Застосування піридилсульфонамідопіримідинів для лікування діабетичної нефропатії

1. Застосування сполуки формули (І) O O S NH O R1 ЛІКУВАННЯ UA (54) ЗАСТОСУВАННЯ НЕФРОПАТІЇ ОПИС (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 82087 R1 являє собою піридил або тіазоліл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений С1-8алкілом або С2-8алкенілом; і а) R2 являє собою метокси та n являє собою нуль або один; або б) R2 являє собою хлор та n являє собою нуль; у кількості, ефективній для лікування діабетичної нефропатії, або її фармацевтично прийнятні солі у сполученні з ARB, ACEI, інгібітором реніну, інгібітором альдозредуктази, інгібітором бетапротеїнкінази С, роз'єднювачем/інгібітором перехресного зшивання AGE, молекулою гепаринового типу або антагоністом рецептора альдостерону. 5. Спосіб лікування відповідно до пункту 3 або 4, у якому сполука формули (І) являє собою [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-піридин-4ілпіримідин-4-іл]амід 5-метилпіридин-2сульфонової кислоти. 6. Фармацевтична композиція, яка містить: А) сполуку формули (І) Даний винахід стосується нового лікарського засобу/способу лікування діабетичної нефропатії, який включає застосування специфічних піридилсульфонамідопіримідинів. Діабетична нефропатія є основною причиною кінцевої стадії захворювання нирок у західному світі. Вона є головною причиною захворюваності й смертності при діабеті типу І, однак також є значною проблемою при діабеті типу II, і, оскільки частота зустрічальності діабету типу II у п'ять разів перевищує частоту зустрічальності діабету типу І, вона вносить вклад у розвиток хвороби принаймні в 50% діабетиків з кінцевою стадією захворювання нирок. Після початкової стадії незначних морфологічних змін у ниркових клубочках настає мікроальбумінурія. Вона зв'язана з помірним підвищенням кров'яного тиску й підвищенням частоти серцево-судинних захворювань. При цьому спостерігається безперервне підвищення виділення білка із сечею й зниження швидкості клубомкової фільтрації. Для діабетичної нефропатії характерна наявність багатьох можливих патофізіологічних першопричин, включаючи метаболічні, глікозилування білків, гемодинамічні, зміни течії/тиску в клубочках, розвиток гіпертонії й вироблення цитокінів; всі ці причини пов'язані з розвитком позаклітинного матриксу й підвищенням проникності кровоносних судин, що приводить до пошкодження клубочків і протеїнурії. У багатьох публікаціях розглядаються ознаки для прогностичної оцінки протеїнурії як одного з 4 O R1 O S NH O N N (O)n O R2 N , у якій R1 являє собою піридил або тіазоліл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений С1-8алкілом або С2-8алкенілом; і а) R2 являє собою метокси та n являє собою нуль або один; або б) R2 являє собою хлор та n являє собою нуль; або її фармацевтично прийнятні солі; Б) ARB, ACEI, інгібітор реніну, інгібітор альдозредуктази, інгібітор бета-протеїнкінази С, роз'єднювач/інгібітор перехресного зшивання AGE, молекулу гепаринового типу або антагоніст рецептора альдостерону; та В) наповнювач. 7. Композиція відповідно до пункту 6, у якій сполука формули (І) являє собою [6-метокси5-(2-метоксифенокси)-2-піридин-4-ілпіримідин-4іл]амід 5-метилпіридин-2-сульфонової кислоти. найбільш значимих факторів для прогнозування прогресування порушення функції нирок й, зокрема, діабетичної нефропатії; [W.F. Кеапе та ін., Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detection, Elimination (PARADE): A Position Paper of the National Kidney Foundation, American J. of Kidney Diseases, тім 33, травень 1999, стор. 10041010]. Крім того, було показано, що постійна протеїнурія або альбумінурія вказує на підвищений ризик гострих коронарних явищ й ударів. При дослідженнях дії лосартану й ірбесартану (які належать до класу блокаторів рецептора ангіотензину) було показано, що зниження протеїнурії корелює із зменшенням прояву симптомів кінцевої стадії захворювання нирок, але не викликає зміни коефіцієнта смертності; [М. Brenner та ін. Effects oflosartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861 - 869 й E.J. Lewis та ін. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851 – 860]. Таким чином, існує очевидна усе ще остаточно невирішена медична потреба регулювати або зменшува ти протеїнурію, і зменшувати як коефіцієнт смертності, так і частоту кінцевої стадії захворювання нирок, зокрема додатково до існуючого лікування. Даний винахід стосується сполук формули (І) 5 82087 у якій R1 являє собою піридил або тіазоліл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений С 18алкілом або С 2-8алкенілом; і а) R2 являє собою метокси й n являє собою нуль або один; або б) R2 являє собою хлор й n являє собою нуль і їх фармацевтично прийнятних солей, які несподівано виявляють значну знижувальну дію на протеїнурію, особливо при введенні хворим діабетом типу II. Даний винахід стосується застосування сполук формули (І) для приготування лікарського засобу для зниження або регулювання протеїнурії, зокрема для лікування діабетичної нефропатії, яка виявлена у хворих на діабет типу І або II. Крім того, даний винахід стосується способу лікування діабетичної нефропатії, який включає введення сполуки формули (І) у кількості, ефективній для лікування діабетичної нефропатії, переважно людині або ссавцеві. Мають на увазі, що термін "лікування", як він використовується в описі даного винаходу, також охоплює "запобігання" й "затримання прогресування ". Зокрема, термін "лікування" включає зменшення коефіцієнта смертності. Сульфонаміди згідно із даним винаходом відомі як інгібітори рецепторів ендотеліну й спосіб їх одержання описаний в [WO 00/52007]. Більш переважно даний винахід стосується наступних сполук формули (І): R1 переважно являє собою необов'язково заміщений С 1-8 алкілом або С 2-8алкенілом 2піридил або 2-тіазоліл, і найбільш переважно, необов'язково заміщений С 1-8 алкілом або С 2-8 алкенілом 2-піридил. С1-8алкіл або С 2-8алкеніл являють собою радикали з розгалуженим або прямим ланцюгом, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, трет-бутил, вініл, 1-пропеніл, аліл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл і подібні. Переважними є ті із вказаних залишків, які містять аж до (і включно) чотирьох атомів вуглецю. Найбільш переважним є метил. Більш переважними є сполуки формули (І), у якій R1 являє собою 2-піридил, необов'язково заміщений С^ С1-4алкілом; і R2 являє собою метокси й n являє собою нуль і їх фармацевтично прийнятні солі. 6 Найбільш переважним є [6-метокси-5-(2метокси-фенокси)-2-піридин-4-іл-піримідин-4-іл]амід 5-метил-піридин-2-сульфонової кислоти. Термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі сполук формули (І) з неорганічними або органічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, янтарна кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, лтолуолульфонова кислота й подібні, які є нетоксичними для живих організмів. Він також включає солі з неорганічними або органічними основами, такими як лужні солі: солі натрію й калію; солі лужноземельних металів: солі кальцію й магнію, N-метил-D-глутамінові солі й солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і подібні. Також слід врахувати, що сполуки формули (І) згідно із даним винаходом можуть бути дериватизовані у функціональних групах з одержанням похідних проліків, які здатні перетворюватися назад у вихідні сполуки в умовах in vivo. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), які здатні утворювати ви хідні сполуки загальної формули (І) в умовах in vivo, підпадають під обсяг даного винаходу. Як було вказано вище, застосування сполуки формули (І) для приготування лікарського засобу для лікування діабетичної нефропатії є об'єктом даного винаходу, і це приготування включає перетворення однієї або декількох сполук формули (І) і, якщо це є бажаним, однієї або декількох інших терапевтично цінних речовин у фармацевтичну форму для введення. Фармацевтичні композиції можуть вводитися перорально, наприклад, у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих або м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсії або суспензій. Також введення може здійснюватися ректально, наприклад, за допомогою супозиторіїв; місцево або черезшкірно, наприклад, за допомогою мазей, кремів, гелів або розчинів; або парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньоболонково або черезшкірно, використовуючи, наприклад, розчини для ін'єкцій. Крім того, введення може здійснюватися під'язиково або у вигляді офтальмологічних лікарських засобів або у вигляді аерозолю, наприклад, у формі розпилюваного розчину. Для одержання таблеток, таблеток з покриттям, драже або твердих желатинових капсул, сполуки згідно із даним винаходом можуть бути змішані з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними наповнювачами. Приклади підходящих наповнювачів для таблеток, драже або твердих желатинових капсул включають лактозу, кукурудзяний крохмаль або їх похідні, тальк або стеаринову кислоту або її солі. Підходящі наповнювачі для застосування з м'якими желатиновими капсулами можуть включати, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли й т.п. 7 82087 Для одержання розчинів і сиропів наповнювачі, які можуть застосовуватися, включають, наприклад, воду, поліоли, сахарозу, інертний цукор і глюкозу. Для ін'єкційних розчинів наповнювачі, які можуть застосовуватися, включають, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин і рослинні олії. Для супозиторіїв, місцевого або черезшкірного введення, наповнювачі, які можуть застосовуватися, включають, наприклад, природні або отверділі масла, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли. Наступні приклади ілюструють можливі форми для введення: Таблетки, які містять наступні компоненти, можуть бути о тримані звичайним способом: Компоненти мг та таблетку Сполука формули (1) 10,0-100,0 Лактоза 125,0 Пшеничний крохмаль 75,0 Тальк 4,0 Стеарат магнію 1,0 Капсули, які містять наступні компоненти, можуть бути о тримані звичайним способом: Компоненти мг на капсулу Сполука формули (І) 25,0 Лактоза 150,0 Пшеничний крохмаль 20,0 Тальк 5,0 Розчини для ін'єкції можуть мати наступний склад: Сполука формули (І) 1,0 мг Хлорид натрію 8,5 мг Трис (гідроксиметил) амінометан 0,5 мг 0,1 н. НСІ дорН8 Вода для ін'єкції до 1,0 мл Фармацевтичні композиції також можуть включати консерванти, солюбілізуючі засоби, стабілізатори, змочувальні речовини, емульсифікатори, підсолоджувачі, барвники, віддушки, солі для модифікації осмотичного тиску, буфери, агенти для нанесення покриття або антиоксиданти. Як було вказано раніше, також вони можуть включати інші терапевтично корисні речовини. Як необхідна умова мається на увазі, що всі допоміжні речовини, які застосовуються для приготування лікарських засобів, як правило, загальновизнані як безпечні. Переважними способами застосування є внутрішньовенне, внутрішньом'язове або пероральне введення, найбільш переважним є пероральне введення. Дозування, у якому сполуки формули (І) вводяться в ефективній кількості, залежить від природи конкретної застосовуваної сполуки, віку й вимог пацієнта та способу введення. Як правило, застосовується дозування приблизно 0,01-10мг/кг ваги тіла в добу. Сполуки формули (І) також можуть вводитися в комбінації із протигіпертонічними, антиаритмічними, антиангінальними лікарськими засобами, інгібіторами й/або модуляторами протеїнкінази, антагоністами рецептора уротензину II, лікарськими засобами, які діють на білки, такі як фібриноген і матриксні 8 металопротеїнази, протитромботичними засобами, засобами, які знижують концентрацію ліпідів, антиоксидантами, і, переважно, з будьякими лікарськими засобами, які діють на ренінангіотензинову систему, такими як інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту (АСЕІ; які як каптоприл і беназеприл), інгібітори реніну (такі як аліскирен), інгібітори альдоз-редуктази (такі як AS-3201), інгібітори бета- протеїнкінази С (такі як рубоксистаурин), роз'єднювачі/інгібітори перехресного зшивання AGE (такі як піридоксамін або ALT-711), молекули гепаринового типу (такі як сулодексид), антагоністи рецептора альдостерону (такі як еплеренон або спіронолактон) і, більш переважно, блокатори рецептора ангіотензину (ARB). Прикладами ARB є, зокрема, епросартан, олмесартан, тазосартан, телмісартан, ірбесартан, валсартан, кандесартан і лосартан. Вказані ARB можуть застосовуватися у високих дозах, у цьому випадку висока доза відповідає, наприклад, 300 мг для ірбесартану, 160 мг для валсартану, 32 мг для кандесартану або 50 мг для лосартану. Для вищенаведених сполук, які можуть вводитися в сполученні із сполукою формули (І), переважними є комерційно доступні сполуки або ті сполуки, які дозволені до застосування органами охорони здоров'я. Отже, подальшим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування діабетичної нефропатії, який включає введення сполуки формули (І) у кількості, ефективній для лікування діабетичної нефропатії, людині або тварині в комбінації з ARB, АСЕІ, інгібітором реніну, інгібітором альдоз-редуктази, інгібітором бетапротеїнкінази С, роз'єднювачем/інгібітором перехресного зшивання AGE, молекулою гепаринового типу або антагоністом рецептора альдостерону. Переважно комбінація може вводитися одночасно або послідовно в будь-якій черговості, окремо або у вигляді постійної комбінації. Подальшим об'єктом даного винаходу також є фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), ARB, АСЕІ, інгібітор реніну, інгібітор альдоз-редуктази, інгібітор бета- протеїнкінази С, роз'еднювач/інгібітор перехресного зшивання AGE, молекулу гепаринового типу або антагоніст рецептора альдостерону й наповнювач. Подальшим об'єктом даного винаходу є набір для лікування діабетичної нефропатії, який містить а) кількість сполуки формули (І) у першій стандартній лікарській формі; б) кількість принаймні одного терапевтичного засобу, вибраного із групи, яка включає ARB, АСЕІ, інгібітори реніну, інгібітори альдозредуктази, інгібітори бета- протеїнкінази С, роз'єднювачі/інгібітори перехресного зшивання AGE, молекули гепаринового типу й антагоністи рецептора альдостерону в другий і т.д. стандартній лікарській формі; і в) контейнер, який містить вказані перші, другу й т.д. стандартні лікарські форми. У варіантах його здійснення, даний винахід також стосується «набору компонентів», при цьому мається на увазі, що компоненти для об'єднання відповідно до даного винаходу можуть 9 82087 дозуватися незалежно або можуть застосовуватися різні постійні комбінації різних кількостей компонентів, тобто одночасно або в різні періоди часу. Ефективність сполук формули (І) для зменшення або регулювання протеїнурії й зокрема для діабетичної нефропатії може бути продемонстрована за допомогою моделей на тварин, відомих фа хівцеві в даній галузі, або методики, описаної далі в прикладі. Таким чином, наприклад, короткочасні й довгострокові дії сполук формули (І) на розвиток патологічних змін клубочків можна визначити після введення тестованої сполуки щурам з діабетичною гіперглікемією. Застосовуваний спосіб є аналогічним до способу тестування, описаному в J. Am. Nephrol. 1993, 4:40-49. Терапевтична дія виявляється, наприклад, якщо в цих щурів з діабетом запобігається підвищення швидкості клубочкової фільтрації й вдається уникнути і протеїнурії, і гломерулосклерозу. Також слід врахувати, що зменшення протеїнурії, зокрема у випадку вже зменшеної протеїнурії в результаті існуючого медикаментозного лікування, може приводити до зниження частоти кінцевої стадії захворювання нирок і до зниження коефіцієнта смертності. Приклад ілюструє даний винахід й не повинен розглядатися як такий, що обмежує варіанти здійснення винаходу, розкриті в описі. Приклад: Дослідження включало 23 пацієнтів з діабетичною нефропатією. Дослідження здійснювали подвійним сліпим методом, воно було рандомізованим і із плацебо-контролем. Всі пацієнти одержували блокатори рецепторів ангіотензину (ARB) у високих дозах протягом 4 тижнів до початку лікування за допомогою [6метокси-5-(2-метокси-фенокси)-2-піридин-4-ілпіримідин-4-іл]-аміду 5-метил-піридин-2сульфонової кислоти (сполука А). Пацієнтів включали, якщо наприкінці 4-х тижневого періоду лікування високими дозами ARB їх 24-ти годинна протеїнурія становила >300мг/24год. їх рандомізували на 3 групи: 20 мг сполуки А, 50 мг сполуки А або плацебо один раз на день на піку високої дози ARB. Тривалість лікування становила 4 тижні. Первинною змінною була 24-х годинна протеїнурія. З 23 рандомізованих пацієнтів 7 одержували 20мг сполуки А, 8 одержували 50мг сполуки А й 8 одержували плацебо. Середній вік (± сп) був подібним для всіх трьох груп. Початковий рівень НЬА1с також був подібним у всі х 3-гр упах. Ефективність Дані 24-х годинної протеїнурії показали, що для окремих гр уп зниження протеїнурії становило 1,0±1,96г/24год при введенні 20мг сполуки А й 1,3±1,3г/24 год при введенні 50мг сполуки А. У групі із плацебо було виявлене підвищення протеїнурії 0,5±1,78г/24год. Незважаючи на те, що існує відмінність в 24-ти годинній протеїнурії на початку лікування сполукою А для цих трьох гр уп, що відрізняється від групи із плацебо, для 2-х груп, які піддавали 10 лікуванню сполукою А, було виявлено середнє зниження 24-ти годинної протеїнурії близько 1 г/24 год, що є клінічно значимим. Сполука А, яку використали у вищеописаному прикладі, відповідає [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-піридин-4-іл-піримідин-4-іл]-аміду 5метил-піридин-2-сульфонової кислоти.