і декстроза/глюкоза. Одержання ізотонічних розчинів добре відоме фахівцям в даній області. Водна композиція для внутрішньовенного введення по винаходу може бути одержана, наприклад, розчиненням левосимендану і інших ад'ювантів в стерильних ізотонічних водних носіях, наприклад, 0, 9% розчині хлориду натрію, при перемішуванні. Альтернативно, відповідну кількість сполуки, що додає ізотонічності розчиняють разом з левосименданом і іншими ад'ювантами у водному носії, наприклад, стерильній дистильованій воді. Розчин також може бути одержаний розчиненням левосимендану і інших ад'ювантів спочатку у відповідному розчиннику, такому як етанол, а потім розбавленням розчину стерильними ізотонічними водними носіями. Спільний розчин фільтрують і розливають по ємностях для вливання або ампулах. Продукт стерилізують, переважно застосовуючи автоклавування способом, відомим в даній області. Наступний аспект даного винаходу пропонує фармацевтичний розчин, зокрема, концентрат для внутрішньовенних вливань, що розбавляється водним носієм перед використанням, що містить (а) левосимендан або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, (b) фармацевтично прийнятний органічний розчинник, що включає етанол, переважно дегідратований етанол, і (с) підвищуючу стабільність кількість фармацевтично прийнятної органічної кислоти, що має рКа в інтервалі від приблизно від 2 до приблизно 4. Било виявлено, що фармацевтично прийнятна органічна кислота, що має рКа в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 4, підвищує стійкість левосимендану в розчинах концентрату відповідно до даного винаходу. Було також виявлено, що розчини концентрату відповідно до даного винаходу можуть бути успішно розбавлені водним носієм для вливання з одержанням водних внутрішньовенних розчинів, хімічно і фізично стійких протягом тривалого періоду часу. Кількість фармацевтично прийнятного органічного розчинника звичайно знаходиться в інтервалі 9099%, переважно 95-99,9% мас. розчину концентрату відповідно до даного винаходу. Звичайно, щонайменше приблизно 50% мас. розчинника складає етанол. Більш прийнятно, розчинник складається по суті з етанолу, при цьому щонайменше 90%, переважно щонайменше 95%, більш переважно щонайменше 99% мас. розчинника складає етанол. Найбільш переважно розчинник складається тільки з етанолу, переважно дегідратованого етанолу. Кількість вказаної фармацевтично прийнятної органічної кислоти переважно знаходиться в інтервалі 0,005%-2%, переважно 0,01-1% мас. розчину концентрату. Вказаною фармацевтично прийнятною органічною кислотою переважно є 2-гідроксіалканова кислота. Такі кислоти включають лимонну, молочну, винну і яблучну кислоти, при цьому найбільш переважною є молочна кислота. Кількість левосимендану, що включається в розчин концентрату відповідно до даного винаходу, звичайно складає терапевтично ефективну кількість. Дана кількість може варіюватися, наприклад, в інтервалі приблизно 0,1-10мг/мл, переважно, приблизно 0,5-8мг/мл, найбільш переважно, приблизно 15мг/мл. Розчин концентрату відповідно до даного винаходу може також містити підвищуючий розчинність агент для підвищення кількості левосимендану, яка може підтримуватися в розчиненому стані у водному розчині, включаючи запобігання кристалізації або кристалічному зростанню левосимендану. Кількість підвищуючого розчинність агента в розчині концентрату відповідно до даного винаходу звичайно знаходиться в інтервалі приблизно 0,01-5% мас. композиції. Підвищуючий розчинність агент може бути вибраний як описано вище. Найбільш переважним агентом, що підвищує розчинність, є полівінілпіролідон. Переважна кількість полівінілпіролідону звичайно знаходиться в інтервалі приблизно 0,5-2% мас. складу концентрату. Особливо переважний розчин концентрату для внутрішньовенного вливання містить (a) левосимендан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 0,01-1,0% мас, (b) дегідратированний етанол в кількості 95-99,5% мас, (c) лимонну кислоту в кількості 0,03-0,6% мас. і (d) полівінілпіролідон в кількості 0,5-2% мас. Розчин концентрату може бути отриманий розчиненням підвищуючої стабільність органічної кислоти, левосимендану і необов'язкового підвищуючого розчинність агента, і інших можливих добавок в розчиннику в стерилізованій місткості при перемішуванні. Одержаний загальний розчин фільтрують через стерильний фільтр. Спосіб стерилізації продукту переважно представляє стерильну фільтрацію, оскільки розчин етанолу не може бути підданий автоклавуванню через загрозу вибуху. Стерильний фільтрований загальний розчин в асептичних умовах розливають в ампули для ін'єкцій і закривають гумовими кришками. Розчин концентрату для внутрішньовенних вливань перед використанням розбавляють водним носієм. Звичайно розчин концентрату розбавляють водними ізотонічними носіями для внутрішньовенного вливання, такими як 5% розчин глюкози або 0,9% розчин NaCl. Концентрат для вливання розбавляють таким чином, щоб одержати водний внутрішньовенний розчин, в якому кількість левосимендану звичайно знаходиться в інтервалі приблизно 0,001-1,0мг/мл, переважно, приблизно 0,005-0,5%мг./мл, найбільш переважно, приблизно 0,01-0,1мг/мл, в залежності, наприклад, від методики лікування і стану, що піддається лікуванню. Далі винахід ілюструється прикладами, які жодним образом не треба розглядати як обмежуючі об'єм винаходу. Приклад 1. Розчин концентрату для внутрішньовенного вливання (а) Левосимендан 2,5мг/мл (b) KollidonPF12 10мг/мл (c) лимонна кислота 2мг/мл (d) дегідратований етанол до 1мл (785мг) Розчин концентрату одержують, розчиняючи лимонну кислоту, Kollidon PF12 і левосимендан в дегідратованому етанолі в стерилізованій місткості при перемішуванні. Одержаний загальний розчин фільтрують через стерильний фільтр (0,22мкм). Спосіб стерилізації продукту представляє стерильну фільтрацію, оскільки розчин етанолу не може бути підданий автоклавуванню через загрозу вибуху. Стерильний фільтрований загальний розчин потім в асептичних умовах розливають в 8-мл і 10-мл ампули для ін'єкцій (об'єм наповнення становить 5 і 10мл) і закривають гумовими кришками. Продукт може зберігатися протягом 2 років при 2-8°С. Приклад 2 Досліджують дію лимонної кислоти на хімічну стабільність левосимендану в етанольних розчинах концентратів для вливань, що зберігаються при різних температурах. Розчини одержують як описано в прикладі 1. Результати представлені в Таблицях 1 і 2. В таблицях "OR-1746" означає (4-етокси-6-іміно-5-{[4(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин-3-іл)-феніл]гідразоно}-5,6-дигідро-1(Н)-піримідин-2-іліден)-[4(4-етил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин-3-іл)-фенілазо]ацетонітрил. Таблиця 1. Дія лимонної кислоти на хімічну стабільність левосимендану Всі розчини містять левосимендан (1,25мг/мл), Kollidon PF12 (10мг/мл) і дегідратований етанол (до 1 мл). Лимонна кислота,мг/мл Час зберігання/Кількість продукту розпаду (OR-1746) Лимонна Час зберігання/Кількість продукту кислота, мг/мл розпаду (OR-1746) 2-8°С 40°С 0 5 тижнів/0,34% 5 тижнів/10,9% 0,25 13 тижнів/0,29% 13 тижнів/6,2% 0,50 13 тижнів/0,20% 13 тижнів/4,4% 0,75 13 тижнів/0,16% 13 тижнів/3,5% 1,00 13 тижнів/0,13% 13 тижнів/3,0% 1,50 13 тижнів/0,10% 13 тижнів/2,2% 2,00 13 тижнів/0,10% 13 тижнів/1,7% Таблиця 2. Дія лимонної кислоти на хімічну стабільність левосимендану Всі розчини містять левосимендан (2,50мг/мл), Kollidon PF12 (10мг/мл) і дегідратований етанол (до 1мл). Лимонна кислота, мг/мл 0 2,0 2,5 Час зберігання/Кількість продукту розпаду (OR-1746) 2-8°С 40°С Не 12 місяців/3,94% встановлено 4 місяці/5,6% 4 місяці/0,20% Не 12 місяців/0,39% встановлено 18 місяців/0,59% Не встановлено 4 місяці/3,2% 4 місяця/0,16% Не 12 місяців/0,28% встановлено Не 18 місяців/0,47% встановлено Результати демонструють, що лимонна кислота істотно підвищує хімічну стабільність левосимендану в розчинах концентратів для вливання. Приклад 3. Водний розчин для вливання. рН 3.9 (а) Левосимендан 0,025мг/мл (b) Kollidon PF 12 0,10мл/мл (с) лимонна кислота 0,02мг/мл (d)етанол 7,85мг/мл (e) хлорид натрію 0 9,0мг/мл (j) вода до 1мл Описаний вище водний розчин для вливань одержують, розбавляючи розчин концентрату для вливань з прикладу 1 ізотонічним (0,9%) розчином хлориду натрію таким чином, щоб отриманий водний розчин містив 0,025мг/мл левосимендану. Розбавлений розчин прозорий і не утворює осадка. Хімічну стабільність левосимендану у водному розчині прикладу 3 досліджують після 24 годин зберігання (при кімнатній температурі) і після місяця зберігання (при 2-8°С). Результати представлені в таблиці 3. «OR-1420» відноситься до (Е)-2-ціано-2[[4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-6-оксо-3піридазиніл)феніл]гідразоно]-ацетаміду. Таблиця 3. Хімічна стабільність левосимендану в розчині з прикладу 3 після 24 годин зберігання (при кімнатній температурі 25°С) і після місяця зберігання (при 2-8°С) 0 годин Продукт розпаду OR- 1420 Продукт розпаду OR-1746 Невідомі продукти розпаду Рн 24 години 1 місяць < < 0,1% 0,1% 0,1% < < < < 3,9 Не встановлено 3,9 < = нижче за межу кількісного визначення, що складає 0,1% Для порівняння досліджують лімічну стабільність левосимендану в порівняльних розчинах, що мають рН 7-8 після 2 і 5 днів зберігання при 8-15°С і кімнатній температурі. Результати представлені в таблиці 4. Порівняльні розчини: (а) левосимендан 0,01-0,25мг/мл (b) хлорид натрію 9мг/мл (с) карбонату натрію моногідрат 0,02-0,5мг/мл щоб довести (d) соляна кислота 0,1Μ рН до 7-8 (e) вода до 1мл Таблиця 4. Хімічна стабільність левосимендану в порівняльних розчинах (0,01, 0,1 і 0,25мг/мл левосимендану), що мають рН 7-8 після 2 і 5 днів зберігання при 8-15°С і кімнатній температурі (25°С). Левосимендан мг/мл 0,01 Продукт розпаду 0,1 OR-1420 0,25 0,01 Невідомі продукти 0,1 розпаду 0,25 0,01 рН 0,1 0,25 0 годин < 1,5% 0,4% Не встановлено < < 7,2 7,8 7,8 2 дня 8-15°С/25°С 1,6%/3,3% 1,1%/1,8% 0,8%/2,2% Не встановлено 0,2%/0,4% 0,3%/0,5% 7,2/7,3 7,8/7,8 7,8/7,8 5 днів 8-15°С/25°С 2,2%/6,0% 1,8%/5,3% 1,4%/4,2% Не встановлено 0,2%/0,6% 0,3%/0,9% 7,3/7,3 8,0/8,0 8,0/8,0 < = нижче за межу кількісного визначення, що становить 0,1%. Результати показують, що розпад левосимендану значно уповільнений в розчині з прикладу 3 в порівнянні з порівняльними розчинами. У порівняльних розчинах істотна кількість продуктів розпаду утворюється вже після 5 днів зберігання, в той час як розчин з прикладу 3 зберігає стабільність навіть після місяця зберігання. Можна також зазначити, що в порівняльних розчинах рН виявляє тенденцію до підвищення.