Спосіб прогнозування ефективності лікування ураження суглобів у хворих з псоріатичним артритом

Реферат: Спосіб прогнозування ефективності лікування ураження суглобів у хворих з псоріатичним артритом передбачає визначення рівня С-реактивного білка. При цьому призначають лефлуномід, визначають кількість та ступінь болючості периферичних суглобів і за результатами прогнозують можливість отримання позитивної відповіді на лікування. UA 83274 U (54) СПОСІБ ПРОГНОЗУВАННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ УРАЖЕННЯ СУГЛОБІВ У ХВОРИХ З ПСОРІАТИЧНИМ АРТРИТОМ UA 83274 U UA 83274 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини, а саме ревматології, і може бути використана для оптимізації лікування хворих на псоріатичний артрит з ураженням периферичних суглобів з використанням лефлуноміду. Псоріатичний артрит - хронічне запальне захворювання сполучної тканини, що характеризується розвитком синовітів, ентезитів, дактилітів і спондиліту та, зазвичай, маніфестує з псоріатичного ураження шкіри та нігтів. Згідно з останніх даних поширеність псоріатичного артриту становить до 0,5 % [1]. У понад 50 % хворих псоріатичним артритом розвивається прогресуючий ерозивний артрит, що часто супроводжується функціональними порушеннями [5]. Головною складовою медикаментозного лікування, яка здатна уповільнити чи припинити руйнування суглобів та втрату працездатності, є базисна терапія. Одним з найефективніших засобів базисної терапії є лефлуномід [4]. Однак не всі, а лише 59-67 % хворих з псоріатичним артритом відповідають на лікування лефлуномідом. Водночас при застосуванні цього препарату можуть виникати серйозні побічні реакції, частина з яких (цитопенії, токсичне ураження печінки) можуть навіть становити загрозу для життя хворих [2]. Тому найоптимальнішим підходом до лікування лефлуномідом мало б бути призначення його насамперед тим хворим, у яких очікується позитивна відповідь на лікування. Однак критерії передбачення відповіді на лікування лефлуномідом не розроблені. Найближчим аналогом способу, що заявляється, є спосіб прогнозування відповіді хворих з псоріатичним артритом на лікування залежно від рівня С-реактивного білка до початку базисної терапії. В дослідженні ефективності інфліксимабу у хворих з псоріатичним артритом рівень Среактивного білка 10 мг/л до початку лікування вірогідно асоціювався з отриманням позитивної відповіді на цей препарат: на лікування відповіли 62 % хворих з таким рівнем С-реактивного білка порівняно з 28 % відповідачів у групі хворих, які мали рівень С-реактивного білка 10 мг/л склало 18,7 при 95 % довірчому інтервалі (ДІ) 1,8-181,6 [3]. Прогностична цінність рівня С-реактивного білка щодо відповіді на імунобіологічні базисні препарати була підтверджена і в інших роботах. Зокрема, за результатами логістичного регресійного аналізу, який було проведено у хворих з псоріатичним артритом, що отримували голімумаб, краща відповідь на лікування також асоціювалась з початковим рівнем С-реактивного білка (р=0,038) [8]. Про інші способи передбачення відповіді на застосування базисних препаратів, зокрема не біологічних (типу лефлуноміду), у хворих з псоріатичним артритом в літературі не повідомляється. Задача корисної моделі, що заявляється, полягає у пошуку та використанні клінічного чи лабораторного маркера, який би дозволив передбачити можливість отримання позитивної відповіді на лікування лефлуномідом хворих з псоріатичним артритом і, отже, застосовувати цей базисний препарат насамперед у цієї категорії хворих. Технічним результатом є підвищення ефективності лікування та уникнення можливих побічних ефектів лефлуноміду у хворих з псоріатичним артритом. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі, який передбачає визначення рівня С-реактивного білка до початку базисної терапії, згідно з корисною моделлю, додатково призначають лефлуномід, до початку і по завершенні лікування визначають наявність чи відсутність відповіді на лікування за критерієм - PsARC, який враховує загальну оцінку стану хворого за 5-бальною шкалою Likert, значення болючих суглобів за 4-бальною шкалою для 76 суглобів та припухлих суглобів за 4-бальною шкалою для 74 суглобів, позитивний результат лікування з високою вірогідністю очікується у хворих з рахунком болючих суглобів 40 балів. Для вирішення поставленої задачі нами було проаналізовано вихідні значення основних клінічних та лабораторних показників, включаючи рівень С-реактивного білка (найближчий аналог), у хворих на псоріатичний артрит, у яких було отримано чи не отримано позитивну відповідь на лікування лефуномідом. Наявність чи відсутність відповіді на лікування визначали за загальновизнаним, розробленим Американською колегією ревматологів спеціально для хворих на псоріатичний артрит, критерієм - PsARC, який враховує загальну оцінку стану хворого лікарем за 5-бальною шкалою Likert, значення болючих суглобів за 4-бальною шкалою для 76 суглобів та значення припухлих суглобів за 4-бальною шкалою для 74 суглобів [6]. Критерій PsARC визнано найбільш чутливим для даної категорії хворих [7]. Обстежено 60 хворих з активним псоріатичним артритом, яким було призначено лефлуномід в дозі 20 мг/добу (стандартна лікувальна доза) як монотерапію (30 хворих) або на додаток до інших базисних препаратів (сульфасалазин чи метотрексат), які не забезпечували задовільного клінічного результату (30 хворих). Тривалість лікування становила 3 місяці термін, який, згідно з інструкцією до препарату, є достатнім для визначення остаточного результату терапії. Перед початком і по завершенні лікування оцінювали основні клініко 1 UA 83274 U 5 10 лабораторні показники: тривалість ранкової скутості, рахунок болючих і набряклих суглобів, оцінка пацієнтом і лікарем болю і стану здоров'я за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) та шкалою Likert, функціональна активність хворих за Стенфордським опитувальником стану здоров'я (HAQ), швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), рівень в сироватці крові С-реактивного білка, розраховували індекси активності хвороби DAS(ШOE) та DAS(CPБ). Як зазначалося вище, відповідь на лікування визначали за критерієм PsARC. Згідно з проведеною оцінкою, позитивну відповідь на лікування лефлуномідом за критерієм PsARC було отримано у 39 хворих (65 %), у решти пацієнтів (21) бажаного результату не зафіксовано. При аналізі вихідних значень клініко-лабораторних показників виявилося, що групи "відповідачів" та "невідповідачів" до початку лікування вірогідно відрізнялися за більшістю параметрів (див. табл.). Таблиця Характеристика хворих, що відповіли чи не відповіли на лікування лефлуномідом за критерієм PsARC, за основними клініко-лабораторними показниками до початку терапії (М±) Показник Оцінка лікарем за Likert Оцінка пацієнтом за Likert Оцінка болю за ВАШ, мм Оцінка пацієнтом артриту за ВАШ, мм Болючі суглоби, 76 (бали) Набряклі суглоби, 74 (бали) Індекс Річі Набряклі суглоби, з 44 ШОЕ, мм/год. DAS(ШOE) СРБ, мг/л DAS(CPБ) HAQ Ранкова скутість, хв. "Невідповідачі" 3,14±0,57 3,57±0,60 5,08±1,47 5,62±1,26 31,3±15,1 8,67±5,82 15,5±6,16 4,48±2,68 22,3±14,4 3,74±0,70 9,39±4,71 3,61±0,61 0,89±0,48 92,7±153,5 "Відповідачі" § 3,38±0,63 § 3,97±0,63 6,27±1,52 § 6,95±1,50 § 58,0±32,5 § 17,6±12,5 § 23,8±10,8 § 8,38±5,21 21,4±10,3 § 4,58±0,94 § 10,1±4,14 § 4,44±0,92 1,19±0,50 179,0±213,6 § Примітка: р0,05). Невідповідність між нашими даними (відсутність прогностичної значущості Среактивного білка) та найближчим аналогом (висока передбачувальна цінність С-реактивного 2 UA 83274 U 5 10 15 20 25 30 35 40 білка) може бути обумовлена специфікою патогенетичної дії препаратів, ефективність яких прогнозувалась: інфліксимаб та голімумаб є інгібіторами фактора некрозу пухлин--цитокіна, який значною мірою регулює синтез С-реактивного білка гепатоцитами, тоді як лефлуномід впливає насамперед на активність імунокомпетентних клітин, відповідальних за запалення внутрішньосуглобових і періартикулярних тканин. Отже, поставлена задача вирішується тим, що, на відміну від найближчого аналога, де відповідь на лікування передбачалась за рівнем С-реактивного білка, у запропонованому способі для прогнозування відповіді на базисну терапію з використанням лефлуноміду використовують значення болючих суглобів: позитивний результат лікування з високою вірогідністю очікується у хворих з значенням болючих суглобів 40 балів. Отримані результати дозволяють рекомендувати запропонований спосіб до впровадження в практичну медицину. Спосіб був апробований в ревматологічних відділеннях № 1 і № 2 Олександрівської клінічної лікарні м. Києва, відділенні кардіоревматології клініки кардіології ГВМКЦ "ГВКГ" м. Києва, ревматологічному відділення Київської міської клінічної лікарні № 3, на кафедрах внутрішньої медицини № 2 і внутрішніх хвороб стоматологічного факультету Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Джерела інформації: 1. Chandran V. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis / V. Chandran, P.R. Siba // Journal of Autoimmunity.-2010. - Vol. 34 (3). - P. 314-321. 2. Curtis J.R. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide / J.R. Curtis, T. Beukelman, A. Onofrei, et al. // Ann. Rheum. Dis.-2010. - Vol. 69. - P. 43-47. 3. Gratacós J. Prediction of major clinical response (ACR50) to infliximab in psoriatic arthritis refractory to methotrexate / J. Gratacós, E. Casado, J. Real, J.С Torre-Alonso // Ann. Rheum. Dis.2007. - Vol. 66. - P. 493-497. 4. Kaltwasser J.P. Treatment of Psoriatic Arthritis Study Group. Efficacy and safety ofleflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebocontrolled clinical trial / J.P. Kaltwasser, P. Nash, D. Gladman, C.F. Rosen, F. Behrens, P. Jones, J. Wollenhaupt, F.G. Falk, P. Mease; Treatment of Psoriatic Arthritis Study Group // Arthritis Rheum.2004. - Vol. 50 (6). - P. 1939-1950. 5. Mease P. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: 2-year data from the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial (ADEPT) / P. Mease, P. Ory, J.T. Sharp, et al. // Ann. Rheum. Dis.-2009. - Vol. 68. - P. 702-709. 6. Mease P.J. Psoriatic arthritis assessment tools in clinical trials / P.J. Mease, C.E. Antoni, Gladman D.D., Taylor W.J. // Ann. Rheum. Dis.-2005. - Vol. 64.-1149-1154. 7. Ujfalussy I. Measurement of disease activity in psoriatic arthritis. Extended report / І. Ujfalussy, E. Koo // Z. Rheumatol.-2003. - Vol. 62. - P. 60-65. 8. Wagner C.L. Markers of inflammation and bone remodelling associated with improvement in clinical response measures in psoriatic arthritis patients treated with golimumab / C.L. Wagner, S. Visvanathan, M. Elashoff, et al. // Ann. Rheum. Dis.-2013. - Vol. 72. - P. 83-88. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Спосіб прогнозування ефективності лікування ураження суглобів у хворих з псоріатичним артритом, що передбачає визначення рівня С-реактивного білка, який відрізняється тим, що визначають кількість та ступінь болючості периферичних суглобів і при призначенні лефлуноміду зі значенням болючих суглобів 40 балів прогнозують можливість отримання позитивної відповіді на лікування. 50 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3