Спосіб лікування або попередження симптомів або дії віл-інфекції та використовувані в ньому комбінація сполук (варіанти), фармацевтична композиція та продукт (варіанти)

1 Комбінація, яка містить (1S,4R-)-U,HC-4-[2амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанол або його фізіологічно функціональне похідне, та (2Р,цис)-4-амшо-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-он або його фізіологічно функціональне похідне 2 Комбінація за п 1, яка відрізняється тим, що фізіологічно функціональним похідним (1S.4R)цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9іл]-2-циклопентен-1-метанолу або (2Р,цис)-4амшо-(2-пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)піримідин-2-ону є фізіологічно прийнятна сіль, етер, естер, сіль такого естеру або його сольват 3 Комбінація за п 1, яка містить (1Э,4Р)-цис-4-2[амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанол або його фізіологічно функціональне похідне, зідовудин або його фізіологічно функціональне похідне, та (2Р,цис)-4-амшо-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-он або його фізіологічно функціональне похідне 4 Комбінація за п 3, яка відрізняється тим, що фізіологічно функціональним похідним (1S.4R)цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9іл]-2-циклопентен-1-метанолу, зідовудину або (2Р,цис)-4-аміно-(2-пдроксиметил-1,3-оксатюлан5-іл)-(1 Н)-піримідин-2-ону є фізіологічно прийнятна сіль, етер, естер, сіль такого естеру або його сольват 5 Комбінація за п 3 або 4, яка відрізняється тим, що масове співвідношення (13,4Р)-цис-4-[2-амшо6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанол зідовудин (2Р,цис)-4аміно-1-(2-пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1Н)піримідин-2-он знаходиться у межах 1-20 1-20 110 6 Комбінація за будь-яким з пп 1-5 для використання у медичній терапії 7 Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію за пп 1-5, у поєднанні з и одним або більше фармацевтично прийнятними носіями 8 Фармацевтична композиція за п 7 у лікарській формі 9 Спосіб лікування або попередження симптомів або дії ВІЛ-інфекцм у інфікованих тварин, який полягає у лікуванні тварини терапевтично ефективною КІЛЬКІСТЮ комбінації за будь-яким з пп 1-5 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що комбінацію уводять одночасно 11 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що комбінацію уводять послідовно 12 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що комбінацію уводять як одиничну комбіновану композицію 13 Спосіб за будь-яким з пп 9-12, який відрізняється тим, що зазначеною твариною є людина 14 Застосування (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолу, як активної речовини у виробництві медикаменту для уведення одночасно або послідовно з зідовудином та (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-оном для лікування та/або профілактики ВІЛінфекцм 15 Застосування за п 14, для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекцм, стійкої до нуклеозидних або ненуклеозидних інгібіторів 16 Застосування за п 14 у лікуванні СНІДу О со о> сч о (О 17 Застосування за п 14 у лікуванні СНІДзалежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом 18 Застосування зідовудину, як активної речовини у виробництві медикаменту для уведення одночасно або послідовно з (1S,4R)-i_(HC-4-[2-aMiHO-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолом та (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-оном для лікування та/або профілактики ВІЛінфекцм 19 Застосування за п 18 для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекцм, стійкої до нуклеозидних або ненуклеозидних інгібіторів 20 Застосування за п 18 у лікуванні СНІДу 21 Застосування за п 18, у лікуванні СНІДзалежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом 22 Застосування (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-ону, як активної речовини у виробництві медикаменту для уведення одночасно або послідовно з (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолом та зідовудином для лікування та та/або профілактики ВІЛінфекцм 23 Застосування за п 22 для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекцм, стійкої до нуклеозидних або ненуклеозидних інгібіторів 24 Застосування за п 22 у лікуванні СНІДу 25 Застосування за п 22, у лікуванні СНІДзалежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом 26 Застосування комбінації (13,4Р)-цис-4-[2амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанолу, зідовудину та (2Р,цис)-4аміно-1-(2-пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1Н)піримідин-2-ону, як активної речовини у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики ВІЛ-інфекцм 27 Застосування за п 26 для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекцм, стійкої до нуклеозидних або ненуклеозидних інгібіторів 28 Застосування за п 26 у лікуванні СНІДу 29 Застосування за п 26, у лікуванні СНІДзалежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом 30 Застосування комбінації (13,4Р)-цис-4-[2амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанолу та (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-ону, як активної речовини у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики ВІЛінфекцм 31 Застосування за п ЗО для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекцм, стійкої до нуклеозидних або ненуклеозидних інгібіторів 32 Застосування за п ЗО у лікуванні СНІДу 33 Застосування за п ЗО, у лікуванні СНІДзалежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом Винахід відноситься до терапевтичних комбінацій (13,4Р)-цис-4-2[аміно-6-(циклопропиламшо) 60293 34 Продукт, який містить (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанол та (2Р,цис)-4-амшо-1-(2-пдроксиметил1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин-2-он як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного використання у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекцм 35 Продукт, який містить (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанол, зідовудин та (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-он як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного використання у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекцм 36 Продукт за п 35, який відрізняється тим, що компоненти присутні у масовому співвідношенні, ВІДПОВІДНО, 1-20 1-20 1-Ю 37 Продукт, який містить (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанол як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом з (2Р,цис)-4аміно-1-(2-пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1Н)піримідин-2-оном у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекцм 38 Продукт, який містить (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-он як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом з (13,4Р)-цис-4[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанолом у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекцм 39 Продукт, який містить (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанол як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом із зідовудином та (2R, цис)-4-амшо-1 -(2-пдроксиметил-1,3оксатюлан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-оном у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекцм 40 Продукт, який містить зідовудин як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом з (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолом та (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-оном у лікуванні та/або профілактиці ВІЛінфекцм 41 Продукт, який містить (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-он як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом із зідовудином та (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолом у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекцм 42 Продукт, який містить зідовудин та (2Р,цис)-4аміно-1-(2-пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1Н)піримідин-2-он як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом з (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолом у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекцм 9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанола (1592U89), З'-азидо-З'-деокситимідина (зидовудин) та (2Р,цис)-4-амшо-1-(2-пдроксиметил-1,3оксатюлан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-она (ЗТС), або замість ЗТС (2R,i_(Hc)-4-aMiHO-5-cpTop-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-она (FTC), які активних проти ВІЛ Винахід також відноситься до фармацевтичних рецептур, що містять вказані комбінації, і їх використання при лікуванні ВІЛ-шфекцій, включаючи мутантні ВІЛ-інфекцм, СТІЙКІ проти нуклеозидних та/або ненуклеозидних інгібіторів Зидовудин зараз визнано важливим та корисним хіміотерапевтичним засобом для лікування та/або профілактики ВІЛ-шфекцій, включаючи такі споріднені КЛІНІЧНІ прояви, як СНІД, СНІДспоріднений комплекс (ССК), СНІД-божевільний комплекс (СБК), а також для лікування пацієнтів, маючих асимптоматичну ВІЛ-шфекцію або антиВІЛ позитивні антитіла Лікування зідовудином продовжує час до виникнення хвороби у інфікованих пацієнтів без симптомів хвороби та продовжує життя вже хворих Впродовж широкого використання зидовудина при лікуванні таких інфекцій і станів спостерігали, що в деяких випадках при довгому лікуванні вірус може набути деяку СТІЙКІСТЬ ДО зидовудина, атому - втрату чутливості до ЛІКІВ Терапевтичний засіб 1592U89 (Європейська специфікація ЕРО434450) визнано перспективним як хіміотерапевтичний проти ВІЛ (Міжнародна конференція по антивірусним дослідженням, 23 квітня 1995р), маючим потенційну активність проти ВІЛ, низьку цититоксичність та прекрасну проникність у мозок, що важливо при лікуванні СНІДу та ВІЛ з таким ураженням центральної нервової системи, як СБК Було виявлено, що нуклеозидні аналоги, що містять оксатюлановий залишок замість цукрового, наприклад, нуклеозиди, описані в європейській патентній специфікації №382526, в т ч 4-амшо-1(2-пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)піримідин-2-он (ВСН-189), мають активність супроти ВІЛ ВСН-189 є рацемічною сумішшю, і хоч енантюмери мають однакову активність супроти ВІЛ, (-)-енантюмер має значно нижчу цитотоксичність, ніж (+)-енантюмер (-)-енантюмер має назву (2Р,цис)-4-амшо-1 -(2-пдроксиметил-1,3оксатюлан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он і відомий як ЗТС або ламівудин Інший оксатюлановий нуклеозидний аналог, описаний у Міжнародній специфікації під № WO92/14743, (2Р,цис)-4-амшо-5-фтор-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-он, його звичайно позначають як FTC або 524W91 Результати лікування ВІЛ-шфекцій дозволяють сподіватися на значний ефект при використанні тільки одного з таких інгібіторів зворотної транскриптази, як зидовудин, диданозин (ddl), зальцитабін (ddC) та ставудин (d4T) Однак, ці ліки стають менш ефективними, що обумовлено або появою стійких мутантів ВІЛ, або високою токсичністю препаратів Тому необхідний новий ПІДХІД ДО лікування Комбінація зидовудина з ddC або ddl дала обнадійливі результати при лікуванні ВІЛінфікованих пацієнтів (New Eng J Med 1992, 329(9) 60293 581-587 та Program Abstract 1993 9R International Conference on AIDS, abstract US-B25-1) Комбінація зидовудина з ЗТС була також вивчена і широко описана Однак, було відмічено, що ці результати були несподіваними, тому що ліки такої дії часто антагоністичні або адитивні Несподівано було виявлено, що комбінація 1592U89, зидовудина та ЗТС виявляє синергічний ефект при лікуванні ВІЛ-шфекцій Результат несподіваний, оскільки усі троє ЛІКІВ діють на однакові молекули ВІЛ зворотної транскриптази Характерною ознакою цих досліджень є те, що застосування комбінацій цих ЛІКІВ забезпечить антивірусний синергічний ефект, більш повне і впродовж довшого часу пригнічення вірусу, обмеження виникнення мутантних ВІЛ, стійких до ЛІКІВ, та краще керування токсичністю ЛІКІВ Замість ЗТС можна використовувати сполуку FTC Згідно З першим аспектом винаходу запропоновано комбінацію, що включає 1592U89 або його фізіологічне ефективне похідне, зидовудин або його фізіологічне ефективне похідне та ЗТС (чи FTC) або його фізіологічне ефективне похідне Треба враховувати, що зидовудин може існувати у кето- або енольній таутомерних формах, в рамки винаходу входить використання обох форм ЗТС та 1592U89 повинні бути практично вільними від ВІДПОВІДНИХ енантюмерів, мається на увазі, що їх масова доля не повинна перевищувати 5%, бажано - менше 2%, а найбажаніше - 1 % Використаний тут термін "фізіологічне ефективне похідне" включає будь-яку фізіологічно придатні сіль, етер, естер, сіль такого естера 1592U89, зидовудина або ЗТС, або сольватів їх самих або їх фізіологічно ефективних похідних, або будь-яких інших сполук, що при застосуванні реципієнтом здатні забезпечити (прямо чи ні) таку сполуку або активний проти вірусу и метаболіт чи залишок Бажані естери згідно з винаходом вибирають з таких груп (1) естери карбонових кислот, в яких некарбонільна частка кислотної частини естерної групи вибрана з розгалужених чи ні ланцюгів алкільних (наприклад, метил, н-пропил, трет-бутил або н-бутил), циклоалкільних, алкоксиалкільних (наприклад, метоксиметил), аралкільних (наприклад, бензил), арилоксіалкільних (наприклад, феноксиметил), арильних (наприклад, феніл, заміщений по вибору, наприклад, галогеном, d С4алкілом або Сі-С4алкоксилом), або амінів, (2) такі сульфонатні естери як алкіл- або аралкілсульфонільні (наприклад, метансульфонільний), амінокислотні естери (наприклад, L-валільний або L-ізолейцильний), а також (4) фосфонатні естери У таких естерах, якщо не визначено інше, будь-яка алкільна група містить переважно від 1 до 18 вуглецевих атомів, особливо - від 1 до 6, а найкраще - від 1 до 4 Будь-яка циклоалкільна група, присутня у таких естерах, містить переважно від 3 до 6 вуглецевих атомів Будь-яка арильна група, присутня у таких естерах, містить переважно фенільну групу Будь-які посилання на будь-які з вищенаведених сполук також включають посилання на їх фізіологічно придатні солі Особливо бажаними є моно-, ді-та трифосфатні естери зидовудина, ЗТС (що можуть бути по 60293 8 вибору блокованими) або FTC чи будь-які ІНШІ ологічно ефективними похідними сполуки, які при їх прийомі людиною здатні переЦінно те, що сполуки комбінації можна вводитворитися (прямо або посередньо) навказані моти одночасно, або у одноманітних різних фармано-, ді-татрифосфатні естери цевтичних рецептурах чи послідовно При послідовному прийомі затримка прийому другого та Бажаними похідними 1592U89 є трифосфатні третього інгредієнтів не повинна бути такою, щоб естери (-)карбовіра втратити користь від синергічного терапевтичного Приклади фізіологічно придатних солей ефекту комбінації активних інгредієнтів Повинно 1592U89, зидовудина або ЗТС та їх фізіологічно бути зрозумілим, що 1592U89, зидовудин та ЗТС придатних похідних включають солі, ПОХІДНІ ВІД (або замість ЗТС FTC) або будь-які їх фізіологічно таких придатних основ, як лужного металу (наприефективні ПОХІДНІ при одночасному чи послідовклад, натрію), лужноземельного (наприклад, магному прийомі можна застосовувати поодинці, ранію), амонію або NX/ (де X - Сі-С^алкіл) ФІЗІОЛОзом або у будь-якій їх комбінації 1592U89, зидовуГІЧНО придатні солі по атому водню або аміногрупі дин та ЗТС (або замість ЗТС FTC) бажано включають солі таких органічних карбонових кисприймати у вигляді окремих фармацевтичних релот, як оцтова, молочна, винна, яблучна, ізетюноцептур одночасно або послідовно, найбажаніше ва, лактобюнова та янтарна, таких органічних суодночасно льфонових кислот, як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та толуолсуЗгідно З винаходом також запропоновано вильфонова, а також таких неорганічних кислот, як користання 1592U89 при виготовленні ЛІКІВ ДЛЯ соляна, сірчана, фосфорна та сульфамшова ФІЗІодночасного або послідовного прийому з зидовуОЛОГІЧНО придатні солі сполуки по гідроксильній дином та ЗТС (або замість ЗТС FTC), при лікуванні групі включають аніон вказаної сполуки у комбіната/або профілактиці ВІЛ-шфекцій або асоційова+ ції з такими придатними катіонами, як Na , NhV, них КЛІНІЧНИХ станів, описаних вище Може бути NX/ (де X - Сі-С4алкіл) цінним те, що 1592U89, зидовудин та ЗТС (або замість ЗТС FTC), або будь-які їх комбінації можна Для використання при лікуванні солей використовувати у виробництві вищевказаних ЛІ1592U89, зидовудина або ЗТС повинні бути фізіоКІВ логічно придатними, тобто солями, похідними від фізіологічно придатних кислот або основ Однак, Синергічну дію 1592U89, зидовудина та ЗТС солі кислот або основ, фізіологічно непридатні, (або замість ЗТС FTC) або будь-яких їх фізіологічтеж можуть знайти застосування, наприклад, в но ефективних похідних спостерігають при масопроцесі виготовлення або очистки фізіологічно вих співвідношеннях, наприклад, 1-20 1-20 1-10, придатних сполук Усі солі незалежно від того, бажано, 1-10 1-10 1-5, особливо бажано 1-31-31походять вони чи ні з фізіологічно придатних кис2 лот або основ, знаходяться в рамках винаходу Зручно, щоб кожна сполука застосовувалася б у комбінації у КІЛЬКОСТІ, що забезпечує антивірусну Бажаною сіллю 1592U89 є сукцинат активність при її використанні поодинці Сполучення 1592U89 або його фізіологічно діючого похідного, зидовудина або його фізіологічно КІЛЬКІСТЬ комбінації 1592U89, зидовудина та діючого похідного та ЗТС або його фізіологічно ЗТС (або замість ЗТС FTC), необхідна для ефекдіючого похідного можна тут і далі вважати як комтивної дм в якості агента супроти ВІЛ, безумовно бінацію згідно з винаходом може бути різною, і зрештою II визначає лікар Фактори, що мають значення, включають спосіб приКрім того, згідно з винаходом запропоновано йому та природу рецептури, масу тіла тварини, м комбінацію для використання при лікуванні, особвік, а головне, природу та важкість захворювання ливо, при лікуванні та/або профілактиці ВІЛінфекцій, включаючи ті, що набули СТІЙКОСТІ ДО Звичайно, придатна доза 1592U89 для прийоінгібіторів нуклеозидів, особливо, зидовудина, му людиною при лікуванні ВІЛ-інфекцм знаходитьЗТС, FTC, ddl, ddc або D4T, чи їх комбінацій, а тася в межах від 0,1 до 100мг/кг маси тіла реципієнта кож таких ненуклеозидних інгібіторів, як невірапін на добу, бажано в межах від 0,5 до 50мг/кг, а най(BI-RG-587), ловірид (а-АРА) та делавуридин бажаніше - від 7 до 30мг/кг (ВНАР) Крім того, комбінація згідно з винаходом Звичайно, придатна доза зиновудину знахоособливо корисна при лікуванні СНІДу та таких диться в межах від 3 до 120мг/кг маси тіла реципіВІДПОВІДНИХ КЛІНІЧНИХ станів, як СНІД-споріднений єнта на добу, бажано в межах від 6 до 90мг/кг, а комплекс (ССК), прогресуюча генералізована лімнайбажаніше - від 10 до 30мг/кг фоаденопатія (ПГЛ), саркома Капоши, тромбоциДля ЗТС придатна добова доза знаходиться в топенічна пурпура, такий СНІД-споріднений немежах від 0,1 до 120мг/кг маси тіла реципієнта на врологічний стан, як СНІД-божевільний комплекс, добу, бажано в межах від 0,5 до 75мг/кг, а найбарозсіяний склероз або тропічний параперезис, а жаніше - від 1 до 40мг/кг, так як 5-10мг/кг також стани з анти-ВІЛ позитивними антитілами та Для FTC придатна добова доза знаходиться в ВІЛ-позитивні стани, включаючи такі стани у безмежах від 0,1 до 120мг/кг маси тіла реципієнта на симптомних пацієнтів добу, бажано в межах від 0,5 до 75мг/кг, а найбажаніше - від 1 до 40мг/кг, так як 5-10мг/кг Згідно З ІНШИМ аспектом винаходу запропоноВ інших випадках маси активних інгредієнтів вано спосіб лікування або запобігання симптомів визначають розрахунком в термінах ЛІКІВ ЯК таких або дії ВІЛ-інфекцм на інфікованих тварин, наприУ випадку фізіологічно ефективних похідних клад, ссавців, включаючи людину, який полягає у 1592U89, зидовудина та ЗТС (або замість ЗТС лікуванні вказаної тварини терапевтично ефективFTC), або будь-яких їх сольватів, дози повинні ними дозами комбінації 1592U89, зидовудина та пропорційно зростати Бажано ділити дозу на дві, ЗТС (або замість ЗТС FTC) або будь-якими їх фізі 60293 три, чотири, п'ять, шість або більше піддоз, які приймають впродовж доби через придатні інтервали Ці ПІДДОЗИ можна приймати у вигляді одиничних доз, що містять, наприклад, від 1 до 1500мг, бажано - від 5 до ЮООмг, найбажаніше - від 10 до 700мг активного інгредієнта на одиночну дозу В іншому випадку, якщо стан реципієнта це дозволяє, дозу можна приймати у подовженому режимі при внутрішньовенному вливанні Компоненти комбінації, що можуть бути віднесені до активних інгредієнтів, можна застосовувати для лікування тварин, включаючи ссавців, в т ч людину у звичайний спосіб Оскільки це можливо для активних інгредієнтів комбінації, що застосовують як хімічну сировину, їх бажано вводити до фармацевтичної рецептури Фармацевтичні рецептури згідно з винаходом включають комбінації згідно з винаходом разом з одним або більше фармацевтично придатним носієм або середовищем, та по вибору іншими терапевтичними агентами Носи повинні бути придатними з точки зору їх сумісності з іншими інгредієнтами рецептури і нешкідливими для їх реципієнта Коли окремі компоненти комбінації приймають окремо, кожна з них, загалом кажучи, являє собою фармацевтичну рецептуру Надані нижче посилання на рецептури показують, за винятком інше складених, рецептури, що містять комбінації або їх компоненти Комбінація, зидовудина та ЗТС (або замість ЗТС FTC), або будь-яких їх фізіологічно діючих похідних звичайно може являти собою фармацевтичну рецептуру у вигляді одиничних доз Кожна звичайна одинична доза містить від 50мг до Зг активного інгредієнта, наприклад, від ЮОмг до 2г В одиничну дозу можна также вводити будь-які два з активних інгредієнтів для одночасного або послідовного прийому з третім інгредієнтом, наприклад, типова одинична доза може вміщувати від 50мг до Зг зидовудина та ЗТС кожного, бажано від ЮОмг до 2г зидовудина та ЗТС кожного, або від 50мг до Зг зидовудина та 1592U89, бажано від 100мг до 2г зидовудина та 1592U89 кожного Згідно З подальшим аспектом винаходу запропоновано одиничну дозу, що містить щонайменше два активних інгредієнти, вибраних з зидовудина, ЗТС та 1592U89 (або замість ЗТС FTC), або будьяких їх фізіологічно ефективних похідних та фармацевтично придатних носив Повинно бути відмічено, що прийом двох активних інгредієнтів, вибраних з зидовудина, ЗТС та 1592U89 (або замість ЗТС FTC), є суттєвою частиною винаходу, бажаним в якості попередника для третього приймаємого інгредієнта Бажаними є комбінації 1592U89 та зидовудина, 1592U89 та ЗТС, 1592U89 та FTC, особливо комбінація 1592U89 та зидовудина Крім того ми виявили, що при комбінуванні вище описаних сполук також спостерігають синергетичний ефект Згідно З наступним аспектом винаходу запропоновано комбінацію, що містить дві сполуки, вибраних з зидовудина, 1592U89 та ЗТС (або замість ЗТС FTC), за умовою, що ці дві сполуки не є зидовудином та ЗТС Комбінацію бажано приймати одночасно або послідовно з третьою з цих сполук 10 Найчастіше ці добові фармацевтичні рецептури прописують пацієнту у вигляді "пакету пацієнта", що містять увесь курс лікування в одній упаковці, звичайно у вигляді блістер-па кету Пакети пацієнта мають перевагу перед традиційними рецептами, оскільки фармацевт розділяє постачання пацієнту ЛІКІВ з загального пакету, в якому пацієнт завжди має доступ до упаковочних вкладнів, що знаходяться в пакеті пацієнта, чого немає при звичайному прописуванні рецептів Введення упаковочних вкладнів призводить до кращого розуміння пацієнтом інструкцій по вживанню ЛІКІВ Повинно бути зрозумілим, що бажаним додатковим аспектом винаходу є застосування комбінації згідно з винаходом у вигляді одиночного пакету пацієнта або пакетів пацієнта з кожною рецептурою з упаковочними вкладнями, які спрямовують пацієнта на правильне використання винаходу Згідно З подальшим аспектом винаходу запропоновано пакет пацієнта, що містить щонайменше один активний інгредієнт 1592U89, зидовудина, ЗТС або FTC комбінації згідно з винаходом та інформаційний вкладень, що містить інструкції по використанню комбінації згідно з винаходом Згідно З наступним аспектом винаходу запропоновано потрійний пакет, що містить набір для роздільного прийому 1592U89 або його фізіологічно ефективного похідного, зидовудина або його фізіологічно ефективного похідного та ЗТС або його фізіологічно ефективного похідного Рецептури, що включають це, придатні для орального, ректального, назального, місцевого (включаючи трансдермальне), трансбукального, під'язичного, вапнального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне та штрадермальне) введення Рецептури звичайно можуть являти собою одиничні дози і можуть бути виготовленими у будь-який спосіб, добре відомий фахівцям у фармакології Такі способи репрезентують подальшу ознаку винаходу та включають операції поєднання активних інгредієнтів з носієм, що містить один чи більше допоміжних складових Звичайно рецептури виготовляють однорідними та рівномірними поєднанням активних інгредієнтів з рідкими носіями чи дуже подрібненими твердими носіями, чи з обома, а далі при необхідності формують продукт Рецептури згідно з винаходом, придатні для орального прийому, можуть бути дискретними, такими, як капсули або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену КІЛЬКІСТЬ інгредієнтів, як порошки або гранули, як водні або неводні розчини або суспензії, або як емульсії типу масло-уводі або вода-у-маслі Активний інгредієнт може також бути у вигляді пілюль, електуарія або пасти Таблетка може бути виготовленою пресуванням або литтям у форму з одним чи більше по вибору допоміжними складовими Пресовані таблетки можуть бути виготовленими пресуванням активних інгредієнтів на придатному обладнанні у такій вільно сипучій формі, як гранули або порошки, по вибору змішані зі зв'язуючими (повідон, желатин, гід роксипропил метил целюлоза), змащувачами, інертними розбавителями, захисниками, дезинтегруючими (наприклад, крохмальний гліколят натрію, поперечно зшитий повідон, поперечно 12 11 60293 зшита натрієва сіль карбоксиметил целюлози), практиці агенти в залежності від типу рецептури, поверхнево-активними чи диспергуючими агентанаприклад, ті з них, що придатні для орального ми Литі таблетки можна отримати литтям суміші прийому, можуть включати ще такі агенти, як сопорошкових сполук, зволоженої інертним рідким лодкі, загущуючі та смакові розбавителем, на придатному обладнанні ТаблеСполуки з комбінації згідно з винаходом мотки можуть бути по вибору покриті або зроблені з жуть бути одержані у звичайний спосіб Зидовудин зарубками і сформовані так, щоб забезпечити поможна виготовити, наприклад, як описано в Патент вільний регульований вихід застосованого у них США №4724232, наданому тут у посиланнях, таактивного інгредієнта, наприклад, пдроксипропилкож його можна одержати з Aldnch Chemical Co , метилцелюлоза при ЗМІНІ СВОГО вмісту забезпечує Milwaukee, Wl 53233, USA бажану швидкість вивільнення Таблетки по вибо1592U89 можна виготовити способом, розкриру можуть мати покриття, що забезпечує вивільтим в описі винаходу в ЕРО 434450 або міжнароднення у кишечнику, а не шлунку ній заявці PCT/GB/4500225, використаному тут через посилання на нього Рецептури, придатні для місцевого застосування у порожнині рота, включають таблетки, що Способи виготовлення ЗТС описано в Міжнамістять активні інгредієнти у основі, що надає смародній патентній публікації № WO91/17159, викоку, звичайно, сахарозі та гуміарабіку або трагаканристані тут через посилання на них ті, пастилки, що містять активні інгредієнти у такій Способи виготовлення FTC описано в Міжнаінертній основі, як глицерин та желатин, або сахародній патентній публікації № WO92/14743, викороза та гуміарабік, та зубні елексири, що містять ристані тут через посилання на них активні інгредієнти у придатному рідкому носи Нижченаведені приклади слугують тільки ілюРецептури для ректального прийому можна вигостраціями і не обмежують рамки винаходу ні з якотовити як супозиторії на придатній основі, наприго боку "Активними інгредієнтами", названі клад, масло какао або саліцилат 1592U89, зидовудин, ЗТС та FTC, або їх комбінації, або фізіологічно ДІЮЧІ ПОХІДНІ будь-якої з вищеМісцеве застосування може також здійснювазгаданих сполук тися засобом трансдермального іонофорезу Рецептури, придатні для вапнального застоПриклад 1 Рецептура таблеток сування, можуть являти собою песарм, тампони, Нижченаведені рецептури А, В та С виготовкреми, гелі, пасти, піни або аерозолі, які на додалені грануляцією інгредієнтів, зволожених розчиток до активних інгредієнтів містять такі носи, що ном повідона, з подальшим додаванням стеарату добре ВІДОМІ фахівцям магнію та пресуванням Рецептура А Бажано, щоб фармацевтичні рецептури, придатні для ректального застосування, в яких носій мг^аблетку твердий, являли собою однодозові супозиторії Активні інгредієнти 250 Придатними носіями є масло какао та ІНШІ звичайЛактоза В Р 210 но застосовувані матеріали Звичайно супозиторії ПовідонВР 15 можуть бути виготовлені змішуванням активної Крохмальний гліколят натрії 20 комбінації з розтопленими носіями з наступним Стеарат магнію 5 охолодженням у ливарній формі 500 Рецептури, придатні для парентерального заРецептура В стосування, включають водні та неводні ІЗОТОНІЧНІ мг^аблетку стерильні розчини для ІН'ЄКЦІЙ, ЯКІ можуть містити Активні інгредієнти 250 антиоксиданти, буфери, фактори затримки росту Лактоза В Р 150 бактерій, та речовини, що забезпечують изотонічАвіселРНЮІ 60 ність рецептури з кров'ю пацієнта, а також водні та ПовідонВР 15 неводні стерильні суспензії, що можуть включати Крохмальний гліколят натрію 20 суспендуючі та загущуючі агенти, а також ліпосоми Стеарат магнію 5 або ІНШІ мікрочастки, що потрібні для доставки 500 сполук у кров'яні компоненти або один чи більше Рецептура С органів Рецептури можуть бути затарені в одинимг^аблетку чних або багатократних дозах у стандартну тару, Активні інгредієнти 250 наприклад, ампули та флакони, і можуть зберігаЛактоза В Р 200 тися у висушеному (сублімацією) ліофілізованому Крохмаль 50 стані, що потребує тільки додавання стерильного Повідон В Р 5 рідкого носія, наприклад, води для ін'єкції безпоСтеарат магнію 4 середньо перед використанням Приготовані для 359 негайного вживання розчини та суспензії для ІН'ЄКНижченадані рецептури D та Е виготовлені ЦІЙ можна приготувати зі стерильних порошків, прямим пресуванням перемішаних інгредієнтів гранул та таблеток, як описані вище Лактоза з рецептури Е належить до типу, придатного для прямого пресування (Dairy Crest Бажані рецептури одиничних доз, таким чи"Zerapox") ном, містять добову дозу або піддозу активних інгредієнтів, як вказано вище, або їх придатні часРецептура D тини мг^аблетку Повинно бути зрозуміло, що на додаток до інгАктивні інгредієнти 250 редієнтів, зокрема, згаданих вище, рецептури згідПрежелатинований крохмаль 150 но з винаходом можуть включати ІНШІ звичайні у 400 13 Рецептура Е 60293 мг^аблетку АІСГИВНІ інгредієнти 250 Лаісгоза В Р 150 Авіцел 100 500 Рецептура Е (3 контрольованим вивільнен) ням) Рецептура виготовлена грануляцією інгредієнтів, зволожених розчином повідона, з подальшим додаванням стеарату магнію та пресуванням мг^аблетку Активні інгредієнти 500 Гід роксипропил метил целюлоза (Metocel K4M Premium) 112 Лактоза В Р 53 ПовідонВР 28 Стеарат магнію 7 700 Вивільнення ЛІКІВ відбувається впродовж 6-8 годин і закінчується через 12 годин Приклад 2 Рецептура капсул Рецептура А Рецептура капсули виготовлена перемішуванням інгредієнтів рецептури D з прикладу 1 та їх перенесенням до двочастинної твердої желатинової капсули Рецептура В (внутрішня) виготовлена аналогічно Рецептура В мг/кап сул у Активні інгредієнти 250 Лактоза В Р 143 Крохмальний гліколят натрію 25 Стеарат магнію 2 420 Рецептура С м г/кап сул у Активні інгредієнти 250 Макрогель 4000 В Р 350 600 Капсули рецептури С виготовлені плавленням Макрогеля 4000 В Р, диспергуванням активного інгредієнта у розплаві та заповненням розплавом двочастинної твердої желатинової капсули Рецептура D мг/кап сул у Активні інгредієнти 250 Лецитин 100 Арахісова олія 100 450 Капсули рецептури С виготовлені диспергуванням активного інгредієнта у лецитині та арахісовій олії та заповненням сумішшю м'якої еластичної желатинової капсули Рецептура Е (3 контрольованим вивільненням) Нижченаведена рецептура з регульованим вивільненням ЛІКІВ виготовлена екструзією інгредієнтів (а), (в) та (с), використовуючи екструдер, подальшим перетворенням екструдата у сферичні частинки та висушуванням Висушені кульки далі покривали регулюючою вивільнення мембраною (d) та переносили до двочастинної твердої желатинової капсули мг/кап сул у Активні інгредієнти 250 14 Мікрокристалічна целюлоза Лактоза В Р Етилцелюлоза Приклад 3 Рецептура для ІН'ЄКЦІЙ Рецептура А Активні ІНГОЄЛІЄНТИ 125 125 13 513 мг 200 0,1 М розчин НСІ або 0,1 М розчин NaOH до рН 4,0-7,0 Стерильна вода до Юмл Активні інгредієнти розчиняли у більшій частині води (35-40°С) та доводили рН розчину до 4,07,0 соляною кислотою або гідроксидом натрію, далі порцію доводили водою до потрібного об'єму та фільтрували через стерильний мікропористий фільтр у флакони з янтарного скла (тип 1), закривали стерильними пробками та запечатували Рецептура В Активні інгредієнти 200мг Вільний ВІД пірогену, стерильний фосфатний буфер рН 7 q s до 25мл Приклад 4 Внутрішньом'язові ін'єкції Рецептура А Активні інгредієнти 200мг Бензиловий спирт 0,10г Глікофурол 75 1,45г Вода для ІН'ЄКЦІЙ q S ДО 3,00МЛ АКТИВНІ інгредієнти розчиняли у глікофуролі, далі додали бензиловий спирт до розчинення і воду до загального об'єму 3,00мл Суміш фільтрували через стерильний мікропористий фільтр і запечатували у стерильні ампули з янтарного скла (тип 1) Приклад 5 Сироп Активні інгредієнти 200мг Розчин сорбіту 0,10г Гліцерин 1,45г Бензоат натрію 0,005г Смакова добавка персик 17 42 3169 0,0125мл Очищена вода q s до 5,00мл Приклад 6 Супозиторій мг/капсулу супозиторія Активні інгредієнти 250 Твердий жир, В Р (Witepsol Н15Dynamit Nobel) 1770 2020 П'яту частину Witepsol H15 плавлять у чашці з паровим кожухом при максимум 45°С Активний інгредієнт, просіяний крізь сито 200цМ, додають до розплавленої основи при перемішуванні, використовуючи Silverson, обладнаний різальною головкою, до утворення тонкої суспензії Підтримуючи температуру 45°С, до суспензії додають залишок Witepsol H15 та перемішують до утворення гомогенної суміші Однорідну суспензію пропускають крізь 250цМ сито з неіржавіючої сталі і при постійному перемішуванні охолоджують до 40°С 2,02г суміші заповнюють придатні пластикові форми об'ємом 2мл, після чого супозиторії охолоджують до кімнатної температури Приклад 7 Песарій Активні інгредієнти Безводна декстроза мг/песарій 250 380 15 Картофельний крохмаль Стеарат магнію 60293 16 363 інше Також були приготовані удавано інфіковані 1770 клітини Після 1 години інкубації клітини були пе2020 ренесені пипеткою на 96-ячеісту посудину по 4 1Х10 на ячейку Ячейки містили різні концентрації Вищенаведені інгредієнти перемішують і вигозидовудината вищі і нижчі рівні у плазмі ЗТС (або товляють песарм прямим пресуванням отриманої замість ЗТС FTC), а також 1592U89, як показано у суміші таблиці 1 Інфіковані лімфобластоідні клітини були Результати біологічних випробувань шкубовані впродовж 5 діб для інгібування росту, Вищі та нижчі рівні у плазмі обумовленого ВІЛ-1 Пластини далі були оброблеВищі та нижчі концентрації (у мікромолях) у ні 28ші 5% Nonidet P-40 (Sigma) у фосфатному плазмі, використані при вивченні, узяті з КЛІНІЧНИХ буферному сольовому розчині (ФБС) і по 60ші досліджень цих концентрацій Ці величини відозразків було перенесено до 96-ячеістих пластин з бражують реальні вищі та нижчі концентрації кожфільтруючим дном (Idexx Corp) Пластини були ного з препаратів у плазмі пацієнтів, що приймали розміщені в автоматичному аналізуючому пристрої їх терапевтичні дози як одиночні ліки (Idexx Screen Machine), яка додала пропідіум-юдид вищий рівень нижчий рівень Ліки до кожної ячейки, провела серію промивок та ви(ЦМ) (цМ) значила величину флуоресценції (Е) Величина зидовудин 5 0,4 флуоресценції прямо залежить від КІЛЬКОСТІ КЛІТИН, ЗТС 9 0,7 зважаючи на ступінь обумовленого ВІЛ-1 цитопа1592U89 3,5 0,1 тичного ефекту (ЦПЕ) Було визначено, що неінфіFTC 10 0,5 ковані клітини мають нульовий ЦПЕ, інфіковані Антивірусна активність поодинці і у комбінації необроблені клітини - 100% ЦПЕ Було визначено Перевірка проти ВІЛ ЛІНІЯ КЛІТИН МТ4, типу, що 1-трансформована Т-клітинним лімфотропним вірусом людини, була вирощена та інфікована штамом ЗВ або штамом MN ВІЛ-1 (Advanced Biotechnologies Inc/, Columbia, Marylend) у КІЛЬКОСТІ у 10 разів більшій, ніж потрібно для 50% зменшення росту клітин МТ4 (IOXTCID50, бляшка, утворена 2X10 4 одиниць на ячейку) якщо не вказано процент інгібування, викликаний ЦПЕ, та ІК95 (95% инпбуюча концентрація) Фіг графічно зображує результати дії комбінації зидовудина, ЗТС та 1592U89 у порівнянні з дією зидовудина та ЗТС поодинці та у комбінації 10 х TCID50 ВІЛ ЗВ зидоеудинй, ЗТС та 1592U89 доданих у нижчій концентрації (х рівня у плазмі Точка Комбінація, Щв містить 1 2 З 4 аидовудин s ЗТС ^ звдовудин та ЗТС ФІГ. Комп'ютерна верстка А Крулевський Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119