Протизапальний засіб для зовнішнього застосування, що містить німесулід, і спосіб його одержання

1. Противовоспалительное средство для наружного применения, содержащее нимесулид в качестве активного ингредиента и основу, в котором нимесулид введен в указанную основу в тонкоизмельченном виде. 2. Противовоспалительное средство по п. 1, отличающееся тем, что нимесулид введен в количестве 0,1-5% по массе. 3. Противовоспалительное средство по п. 1, отличающееся тем, что его рН составляет 4-8. 4. Противовоспалительное средство по п. 1, отличающееся тем, что основа содержит гидрофильный полимер, белый петролатум, маслянистое вещество, неионное ПАВ, воду, щелочное вещество и/или усилитель всасывания. 5. Противовоспалительное средство по п. 4, отличающееся тем, что усилитель всасывания является органическим основанием, хротамитоном, эфиром среднецепной жирной кислоты, L-ментолом и/или бензиловым спиртом. 6. Противовоспалительное средство по п. 5, отличающееся тем, что органическое основание является диизопропаноламином, меглумином, триэтаноламином и/или 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином. 7. Противовоспалительное средство по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что лекарственная C2 (54) ПРОТИЗАПАЛЬНИЙ ЗАСІБ ДЛЯ ЗОВНІШНЬОГО ЗАСТОСУВАННЯ, ЩО МІСТИТЬ НІМЕСУЛІД, І СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ 42795 были проведены работы по их усовершенствованию, причем некоторые коммерческие продукты были введены в клиническую практику. Однако применяемые ныне средства дают недостаточный клинический эффект, даже если проявляют эффективность в базисных тестах. Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансульфонанилид) - одно из нестероидных противовоспалительных средств, впервые синтезированное фирмой Riker Со. в США, а затем примененное как оральный препарат в Европе фирмой Helsinn Co. в Швейцарии. Известно, что, в отличие от обычных кислых противовоспалительных средств, нимесулид селективно подавляет PGE2(COX2) и является новым клинически эффективным фармацевтическим средством. Известны патент США 3480597 на вещество и акцептованные заявки Японии (Kokoku) Sho-5835989, Sho-59-50984 и Sho-59-44311 на способ. Однако в указанных источниках не приведены рабочие примеры реальных фармацевтических составов, хотя и упоминаются такие лекарственные формы, как капсула, паста, гель, пластырь и т. п. Дополнительно можно отметить японскую выложенную заявку на патент (Kohyo) Hei-6-502842 на основе РСТ-заявки, относящуюся к фармацевтическому препарату на основе нимесулида. Эта заявка касается получения соединения нимесулида с циклодекстрином для придания нимесулиду водорастворимости и улучшения его всасываемости в желудочно-кишечном тракте. Такое средство не применимо наружно и, следовательно, неизвестно ни использование нимесулида как препарата для наружного применения, ни его реальное использование для наружного применения в виде специальных лекарственных форм. Несмотря на равную или большую, чем у индометацина, который считается сильнодействующим противовоспалительным средством, фармакологическую эффективность, существует ряд нерешенных проблем использования нимесулида как препарата для местного наружного применения. Во-первых, он плохо растворим в воде и разных органических растворителях. Во-вторых, при смешивании нимесулида с растворителем с высокой растворяющей способностью возникают раздражение и растрескивание кожи, зуд и гиперемия. В-третьих, даже если нимесулид растворен, полученный фармацевтический препарат оказывается ярко-желтым и потому неприятным на вид. В-четвертых, применяемые фармацевтические составы пачкают контактирующую с ними одежду. Таким образом, попытки использования нимесулида в качестве препарата для наружного применения были безуспешны. В основу изобретения положена задача создать такое, содержащее нимесулид, противовоспалительное средство для наружного применения при местном лечении, которое обладало бы превосходной впитываемостью, исключало бы неприятную окраску и оберегало бы кожу. В итоге обширных исследований недостатков применения нимесулида как препарата для наружного применения изобретатели обнаружили, что их можно избежать, если нимесулид введен в основу в тонкоизмельченном виде, что и предложено согласно изобретению. В этом случае ниме сулид неожиданно проявляет фармацевтическую эффективность, равную или большую, чем у фармацевтических препаратов в виде его растворов. При этом может быть уменьшен расход дисперсионной среды и, соответственно, повышена сохранность кожи. Далее, в отличие от раствора нимесулида не возникает окрашивание фармацевтического препарата. Таким образом, могут быть разрешены все вышеуказанные проблемы наружного применения. Поставленная задача конкретно решена тем, что нимесулид как активный ингредиент в тонкоизмельченном виде введен в основу, содержащую маслянистое вещество, неионное ПАВ, щелочное вещество, воду и/или усилитель всасывания. Более конкретно, 0,1-5% по массе нимесулида как активного ингредиента для получения препарата для наружного применения в виде пасты или мази вводят в виде мелких частиц и распределяют перемешиванием в основе, которая дополнительно содержит гидрофильный полимер, или белый петролатум. Нимесулид, как активный ингредиент, может быть использован в любой форме так долго, пока он находится в основе в тонкоизмельченном виде. С учетом затрат на измельчение и перемешивание предпочтителен диаметр частиц нимесулида 0,01 мкм или более. С другой стороны, с учетом способности к трансдермальному всасыванию и чувствительности при применении (из-за ощущения шероховатости) предпочтителен диаметр 75 мкм или менее, т. е. размер проходящих через сито 200 меш частиц, более предпочтителен - 0,550 мкм и еще более предпочтителен - 1-30 мкм). Противовоспалительное средство для наружного применения, согласно изобретению, можно изготовить следующим способом. Например, пасту изготовляют перемешиванием масляной фазы расплавленных масляных компонентов и водной фазы, в которой растворены водорастворимые компоненты, добавлением нимесулида в виде тонкоизмельченных частиц, перемешиванием и охлаждением. Мазь изготовляют введением нимесулида в виде тонкоизмельченных частиц в расплав масляных компонентов при перемешивании и охлаждении с дальнейшим перемешиванием и охлаждением. Желательно, чтобы фармацевтический препарат имел рН=4-8, а с учетом раздражения кожи и способности к трансдермальному всасыванию предпочтительно 5-7. Примерами основы для получения противовоспалительного средства для наружного применения, согласно изобретению, служат: так называемая желеобразная паста, содержащая гидрофильный полимер, маслянистое вещество, неионное ПАВ, щелочное вещество и воду; стеаратная паста, изготовленная из высшего спирта, углеводорода, эфира жирной кислоты, многоатомного спирта, щелочи, антисептика, воды и т. п.; гидрофильная мазь или впитываемый мазеобразный крем, согласно Японской фармакопее, изготовленный из белого петролатума, ПАВ, высшего спирта, углеводорода, эфира жирной кислоты, многоатомного спирта, антисептика, воды и т. п.; FAPG-основа, содержащая высший спирт, многоатомный спирт и им подобные. С учетом транс 2 42795 дермального всасывания в форме пасты наиболее предпочтителен фармацевтический препарат, полученный смешиванием (в % по массе) 0,1-5 нимесулида и так называемой желеобразной основы, содержащей 0,2-3 гидрофильного полимера, 2-20 маслянистого вещества, 0,5-7 неионного ПАВ, 0,01-5 щелочного вещества и 50-90 воды. В форме мази наиболее предпочтителен фармацевтический препарат, полученный смешиванием (в % по массе) 0,1-5 нимесулида с петролатумной мазью, содержащей 35-80 белого петролатума, 220 маслянистого вещества и 0,5-7 неионного ПАВ. Компоненты основы согласно изобретению детально описаны ниже. Примерами гидрофильных полимеров служат: карбоксивиниловые полимеры (CARBOPOL 940, 941 фирмы B. F. Goodrich Chemical Co.; HIBISWAKO 104, 105 фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd. и т. п.); гидроксипропилцеллюлоза (HPC-L, HPC-M фирмы Nippon Goda Co., Ltd. и т. п.); полиоксиэтиленполиоксипропиленовый блоксополимер (LutroI F68 фирмы BASF Co., и т. п.). Эти гидрофильные полимеры могут быть использованы отдельно или как смесь двух или более полимеров и взяты, предпочтительно, в количестве 0,2-3, а более предпочтительно - 0,5-2% по массе с учетом вязкости и липкости пасты. Примерами маслянистого вещества служат: такие эфиры жирных кислот как диизопропиладипат, диизопропилсебацинат, диэтилсебацинат, триглицериды среднецепных жирных кислот, пропиленгликоли среднецепных жирных кислот, изопропилмиристат и т. п.; такие жирные кислоты как стеариновая, олеиновая, миристиновая и т. п.; такие высшие спирты как цетиловый, стеариловый, цетостеариловый, олеиловый, бегениловый и т. п.; такие углеводороды как белый петролатум, жидкий парафин, сквален и т. п.; такие растительные жиры и масла как оливковое, хохобовое, касторовое и т. п.; и другие такие маслянистые вещества, как хротамитон, бензиловый спирт и т. п. При изготовлении пасты вводят 2-20, предпочтительно, 5-15% по массе маслянистого вещества с учетом способности пасты к размазыванию, трансдермального всасывания, липкости, блеска и неустойчивости препаратов при изготовлении (например, расслаивания) и т. п. При изготовлении мази его вводят в количестве 2-20, предпочтительно, 37% по массе. Примерами ПАВ служат: такие сорбитановые эфиры жирных кислот как моностеарат или сесквистеарат сорбитана и т. п.; такие глицериды жирных кислот как глицерилмоностеарат, диглицерилмоноолеат и т. п.; такие полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот как полиоксиэтилен(2)сорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат и т. п.; такие полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, как полиоксиэтилен(10)моностеарат, полиоксиэти-лен(10)монолаурат и т. п.; такие полиоксиэтиленалкиловые эфиры как полиоксиэтилен(9)лауриловый эфир, полиоксиэтилен(23)цетиловый эфир и т. п.; такие полиоксиэтиленалкилфениловые эфиры как полиоксиэтилен(10)нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен(10)октилфениловый эфир и т. п.; и такое полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло как полиоксиэтилен(10)- или полиоксиэтилен(60)ги дрированное касторовое масло и т. п. Эти ПАВ могут быть использованы отдельно или в смеси двух и более ПАВ в количестве 0,5-7, предпочтительно, 1-5% по массе. Примерами щелочного вещества служат такие неорганические или органические основания как гидроксид калия, гидроксид натрия, триэтаноламин, диизопропаноламин, моноэтаноламин и т. п., причем органические основания предпочтительны с точки зрения трансдермального всасывания. Эти вещества могут быть взяты в количестве 0,01-5, предпочтительно, 0,1-2% по массе. Кроме того, в вышеописанные фармацевтические препараты для усиления трансдермального всасывания нимесулида может быть введен усилитель всасывания, выбранный в зависимости от типа фармацевтического состава. Примерами усилителей всасывания служат: органические основания, хротамитон, эфиры среднецепных жирных кислот, L-ментол, бензиловый спирт и т. п. Органические основания, образуя соли с нимесулидом, придают ему водорастворимость и способствуют его высвобождению из основы. Примерами органических оснований служат: диизопропаноламин, меглумин, триэтаноламин и 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, причем первый и последний наиболее предпочтительны. Усилитель всасывания вводят в количестве 0,1-20, предпочтительно, 0,2-10% по массе или отдельно, или в виде смеси двух и более усилителей. Вышеописанное щелочное вещество и органическое основание как усилителя всасывания служат в препарате также регуляторами рН. Так, при слишком низком (например, 3 и менее) рН фармацевтического препарата высокая кислотность вызывает сильное раздражение кожи, а при слишком высоком (например, 9 и более) рН уменьшается трансдермальное всасывание лекарственного вещества, появляется сильное раздражение кожи, и фармацевтический препарат приобретает желтый цвет. Поэтому рН фармацевтического препарата регулируют на уровне 4-8 введением соответствующего количества вышеуказанного щелочного вещества или усилителя всасывания. Наряду с вышеописанными компонентами, при перемешивании могут быть введены животные масла и жиры, парафины, углеводороды, антисептики, смачиватели и т. п. Примеры животных масел и жиров - говяжий, свиной, конский и т. п. жир; парафинов - микрокристаллический парафин, монтан-воск, пчелиный воск и т. п.; углеводородов - парафин, церезин и т. п.; антисептиков - метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен и т. п.; смачивателей - такие многоатомные спирты как глицерин, 1,3-бутиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и т. п. Эти добавки могут быть введены в количестве, обычно применяемом в пасто- и мазеобразных препаратах. Более детально изобретение описано в следующих примерах. Пример 1 Компонент 1. Нимесулид (частицы Æ5-20 мкм) 2. Карбоксивиниловый полимер 3 % по массе 3 1 42795 Компонент 3. Диизопропилсебацинат 4. Изопропилмиристат 5. Хротамитон 6. Полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат 7. Метилпарабен 8. Пропилпарабен 9. Диизопропаноламин 10. Очищенная вода % по массе 5 10 3 Компоненты 6. Полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат 7. Метилпарабен 8. Пропилпарабен 9. 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин 10. Очищенная вода 5 0,1 0,1 0,5 72,3 100,0 0,1 0,1 0,5 74,3 100,0 Компоненты % по массе 5 1. Нимесулид (частицы Æ5-20 мкм) 2. Карбоксивиниловый полимер 1 3. Диэтилсебацинат 5 4. Триглицерид среднецепной 8 жирной кислоты 5. Хротамитон 3 6. Полиоксиэтилен(20)сорбитан5 моностеарат 7. Метилпарабен 0,1 8. Пропилпарабен 0,1 9. 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин 0,5 10. Очищенная вода 72,3 100,0 % по массе 3 1 5 10 3 5 0,1 0,1 0,5 72,3 100,0 Компоненты 3, 4, 5, 6 и 8 расплавили при нагреве до 75°С, при 75°С добавили к ним отдельно приготовленный раствор компонента 7 в, примерно, 90% компонента 10 и перемешали до эмульгирования. К эмульсии при 50°С постепенно добавили компонент 2 и тщательно перемешали, также постепенно добавили и диспергировали перемешиванием компонент 1, наконец, добавили заранее приготовленный раствор компонента 9 в остатке компонента 10 и перемешиванием массы до гомогенного вида получили пастообразный противовоспалительный препарат, содержащий нимесулид. Пример 5 Компоненты 3, 4, 5, 6 и 8 расплавили при нагреве до 75°С, при 75°С добавили к ним отдельно приготовленный раствор компонента 7 в, примерно, 90% компонента 10 и перемешали до эмульгирования. К эмульсии при 50°С постепенно добавили компонент 2 и тщательно перемешали, также постепенно добавили и диспергировали перемешиванием компонент 1, наконец, добавили заранее приготовленный раствор компонента 9 в остатке компонента 10 и перемешиванием массы до гомогенного вида получили пастообразный противовоспалительный препарат, содержащий нимесулид. ПримерЗ Компоненты 1. Нимесулид (частицы Æ5-20 мкм) 2. Карбоксивиниловый полимер 3. Диэтилсебацинат 4. Триглицерид среднецепной жирной кислоты 5. Хротамитон 5 Компоненты 3, 4, 5, 6 и 8 расплавили при нагреве до 75°С, при 75°С добавили к ним отдельно приготовленный раствор компонента 7 в, примерно, 90% компонента 10 и перемешали до эмульгирования. К эмульсии при 50°С постепенно добавили компонент 2 и тщательно перемешали, также постепенно добавили и диспергировали перемешиванием компонент 1, наконец, добавили заранее приготовленный раствор компонента 9 в остатке компонента 10 и перемешиванием массы до гомогенного вида получили пастообразный противовоспалительный препарат, содержащий нимесулид. Пример 4 Компоненты 3, 4, 5, 6 и 8 расплавили при нагреве до 75°С, при 75°С добавили к ним отдельно приготовленный раствор компонента 7 в, примерно, 90% компонента 10 и перемешали до эмульгирования. К эмульсии при 50°С постепенно добавили компонент 2 и тщательно перемешали, также постепенно добавили и диспергировали перемешиванием компонент 1, наконец, добавили заранее приготовленный раствор компонента 9 в остатке компонента 10 и перемешиванием массы до гомогенного вида получили пастообразный противовоспалительный препарат, содержащий нимесулид. Пример 2 Компоненты 1. Нимесулид (частицы Æ20-40 мкм) 2. Карбоксивиниловый полимер 3.Диизопропилсебацинат 4. Изопропилмиристат 5. Хротамитон 6. Полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат 7. Метилпарабен 8. Пропилпарабен 9. Диизопропаноламин 10. Очищенная вода % по массе Компоненты % по массе 3 1. Нимесулид (частицы Æ0,5-10 мкм) 2. Карбоксивиниловый полимер 1 3. Диизопропиладипат 5 4. Изопропилмиристат 10 5. L-ментол 3 6. Полиоксиэтилен(20)сорбитан5 моностеарат 7. Метилпарабен 0,1 % по массе 3 1 5 8 3 4 42795 Компоненты 8. Пропилпарабен 9. Диизопропаноламин 10. Очищенная вода Компоненты 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11 расплавили при нагреве до 80°С, при 50°С постепенно ввели компонент 1 и, диспергируя при перемешивании, получили противовоспалительную мазь, содержащую нимесулид. Пример 8 - Пастообразный препарат с частицами активного ингредиента Æ75-180 мкм % по массе 0,1 0,5 72,3 100,0 Компоненты 3, 4, 5, 6 и 8 расплавили при нагреве до 75°С, при 75°С добавили к ним отдельно приготовленный раствор компонента 7 в, примерно, 90% компонента 10 и перемешали до эмульгирования. К эмульсии при 50°С постепенно добавили компонент 2 и тщательно перемешали, также постепенно добавили и диспергировали перемешиванием компонент 1, наконец, добавили заранее приготовленный раствор компонента 9 в остатке компонента 10 и перемешиванием массы до гомогенного вида получили пастообразный противовоспалительный препарат, содержащий нимесулид. Пример 6 Компоненты % по массе 3 1. Нимесулид (частицы Æ75-180 мкм) 2. Карбоксивиниловый полимер 1 3. Изопропилмиристат 15 4. Полиоксиэтилен(20)сорбитан5 моностеарат 5. Метилпарабен 0,1 6. Пропилпарабен 0,1 7. Пропиленгликоль 3 8. Диэтаноламин 0,5 9. Очищенная вода 72,3 100,0 Компоненты % по массе 0,5 1. Нимесулид (частицы Æ0,5-10 мкм) 2. Стеариновая кислота 5 3. Диизопропиладипат 3 4. Цетиловый спирт 5 5. Триглицерид среднецепной 7 жирной кислоты 6. Полиоксиэтилен(23)цетиловый 3 эфир 7. Сорбитанмоностеарат 1 8. 1,3-бутиленгликоль 5 9. Диизопропаноламин 1 10. Бензоат натрия 0,1 11. Очищенная вода 69,4 100,0 Компоненты 3, 4, и 6 расплавили при нагреве до 75°С, при 75°С добавили к ним отдельно приготовленный раствор компонентов 6 и 7 в, примерно, 90% компонента 9 и перемешали до эмульгирования. К эмульсии при 50°С постепенно добавили компонент 2 и тщательно перемешали, также постепенно добавили и диспергировали перемешиванием компонент 1, наконец, добавили заранее приготовленный раствор компонента 8 в остатке компонента 9 и перемешиванием массы до гомогенного вида получили пастообразный противовоспалительный препарат, содержащий нимесулид. Справочный пример - Пастообразный препарат, содержащий активный ингредиент в виде раствора Компоненты % по массе 1. Нимесулид 3 2. Карбоксивиниловый полимер 1 3. Изопропилмиристат 15 4. Полиоксиэтилен(20)сорбитан5 моностеарат 5. Метилпарабен 0,1 6. Пропилпарабен 0,1 7. 1,3-бутиленгликоль 3 8. Диэтаноламин 6 9. Очищенная вода 66,8 100,0 Компоненты 2, 3, 4, 5, 6 и 7 расплавили при нагреве до 75°С, при 75°С добавили к ним отдельно приготовленный раствор компонентов 8, 9 и 10 в компоненте 11 и перемешали до эмульгирования. К эмульсии при температуре 50°С или менее постепенно добавили компонент 1 и перемешиванием массы до гомогенного вида получили пастообразный противовоспалительный препарат, содержащий нимесулид. Пример 7 Компоненты % по массе 3 1. Нимесулид (частицы Æ0,5-10 мкм) 2. Хротамитон 3 3. Диэтилсебацинат 5 4. Микрокристаллический воск 10 5. Триглицерид среднецепной 7 жирной кислоты 6. Пропиленгликольэфир жирной 10 кислоты 7. Бегениловый спирт 4 8. Диизопропаноламин 0,2 9. Дипропиленгликоль 7 10. Пропиленгликольмоностеарат 7 11. Белый петролатум 43,8 100,0 Компоненты 3, 4, и 6 расплавили при нагреве до 75°С, при 75°С добавили к ним отдельно приготовленный раствор компонентов 5 и 7 в, примерно, 90% компонента 9 и перемешали до эмульгирования. К эмульсии при 50°С постепенно добавили компонент 2 и тщательно перемешали, также постепенно добавили и диспергировали перемешиванием компонент 1, наконец, добавили заранее приготовленный раствор компонента 8 в остатке компонента 9 и перемешиванием массы до гомогенного вида получили пастообразный противовоспалительный препарат, содержащий нимесулид. 5 42795 Испытания препарата Пример 1. Тест на подавление отека ноги крысы, вызванного каррагинином Противовоспалительное действие пастообразных препаратов согласно примерам 1, 2, 5, 7 и 8 и справочному примеру, и коммерчески доступного пастообразного препарата индометацина исследовали при подавлении вызванного каррагинином отека лапы крысы. Методика тестирования Испытуемые лекарственные препараты апплицировали на подошвы стоп правых лап самцов крыс линии Wister массой 132-150 г и изолировали упаковочной пленкой, после чего животных, во избежания слизывания препарата, фиксировали шейными пластмассовыми хомутами в индивидуальных клетках. Через 4 часа после аппликации препараты полностью удаляли пропитанными теплой водой тампонами и немедленно подкожно в подошвы ступней лап вводили по 0,1 мл физиологического раствора, содержащего 1% каррагинина. Через 3 часа измеряли объем лапы, а отечность количественно оценивали сравнением с объемом лапы до введения вызывающего воспаление вещества. Результаты приведены в табл. 1. Из данных табл. 1 ясно, что противовоспалительный эффект фармацевтических препаратов по примерам 1, 2, 5, 7 и 8 гораздо выше, чем у коммерчески доступного пастообразного препарата индометацина, и равен или выше, чем у пасто образного препарата с растворенным нимесулидом по справочному примеру. Пример 2 - Тест на окрашивание Изготовленные согласно изобретению и справочному примеру пастообразные препараты нанесли на хлопчатобумажную одежду и наблюдали за изменением ее цвета. Результаты теста приведены в табл. 2. Как видно из табл. 2, при применении препарата по справочному примеру с нимесулидом в виде раствора одежда окрашивается, а пастообразные препараты по примерам 1 и 2, согласно изобретению, практически не изменяют ее цвет. Промышленная применимость Противовоспалительное средство для наружного применения, согласно изобретению, в которое нимесулид введен в тонкоизмельченном виде, равно или превышает, по фармацевтической эффективности, препараты, которые содержат нимесулид в виде раствора, не раздражает кожу, безопасно и не пачкает кожу и одежду, ибо оно не окрашено. Соответственно, изобретение весьма полезно как дерматологическое средство для лечения экземы, дерматита и им подобных заболеваний и как противовоспалительный препарат для наружного применения в ортопедии для лечения хронического ревматизма суставов, остеоартритов, периартритов плечевых суставов, тендовагинитов, миалгий, отечности и посттравматических болей. Таблица 1 Испытуемые пастообразные препараты (введенное количество - 100 мг на участок) Контроль Паста по примеру 1 Паста по примеру 2 Паста по примеру 5 Паста по примеру 7 Паста по примеру 8 Паста по справочному примеру Паста с коммерческим индометацином Количество животных Уровень отечности (% через 3 часа) 8 8 8 8 8 8 8 8 77,6 38,9 35,1 45,6 50,6 64,6 53,1 68,6 Таблица 2 Испытуемые пастообразные препараты по примеру 1 по примеру 2 по справочному примеру Внешний вид препарата через некоторое время слегка желтоватая белая паста слегка желтоватая белая паста желтая паста 6 Окрашивание одежды почти незаметно почти незаметно желтая окраска 42795 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 7