Пероральна композиція гранульованого ссі-779 і спосіб її приготування

1. Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить гранулят, причому вказаний гранулят включає ССІ-779, водорозчинний полімер, поверхнево-активну речовину, антиоксидант і засіб, що регулює рН. 2. Композиція за п. 1, в якій водорозчинний полімер є ПВП, гідроксипропілметилцелюлозою, поліетиленгліколем, циклодекстрином або їх сумішшю. 3. Композиція за п. 2, в якій водорозчинний полімер є ПВП. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, в якій поверхнево-активна речовина є полісорбатом 80, лаурилсульфатом натрію, додецилсульфатом натрію, сіллю жовчної кислоти, етоксильованою рослинною олією, поліоксіетилен-поліоксипропілен блок-співполімером або полоксамером. 5. Композиція за п. 4, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію або додецилсульфатом натрію. 6. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій засіб, що регулює рН, вибирається з групи, яка складається з цитрату натрію, лимонної кислоти, розбавленої соляної кислоти і їх суміші. 7. Спосіб одержання пероральної композиції ССІ779, який включає: (a) розчинення ССІ-779 і антиоксиданту у спирті; (b) розчинення ПВП, засобу, що регулює рН, і поверхнево-активної речовини у воді; (c) об'єднання водного і спиртового розчинів для одержання гідрохолевого розчину; (d) додавання гідрохолевого розчину у змішувач, що містить одну або більше внутрішньогранулярних допоміжних речовин; (e) гранулювання суміші; і (f) сушіння одержаного грануляту. 2 (19) 1 3 81265 4 лимонної кислоти, цитрату натрію, соляної кислоти і їх сумішей. 16. Композиція за п. 14 або п. 15, в якій спирт є етанолом. 17. Композиція за п. 14, в якій антиоксидант є бутильованим гідроксіанізолом і бутильованим гідрокситолуолом. 18. Композиція за п. 17, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію. Винахід відноситься до пероральних композицій твердої речовини 42-складного ефіру рапаміцину з 3-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2метилпропіоновою кислотою (ССІ-779). Рапаміцин є макроциклічним триєновим антибіотиком, що виробляється Streptomyces hygroscopicus, у якого була виявлена протигрибкова активність, особливо проти Candida albicans, як in vitro, так і in vivo [С. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); Патент США № 3929992; і Патент США № 3993749]. На додаток, було показано, що рапаміцин індивідуально (Патент США № 4885171) або у комбінації з піцибанілом (Патент США № 4401653) володіє протипухлинною активністю. Імунодепресивні ефекти рапаміцину були розкриті в FASEB 3, 3411 (1989). Також було показано, що циклоспорин А і FK-506, інші макроциклічні молекули, є ефективними імунодепресивними засобами, отже, корисні для запобігання відторгненню трансплантанту [патент США № 5100899]. R. Martel et al. [Can.J.PhysioLPharaiacol. 55, 48 (1977)] розкрив, що рапаміцин є ефективним у моделі експериментального алергічного енцефаломієліту, моделі розсіяного склерозу; у моделі ад'ювантного артриту, у моделі ревматоїдного артриту; і ефективно інгібував утворення IgE подібних антитіл. Рапаміцин також корисний для профілактики або лікування системного червоного вовчака [патент США №5078999], запалення легень [патент США №5080899], інсулін залежного цукрового діабету [патент США №5321009], захворювань шкіри, таких як псоріаз [патент США № 5286730], захворювань кишечнику [патент США №5286731], проліферації гладком'язових клітин і потовщення інтими внаслідок пошкодження судини [патент США № 5288711 і №5516781], Тклітинної лейкемії/лімфоми дорослих [ЕР-А525960А1], запалення ока [патент США № 5387589], злоякісної карциноми [патент США № 5206018], запального захворювання серця [патент США № 5496832] та анемії [патент США №5561138]. 42-складний ефір рапаміцину з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метил-пропіоновою кислотою (ССІ-779) є складним ефіром рапаміцину, який показав виражені ефекти інгібування росту пухлини, як у моделях in vitro, так і in vivo. Приготування і застосування складних оксіефірів рапаміцину, включаючи ССІ-779, розкриті у [патенті США № 5362718]. ССІ-779 виявляє цитостатичні, на відміну від цитотоксичних, властивості, і може затримувати час прогресування пухлин або час рецидиву пухлини. Вважається, що ССІ-779 має механізм дії, подібний до дії сиролімусу. ССІ-779 зв'язується з і утворює комплекс з цитоплазматичним білком FKBP, який інгібує фермент mTOR (мішень рапаміцину ссавців, також відомий як білок, зв'язаний з FKBP 12-рапаміцином [FRAP]). Інгібування mTOR кіназної активності блокує ряд шляхів передачі сигналу, включаючи стимульовану цитокінами проліферацію клітин, трансляцію мРНКислот для декількох ключових білків, які регулюють G1 фаз у клітинного циклу, та ІЛ-2 індуковану транскрипцію, приводячи до блокади просування клітинного циклу від G1 до S. Ме ханізм дії ССІ-779, який приводить до інгібування фази від G1 до S, є новим для протиракового лікарського засобу. In vitro було показано, що ССІ-779 придушує ріст деякого числа гістологічно різних пухлинних клітин. Ракова пухлина центральної нервової системи (ЦНС), лейкемія (Т-клітини), рак молочної залози, рак передміхурової залози, і лінії меланоми були найбільш чутливі до ССІ-779. Сполука затримувала ріст у фазі G1 клітинного циклу. Дослідження in vivo на мишах, позбавлених волосяного покриву, показали, що ССІ-779 володіє активністю проти людських пухлинних ксенотрансплантантів різних гістологічних типів. Гліоми були особливо чутливі до ССІ-779 і сполука була активною в ортотопічній моделі гліоми у мишей, позбавлених волосяного покриву. Викликана фактором росту (одержаним з тромбоцитів) стимуляція лінії клітин гліобластоми людини in vitro була помітно придушена ССІ-779. Ріст деяких пухлин підшлункової залози людини у мишей, позбавлених волосяного покриву, а також двох ліній раку молочної залози, що вивчаються in vi vo, також був придушений ССІ-779. Однією перешкодою у технології приготування лікарського засобу ССІ-779 є його погана розчинність у воді (менше 1 мкг/мл), що робить його біодоступність низькою. На додаток, ССІ-779 демонтує нестабільність у воді за рахунок розриву лактонного зв'язку, внаслідок чого утворюється кільце, відкрите seco-CCI-779. ССІ-779 таблетки, приготовані прямим пресуванням немікронізованого ССІ-779 зі стандартними допоміжними речовинами і наповнювачами, у присутності або за відсутності поверхневоактивних речовин, являли собою таблетки, які не виявляли швидкого і повного вивільнення лікарської речовини і, отже, не забезпечували відповідної композиції для ССІ-779. 5 81265 Даний винахід дозволяє вирішити зазначені вище проблеми шляхом використання водорозчинного полімеру, такого як повідон (ПВП), та із застосуванням способу вологої грануляції для забезпечення високої біологічної доступності немікронізованої ССІ-779 композиції, яка позбавлена проблем розчинення і нестабільності. Інгібуванню погіршення властивостей може також сприяти використання одного або більше антиоксидантів, і засобу, що регулює рН, для підтримки рН приблизно від 4 до приблизно 6. Інші сторони і переваги винаходу будуть очевидні з подальшого докладного опису. Таким чином, даний винахід відноситься до композиції твердої речовини, що містить грануляцію, приготовану з використанням способу мокрого гранулювання, вказану грануляцію, що містить ССІ-779, водорозчинний полімер, засіб, що регулює. рН, поверхнево-активну речовину і один антиоксидант. В одному варіанті здійснення, композиція містить від 0,1 до 30%, від 0,5 до 25%, від 1 до 20%, від 5 до 15% або від 7 до 12% (мас/мас.) ССІ-779, від 0,5 до 50%, від 1 до 40%, від 5 до 35%, від 10 до 25% або від 15 до 20%, (мас/мас.) водорозчинного полімеру, від 0,5 до 10%, від 1 до 8% або від 3 до 5%, (мас/мас.) поверхнево-активної речовини, і від 0,001% до 1%, від 0,01% до 1% або від 0,1% до 5% (мас/мас.) антиоксиданту. Однак, інші варіанти здійснення можуть містити в собі більше або менше цих компонентів. Композиція може також містити відповідні хелатуючі засоби, заповнювачі, зв'язувальні речовини, поверхнево-активні речовини та їм подібні для сприяння способу гранулювання і таблетування. Є переважним, щоб мокре гранулювання виконувалося з водно-спиртовою розчинюючою системою, що містить воду і спирт, з етанолом як переважним спиртовим інгредієнтом. Типові водорозчинні полімери включають, без обмеження, полівІнілпіролідон (ПВП)» гідроксипропілметилцелюлозу (ШМЦ), поліетиленгліколь (ПЕГ), і циклодекстрин або їх суміші. Переважно, щоб водорозчинний полімер являв собою ПВП, і мав молекулярну вагу від 2,5 до 60 кілодальтон. Будь-яка дана композиція відповідно до винаходу може містити численні інгредієнти кожного класу компонента. Наприклад, склад, що містить антиоксидант, може містити один або більше антиоксидантів як антиоксидантний інгредієнт. Прийнятні засоби, що регулюють рН, включають, без обмеження, лимонну кислоту, цитрат натрію, розбавлену НСІ та інші слабкі кислоти або основи, здатні забуферювати розчин, що містить ССІ-779, до рН у діапазоні від приблизно 4 до приблизно 6. Прийнятні антиоксиданти включають, без обмеження, лимонну кислоту, d,I-α-токоферол, БГА, БІТ, монотіогліцерин, аскорбінову кислоту і пропілгалат. Передбачається, що антиоксиданти композицій відповідно до винаходу будуть використовува тися у концентраціях, що знаходяться у межах від 0,001% до 3% мас/мас. 6 Хелатуючі засоби та інші речовини, здатні зв'язувати іони металів, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА) та її солі, здатні збільшувати стійкість ССІ-779. . Поверхнево-активні речовини можуть включати полісорбат 80, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, солі жовчних кислот (тауро холат, глікохолат, холат, деоксихолат і т.п.), які можуть бути об'єднані з лецитином. Як альтернатива, етоксильовані рослинні олії, такі як Кремофор EL, вітамін Ε токоферол пропіленглікольсукцинат (Вітамін Ε ТПГС), полІоксіетилен-поліоксипропілен блокспівполімери і полоксамери. Зв'язувальні речовини, наповнювачі та дезінтегранти, такі як сахароза, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, стеарат магнію, гуміарабік, холестерол, трагакант, стеаринова кислота, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлози фталат, аморфна целюлоза, цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, складні цетилові ефіри воску, декстрати, декстрин, лактоза, декстроза, гліцерилмоноояеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, алкілові ефіри поліоксіетилену, поліетиленгліколі, поліоксіетиленові похідні касторової олії, поліоксіетиленстеарати і полівініловий спирт, та їм подібні можуть бути також включені у композицію. Композиція може бути одержана приготуванням спиртового розчину, що містить ССІ-779 і антиоксидант, і водний розчин, що містить водорозчинний полімер, поверхневоактивну речовину, і регулятор рН, у достатній кількості, щоб встановити рН водного розчину від 4 до 6. Придатні спирти включають метанол, етанол, ізопропанол, та їм подібні, де етанол є переважним спиртом. Розчини були перемішані і додані у мішалку, що містить внутрішньогранулярні допоміжні речовини. Як альтернатива, спиртові і водні розчини можуть бути додані окремо, без перемішування один з одним. Такі внутрішньогранулярні допоміжні речовини містять зв'язувальні речовини і наповнювачі, що сприяють поліпшенню розчинення. Типові внутрішньогранулярні допоміжні речовини можуть включати, без обмеження, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і кроскармелозу натрію. Тверді внутрішньогранулярні допоміжні речовини гранулюються з розчинами у змішувачі до досягнення однорідного гранулювання. Мішалка може бути змішувачем з підсилювальним бар'єром, гранулятором з низьким зсувом або гранулятором з високим зсувом. Грануляція сушиться у сушарці з киплячим шаром приблизно при 50°С і подрібнюється з використанням відповідного подрібнювального обладнання, такого як дробарка Fitz. Вологе гранулювання і висушування може бути здійснене у грануляторі/сушарці з киплячим шаром. Волога грануляція може бути висушена з використанням 7 81265 піддонної сушильної шафи. За бажанням, висушена грануляція може бути далі перемішана з екстрагранулярними наповнювачами і зв'язувальними речовинами, такими як мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію і стеаратом магнію у змішувачі, такому як Vзмішувач, перед пресуванням у таблетки. Як альтернатива, деяка кількість водорозчинного полімеру може міститися у внутрішньогранулярних допоміжних речовинах, і водні, і спиртові розчини додаються у змішувач, що вміщує внутрішньогранулярні наповнювачі поетапно. Наприклад, порядком додавання у змішувач може бути одна половина водного розчину, потім весь спиртовий розчин і потім водний розчин, що залишився. Інші послідовності додавання можливі і допустимі відповідно до даного винаходу. Нижче наводяться показові приклади композицій відповідно до винаходу. Приготування ССІ-779 описане у патенті США № 5362718, зміст якого включений шляхом посилання. Регіоселективне приготування ССІ-779 описане у патенті СІЛА № 6277983, зміст якого включений шляхом посилання. Ці приклади є тільки пояснювальними і не обмежують винахід. Приклади Методика проведення А Наступна методика була використана для приготування таблетки, яка містить 2 мг ССІ-779, що містить наступні інгредієнти; кількості встановлені для пояснення низької активності: Інгредієнт Процент мас/мас. ССІ-779 1,77 Бутильований 0,10 Гідроксіанізол Бутильований 0,05 Гідрокситолуол ГОП, 17ПФ 8,85 Едетова Кислота 0,01 Лаурилсульфат Натрію 3,0 Цитрат Натрію 0,75 (безводний) Лимонна Кислота 0,25 (безводна) Мікрокристалічна 50,4 Целюлоза Кроскармелоза Натрію 4,0 Безводна Лактоза 30,32 Стеарат Магнію 0,5 Безводний Спирт (етанол) Очищена Вода* * Використовується при обробці, але не виявляється у кінцевому продукті. Мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза і кроскармелоза натрію були просіяні через 20коміркове сито, перенесені у V-змішувач з підсилювальним бар'єром і перемішані. Лаурилсульфат натрію, едетова кислота, цитрат натрію, лимонна кислота і ПВП були розчинені у 8 достатній кількості очищеної води до досягнення розчину. Бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол і ССІ-779 були розчинені у достатній кількості збезводненого спирту до досягнення розчину. Спиртовий розчин був доданий до водного розчину перемішуванням. Контейнер спиртового розчину був промитий збезводненим спиртом, який додавався до гідрохолевого розчину. Розчин розмішувався до одержання прозорого розчину. Гідрохолевий розчин був доданий у V-змішувач і всі інгредієнти гранульовані. Контейнер гідрохолевого розчину був промитий 10% спиртовим розчином, який був доданий у грануляцію. Грануляція перемішувалася до досягнення однорідності, з подальшим висушуванням у сушарці з киплячим шаром. Висушена грануляція пропускалася через 30коміркове сито, і будь-яка грануляція, що перевищує розмір, подрібнювалася у дробарці Fitz. Подрібнена грануляція переносилася у Vзмішувач. Додаткові мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза і кроскармелоза натрію пропускалися через 20-коміркове сито і додавалися у змішувач. С уміш перемішувалася, стеарат магнію (просіяний через 30-коміркове сито) додавався у змішувач і суміш перемішувалася. Одержана суміш пресувалася у таблетки. Наступна таблиця показує порівняння розчинення у воді (а) бездомішкового ССІ-779 у капсулах, (Ь) таблетки сухої суміші ти х же самих інгредієнтів, що містяться у грануляції, і (с) таблетки грануляції, приготованої так, як описано вище. Результати виразно демонструють, що гідрохолева грануляція відповідно до винаходу забезпечила підвищене розчинення у воді і, таким чином, буде забезпечувати підвищену біодоступність. Час (хв.) 10 20 30 45 ССІ-779 Капсули 4 9 14 21 Процент Розчиненого СС ССІ-779 Таблетка Сухої С ум 31 42 50 56 Методика проведення В Наступна методика була використана для приготування таблетки, яка містить 25 мг ССІ-779, що містить наступні інгредієнти; кількості встановлені для пояснення низької активності: Інгредієнт ССІ-779 Бутильований Гідроксіанізол Бутильований Гідрокситолуол ПВП, 17ПФ Едетова Кислота Лаурилсульфат Натрію Лимонна Кислота (безводна) Процент мас/мас. 4,0 0,10 0,05 21,0 0,01 3,6 0,025 9 Мікрокристалічна Целюлоза Кроскармелоза Натрію Безводна Лактоза Стеарат Магнію Безводний Спирт (етанол) Очищена Вода* 81265 44,5 4,0 22,17 0,5 * Використовується при обробці, але не виявляється у кінцевому продукті. Мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза, приблизно половина ПВП і кроскармелоза натрію були просіяні через 20коміркове сито, перенесені у V-змішувач з підсилювальним бар'єром і перемішані. Лаурилсульфат натрію, едетова кислота, лимонна кислота і ПВП, що залишився, були розчинені у достатній кількості очищеної води для досягнення розчину. Вимірювалося рН розчину, і якщо воно було ви щим, ніж 4,5, воно знижувалося 0,1 Η НС1 доти, доки було досягнуто рН 4,5. Бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол і ССІ779 були розчинені у достатній кількості збезводненого спирту для досягнення розчину. Близько половини водного розчину було додано у змішувач і грануляція переміщувалася протягом 4 хвилин. Спиртовий розчин був доданий у змішувач і грануляція перемішувалася протягом 4 хвилин. Водний розчин,, що залишився, був доданий у змішувач і грануляція перемішувалася протягом 4 хвилин. Якщо було необхідно, то додавалася додаткова вода для створення однорідної грануляції. Грануляція висушувалася у сушарці з киплячим шаром при температурі близько 50°С. Висушен у грануляцію пропускали через 30коміркове сито і будь-яку грануляцію, що перевищує розмір, подрібнювали через дробарку Fitz. Подрібнена грануляція була перенесена у Vзмішувач. Додаткові мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза і кроскармелоза натрію просіювалися через 20-коміркове сито і додавалися у змішувач. С уміш перемішувалася і стеарат магнію (просіяний через 30-коміркове сито) був доданий у змішувач і суміш перемішували. Одержану суміш пресували у таблетки. Документи, на які робилися вказівки у даному описі, включені шляхом посилання. Мінімальні зміни і модифікації способів і матеріалів допущені у попередньому докладному описі і приклади, що ілюструються, будуть без великих зусиль зрозумілі фа хівцеві у даній галузі і входять в об'єм даного винаходу. 10