Лікування або попередження сечостатевої атрофії або її симптомів у жінок

1. Застосування сполуки формули (І) 2 3 79797 Даний винахід відноситься до способу інгібування атрофії шкіри, атрофії епітелію або слизової оболонки у жінок під час або після менопаузи. Винахід також стосується попередження або лікування симптомів, споріднених атрофії, у жінок, особливо у жінок під час або після менопаузи. Передумови для створення винаходу Публікації і інші матеріали, використані тут для висвітлення передумов створення винаходу, і зокрема для забезпечення додаткових деталей відносно практики, включені шляхом посилань. Під час і після менопаузи у немолодих жінок часто розвиваються симптоми, які викликані дефіцитом естрогенів. Вказані симптоми включають нападоподібне відчуття жару ("припливи"), потовиділення, безсоння, депресію, вагінальну сухість, нетримання сечі, нудоту, біль, остеопороз, ішемічну хворобу серця, хворобливість молочної залози, набряки, стомлюваність, знижену сексуальну активність, також як і подальші психологічні проблеми [Payer, 1990; Rekers, 1990]. Крім того, вважається, що естрогени володіють нейрозахисною дією. Так, падіння концентрацій естрогенів може негативно впливати на розумові здібності старіючих жінок [Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997]. Відомо, що естрадіол є відмінним засобом при лікуванні клімактеричних симптомів і його застосування при лікуванні вказаних симптомів швидко зростає. Однак естрогени викликають зростаючий ризик ендометріонального раку і раку молочної залози. Можна зменшити їх канцерогенність відносно раку матки шляхом подальшого введення прогестину, але ризик раку молочної залози прогестинами не зменшується. Ризик канцерогенності обмежує тривалість естрогензаміщувальної терапії, хоча вона може бути вельми застосовна для продовження лікування протягом тривалого часу внаслідок захисної дії естрогенів на скелет, серцево-судинну систему, центральну нервову систему і сечові симптоми. "SERM"s (селективні модулятори естрогенорецептору) володіють як естрогеноподібними, так і антиестрогенними властивостями [Kauffman & Bryant, 1995]. Ефекти можуть бути тканинноспецифічними, як у випадку тамоксифену і тореміфену, які надають естрогеноподібну дію на скелет, частково естрогеноподібну дію на матку і печінку і чисту антиестрогенну дію на рак молочної залози. Ралоксифен і дролоксифен подібні тамоксифену і тореміфену, за винятком того, що у них домінують антиестрогенні властивості. На основі опублікованої інформації всі SERMs з більшою імовірністю викликають симптоми менопаузи, ніж запобігають ним. Однак, вони мають інші важливі переваги для немолодих жінок; вони знижують загальний і LDL-холестерин, зменшуючи таким чином ризик серцево-судинних захворювань, і вони здатні попереджати остеопороз і інгібувати розвиток раку молочної залози у постклімактеричних жінок. Вони також є майже чистими антиестрогенами, що розробляються. Вони в основному призначені для лікування раку молочної залози [Wakeling & Bowler, 1988]. 4 Сполука (деаміногідрокси)тореміфен, відома також під кодовою назвою FC-1271а або під тривіальною назвою оспеміфен, володіє відносно слабкими естрогенною і антиестрогенною діями в класичних гормональних пробах (Kangas, 1990). Вона володіє антиостеопорозною дією і знижує рівні загального і LDL-холестерину як на експериментальних моделях, так і у жінок-добровольців [Міжнародні патентні публікації WO 96/07402 і WO 97/32574]. Вона також володіє протипухлинною активністю на ранній стадії розвитку раку молочної залози на моделі раку молочної залози тварини. Оспеміфен є першим SERM, який надає сприятливу дію на клімактеричні синдроми здорових жінок. У європейській патентній заявці [ЕР 664124 А1] запропоноване використання ралоксифену або споріднених сполук для інгібування атрофії шкіри або вагінальної атрофії, особливо у постклімактеричних жінок. Згідно з одним аспектом даний винахід відноситься до способу інгібування атрофії шкіри або атрофії епітелію або слизової оболонки у жінок, вказаний спосіб передбачає введення жінці ефективної кількості сполуки формули (І) або її геометричного ізомеру, стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або її метаболіту. Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до способу лікування або попередження симптомів, споріднених атрофії шкіри або атрофії епітелію або слизової оболонки у жінок; вказаний спосіб, передбачає введення жінці ефективної кількості сполуки формули (І) або її геометричного ізомеру, стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або її метаболіту. 5 79797 Короткий опис малюнків Фігури з 1А по 1D показують зміни (від початку до 12-тижневого лікування) показника каріопікнозу для поверхневих клітин вагінального епітелію для індивідуумів, що приймали щодня по 30мг оспеміфену, тобто FC-1271a (1A), по 60мг FC-1271a (1B), по 90мг FC-1271a (1С) і по 60мг ралоксифену (1D). Способи згідно з даним винаходом, зокрема застосовні для жінок під час або після менопаузи. Однак способи згідно з даним винаходом не обмежені жінками вказаної вікової групи. Даний винахід відноситься, зокрема до використання модулятора естрогенорецептору оспеміфену у жінок під час або після менопаузи. Оспеміфен є Z-ізомером сполуки формули (І) і є одним з головних метаболітів тореміфену, відомого естрогенового агоністу і антагоніста [Kangas, 1990; Міжнародні патентні публікації WO 96/07402 і WO 97/32574]. Термін "метаболіт" потрібно розуміти як такий, що охоплює будь-який метаболіт (деаміногідрокси)тореміфену, вже відкритий або який буде відкритий. Як приклади вказаних метаболітів можуть бути вказані метаболіти окислення, що згадуються Kangas (1990) на сторінці 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), особливо TORE VI і TORE XVIII, і інші метаболіти сполуки. Вираз "інгібування атрофії шкіри або атрофії епітелію або слизової оболонки" не обмежений повним інгібуванням вказаних станів. Потрібно розуміти, що він також включає істотне полегшення вказаних станів. У даний винахід також повинне бути включене використання сумішей ізомерів сполуки (І). Конкретною формою атрофії, яка повинна бути інгібована, є сечостатева атрофія. Симптоми, що відносяться до сечостатевої атрофії, можуть бути розділені на дві групи: сечові симптоми і вагінальні симптоми. Як приклади сечових симптомів можуть бути відмічені розлади сечовипускання, дизурія, гематурія, частота сечовипускання, відчуття позивів, інфекції сечових шляхів, запалення сечових шляхів, ніктурія, нетримання сечі, нетримання позивів і мимовільне підтікання сечі. Як приклади вагінальних симптомів можуть бути відмічені подразнення, свербіж, жар, смердючі виділення, інфекція, білі, генітальний свербіж, відчуття тиску і післякоїтусна кровотеча. Вплив атрофії шкіри є косметичним, але також може бути асоційований з патологічними станами, такими як знижена здатність шкіри до загоєння ран. Атрофія або старіння шкіри виявляється як зміна гладкості і побудови, викликаючи шорсткість зовнішньої поверхні шкіри на вигляд і дотик, зміну еластичності шкіри, що приводить до зміни механічних властивостей шкіри, і зміни в пігментації Шкіри. Старіння шкіри у постклімактеричних" жінок може також бути виміряне як зменшення мітотичної швидкості кератиноцитів, зміна товщини шкіри і зменшення глюкозаміноглюканів і розчинного колагену, яке пов'язане з вмістом вологи в шкірі. У клінічному дослідженні була виявлена нова і несподівана дія оспеміфену. У вказаному дослі 6 дженні ралоксифен (60мг/день) або оспеміфен в різних дозах вводили немолодим жінкамдобровольцям протягом 3 місяців. При рівнях доз 30, 60 і 90мг оспеміфену на день спостерігали помітне зменшення вагінальної атрофії. Вказані властивості є новими і унікальними серед відомих селективних модуляторів естрогенорецептору (SERMs) і показують, що оспеміфен в дозах від 25мг до трохи менше ніж 100мг на день, зокрема, від 30 до 90мг на день, може бути успішно використаний для полегшення симптомів, викликаних атрофією, особливо сечостатевою атрофією, у жінок під час або після менопаузи. Більше того оспеміфен володіє значно більш сильним профілем естрогенної і антиестрогенної дії в порівнянні з відомими антиестрогеновими або SERMсполуками. Сполука (І) згідно з даним винаходом може бути введена різними способами, такими як пероральний, місцевий, черезшкірний, інтравагінальний або підшкірний шляхи, з яких пероральний або черезшкірний шляхи введення є найбільш переважними. Прийнятними препаративними формами є, наприклад, таблетки, капсули, гранули, порошки, суспензії, сиропи і черезшкірні готові препаративні форми, мазі, креми або гелі. Для пролонгованого застосування можуть бути використані також підшкірні імплантати. Для місцевого вагінального застосування переважні вагінальні креми, гелі, вагінальні свічки (vagitories), вагінальні таблетки, вагінальні супозиторії або вагінальні кільця. Приклади Клінічні дослідження фаз І-ІІ проводили для вивчення дії оспеміфену на товщину ендометріальну, ендометріальну патологію шляхом взяття біопсії, отриманої вискоблюванням [як описано Vuopala et al, 1982], і цервікального мазка у здорових постклімактеричних жінок-добровольців у віці від 55 до 69 років. Визначали також переносимість іфармакокінетику. Як еталон використали ралоксифен (60мг на день). Оспеміфен вводили перорально в дозах 30, 60 і 90мг на день. У групах для кожного"рівня дози, також як в ралоксифеновій групі, було по 29 добровольців. Оспеміфен вводили в желатинових капсулах, що містять по 30, 60 або 90мг оспеміфену. Товщину ендометрію оцінювали за допомогою ультразвукової ехографії, використовуючи інстр умент Hitachi EUB-405. Вагінальний епітелій оцінювали по показнику каріопікнозу, який є способом оцінки, добре відомим фахівцям в даній галузі. При вказаному способі вагінальну фракцію цервікального мазка оцінюють як процент числа клітин з різних шарів: парабазальний клітинний шар; проміжний клітинний шар; і поверхневий клітинний шар. Естрогенність можна побачити шляхом зсуву у напрямі до поверхневої клітинної фракції. У постклімактеричних жінок вказана фракція звичайно близька до нуля, а обробка естрадіолом підвищує фракцію майже до 100. Зразки відбирали до і після лікування (через 3 місяці). 7 79797 Оцінка вагінальної естрогенної дії оспеміфену В Таблиці 1 нижче показана зміна показника зрілості парабазальних клітин (МІ 1) і показника 8 зрілості поверхневих клітин (МІ 3) після введення протягом З місяців доз, що варіюються, оспеміфену і ралоксифену. Таблиця 1 Зміна показника зрілості парабазальних клітин (МІ 1) і показника зрілості поверхневих клітин (МІ 3) після введення протягом 3 місяців доз, що варіюються, оспеміфену і ралоксифену (для МІ 1: показник 100 означає відсутність естрогенності; показник 0 означає повну естрогенність, і для МІ 3: показник 100 означає повну естрогенність; показник 0 означає відсутність естрогенності) Сполука і доза Оспеміфен, 30мг, (n=21) Оспеміфен, 60мг, (n=20) Оспеміфен, 90мг, (n=22) Ралоксифен, 60мг, (n=19) Ml 1 середнє МІ 1 стандартне відхилення МI 3 середнє МІ 3 стандартне відхилення -40 42 +12,4 13,6 -26 39 +5,5 13,4 -48 44 +12,5 14,0 -2 34 -0,3 4,1 На фігурах з 1А по 1D показані зміни (від початку до 12-тижневого лікування) показника каріопікнозу для поверхневих клітин вагінального епітелію для індивідуумів, що піддавались лікуванщо щодня 30мг оспеміфену (1А), 60мг оспеміфену (1В), 90мг оспеміфену (1С) і 60мг ралоксифену (1D). На фігурах використовують кодову назву FC-1271 замість тривіальної назви оспеміфен. Оцінки цервікального мазка показують, що жодна з ралоксифенових груп (Фіг.1D) не мала помітного відхилення від базової лінії при післяобробці в показнику каріопікнозу для поверхневих клітин. Більшість індивідуумів в оспеміфенових групах мали невелике збільшення в показнику, але в інших суб'єктів естрогенна дія була дуже слабкою, якщо взагалі вимірюваною. У всіх випадках збільшення було мале (