Комбінаторний сукцинільований галотанін з протигрибковою активністю

Реферат: Модифікований галотанін з протигрибковими властивостями. Модифікацію галотаніну проводять шляхом ацилювання бурштиновим ангідридом його структури та який проявляє протигрибкову активність в менших концентраціях. UA 77774 U (54) КОМБІНАТОРНИЙ СУКЦИНІЛЬОВАНИЙ ГАЛОТАНІН З ПРОТИГРИБКОВОЮ АКТИВНІСТЮ UA 77774 U UA 77774 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до фармацевтичної галузі і стосується комбінаторних сукцинільованих похідних галотаніну, що проявляють протигрибкові властивості в низьких концентраціях. Пошук та розробка протигрибкових лікарських засобів залишається актуальною задачею сучасної медицини та фармації. Це пов'язано з малою кількістю ефективних та малотоксичних протигрибкових ліків на ринку. Дерматомікози досі залишаються важливішою проблемою дерматології, оскільки зустрічаються приблизно у 20 % населення земної кулі. Інфікованість людини грибами зростає. У хворих на дерматомікози спостерігається емоційний дискомфорт. Гриби створюють сприятливу основу для розвитку алергодерматозів, бактеріальних інфекцій та інших захворювань. Нами запропоновано нову речовину з високою протигрибковою активністю - частково сукцинільований галотанін. Відомий спосіб синтезу фосфорильованого галотаніну для обробки шкіри та слизових оболонок для косметології та фармації. Модифікований галотанін має помірні антифунгальні властивості та ефект його пов'язаний з вивільненням галотаніну в шкірі чи слизових (Заявка на Патент США US 2008/0095866 А1, від 24.04.2008). Недоліком прототипу є використання складного та екологічно небезпечного синтезу фосфорильованих похідних з токсичних хлорпохідних фосфорної кислоти. Окрім того, отримане похідне погано розчинялося у воді, нестійке до окислення. А протигрибковий ефект проявлявся виключно у високих дозах, які перевищували 1 %. Розкриття корисної моделі. Згідно з даною корисною моделлю, поставлена задача синтезувати ряд нових похідних галотаніну (на Фіг. 1 - структура галатоніну) сукцинілгалотаніни комбінаторні (Фіг. 2 - приблизна структура комбінаторного 4-заміщеного похідного галатоніну, що проявив максимальну протигрибкову активність). Поставлена задача вирішується шляхом комбінаторного синтезу неповністю заміщеного складно-етерного похідного промислового галотаніну із співвідношенням танін: модифікатор від 1:1 до 1:4. Немодифікований галотанін не проявляв протигрибкову активність по відношенню до референтних штамів мікроскопічних грибів, патогенних для людини. Модифікований галотанін із співвідношенням бурштиновий ангідрид:галотанін менше 1:1 не проявляв протигрибкової активності, а більше за 1:4 бурштиновий ангідрид не розчинявся у розчині, що свідчило про відсутність доступних акцепторних груп для атаки бурштиновим ангідридом. У зв'язку з тим, що ацилуванню піддається тільки частина фенольних гідроксилів, спостерігається утворення великої кількості комбінаторних похідних молекули галотаніну - більше 10 тис. речовин. Вказані речовини не тільки взаємодіють з мішенню, але й здатні утворювати супрамолекулярні комплекси один з одним з індукцією порино-подібних структур у мембрані мікроскопічних грибів. Така реакція комплексоутворення йде тільки у випадку, коли заміщеними є тільки частина доступних для модифікації фенольних груп. Таке комбінаторне похідне проявляє активність у значно менших концентраціях, починаючи від 0,01 % у розчині. Перевищення 0,05 % у розчині недоцільно у зв'язку з реакцією модифікованого таніну з компонентами поживного середовища та шкіри (при місцевому застосуванні) - т. з. ефект дубіння. Дана корисна модель пропонує високорозчинний сукцинілгалотанін з різними ступенями хімічної модифікації І (Фіг. 2) з протигрибковою активністю. Отримані засоби можуть бути використані в косметології та фармації для лікування грибкових вражень шкіри та слизових оболонок чи для боротьби з лупою. Приклад 1 Синтез сукцинільованого галотаніну здійснюється таким чином: 0,1-10 моль галотаніну (ГТ) І розчиняють у 40 мл гарячої дистильованої води, додають 0,1-10 моль бурштинового ангідриду, розчин перемішують до повного розчинення останнього. При охолодженні до +5С випадає осадок М-ГТ (модифікованого галотаніну). М-ГТ перекристалізовували аналогічним чином з дистильованої води. Дослідження біологічної активності отриманого комплексу, а саме його антикандидозної активності здійснювалося за стандартним методом дифузії в агар. Дані, що ілюструють фармакологічну активність М-ГТ, наведені у прикладах та таблиці. Приклад 2 Дослідження протигрибкової активності речовин вивчали згідно з діючими нормативними документами. В досліди брали стандартні штами грибів, які регламентовані ВОЗ для вивчення протигрибкової дії препаратів: Candida albicans 885-653 АТСС, Aspergilius niger 156-783 АТСС. Для визначення протигрибкової дії дослідної речовини гриби вирощували на агарі Сабуро при кімнатній температурі. Термін культивування для грибів складав 48-72 години. 1 UA 77774 U 5 Протигрибкову дію препарату проводили за методом дифузії в агар. Заліки результатів проводили через 48-72 години. В результаті було встановлено, що сукцинільований галотанін мають антифунгальну дію по відношенню до стандартних штамів грибів. Дані наведені в таблиці 3. Немодифікований галотанін не проявляв антифунгальної активності в концентраціях, менших за 0,05 %. Таблиця Антифунгальна активність препаратів* Мікроорганізми C. albicans 885-653 A. niger 156-783 C. albicans клінічний A. niger клінічний Діаметри зон затримки росту в MM, (М±m) Малеїніл-галотанін Сукцинілгалотанін (1:2) 13,5±0,1 22,1±0,2 15,1±0,2 21,3±0,3 13,4±0,1 21,6±0,2 13,1±0,2 21,8±0,2 Сукциніл-галотанін (1:4) 24,1±0,3 26,1±0,3 22,3±0,3 26,1±0,2 * Протигрибкова активність у концентрації 0,01 % водного розчину. 10 Як видно з таблиці, максимальною була антифунгальна активність похідного сукцинілгалотаніну зі співвідношенням танін:бурштиновий ангідрид 1:4 у концентрації 0,01 %. Джерело інформації: Заявка на Патент США US 2008/0095866 А1, від 24.04.2008. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 25 1. Модифікований галотанін з протигрибковими властивостями, який відрізняється тим, що модифікацію галотаніну проводять шляхом ацилювання бурштиновим ангідридом його структури та який проявляє протигрибкову активність в менших концентраціях. 2. Модифікований галотанін за п. 1, який відрізняється тим, що для модифікації галотаніну беруть співвідношення галотанін:бурштиновий ангідрид від 1:1 до 1:4 3. Модифікований галотанін за п. 1, який відрізняється тим, що як галотанін використовують комбінаторну суміш із сукцинільованих галотанінів з різним ступенем модифікації. 4. Модифікований галотанін за п. 1, який відрізняється тим, що менша концентрація сукцинільованого галотаніну, в якій він проявляє протигрибкову активність, становить від 0,01 до 0,05 % в розчині. 5. Модифікований галотанін за п. 1, який відрізняється тим, що модифікація структури галотаніну є частковою та залишає більшу частину вільних фенольних гідроксилів. 2 UA 77774 U Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3