Кристалічна форма ризедронату мононатрію

1. Кристалічна мононатрієва сіль 3-піридил-1гідроксіетиліден-1,1-біфосфонової кислоти, що має рентгенограму з наступними характеристичними міжплощинними відстанями 4,35; 8,44; 13,42 і 15,73Å. 2. Кристалічна сіль згідно з пунктом 1, яка має рентгенограму з наступними характеристичними C2 1 3 85218 само як і інші гемінальні біфосфонові кислоти та їх солі, здатна утворювати гідрати. На даний час, описано безводну кристалічну форму 3-піридил-1гідроксиетиліден-1,1-біфосфату мононатрію, його моногідрат і пентагемігідрат в [п ублікації WO 0156983 А2 заявника Procter & Gamble]. Серед двох згаданих гідратів, термодинамічно стабільною є пентагемігідрат. Моногідрат спонтанно переходить у стабільний пентагемігідрат. Таким чином, дозована форма, що містить моногідрат, описана у [міжнародній публікації WO 01/56983], обов'язково адсорбує воду з оточуючого середовища, і її склад змінюється. Це може бути суттєвою причиною нестабільності цієї форми. У нашій більш ранній [патентній публікації WO 2004/037252] описані вищі гідрати солей мононатрію, динатрію і тринатрію 3-піридил-1гідроксиетиліден-1,1-біфосфонової кислоти. Було з'ясовано, що ці солі не вбирають додатково воду з повітря і можна передбачити, що композиція, до складу якої вони входять, буде більш стабільною, ніж композиція, яка містить моно- і пентагемігідрат мононатрієвої солі, описані раніше. В [міжнародній публікації WO 03/086355] описані нові кристалічні модифікації. Структур у раніше відомого пентагемігідрату прийнято називати поліморфом А. У винаході описані інші кристалічні форми від В до H. Способи одержання окремих форм полягають або у кип'ятінні суспензії різедронової кислоти у розчині гідроксиду натрію в суміші вода-органічний розчинник, або у нагріванні мононатрієвої солі до 100-200°С, або у тривалому зберіганні солі у вологій атмосфері. Відповідно до даної патентної заявки, за допомогою останнього із згаданих методів утворюється форма H. Однак, було з'ясовано, що при незначному підвищенні температури, форма H перетворюється у ще не описану форму J. Ця форма J є стабільною при нормальних умовах зберігання фармацевтичних засобів. Розкриття винаходу Винахід стосується нової кристалічної модифікації натрієвої солі 3-піридил-1-гідроксиетилщен1,1-біфосфонової кислоти. Цю J модифікацію охарактеризовано за допомогою рентгенограми і інфрачервоного спектру. Рентгенограма дає наступні характеристичні міжплощинні відстані 4,35; 8,44; 13,42 і 15,73 А. Ця кристалічна модифікація у ІЧ спектрі з Фур'є перетворенням дає характеристичні смуги при 529; 887; 1064 і 1172см-1. Нову кристалічну форму можна одержати з форми H при температурі 40-60°С протягом 3-10 годин. Найбільш переважною є температура 50°С, коли перетворення відбувається з одного боку - з придатною швидкістю, і з іншого боку - з утворенням селективного продукту. Було з'ясовано, що форма J є стабільною при зберіганні в нормальних умовах. Короткий опис малюнків На Фіг.1 зображено дифрактограму кристалічної модифікації відповідно до даного винаходу. 4 На Фіг.2 зображений інфрачервоний спектр кристалічної модифікації відповідно до даного винаходу. На Фіг.3 наведена дифрактограма кристалічної модифікації H відповідно до [WO 03/086355]. На Фіг.4 зображено дифрактограму того ж самого зразку Форми H, як для Фіг.3, через приблизно 5 місяців. На Фіг.5 містяться 3 дифрактограми кристалічної модифікації J відповідно до даного винаходу; середній спектр знімали через 10 днів потому, як знімали нижній спектр ι верхній спектр записували через 9 місяців після запису нижнього спектру. Приклади Даний винахід ілюструють наступні приклади. Приклад 1 Різедронат мононатрію у вигляді кристалічної форми H висушували при 50°C протягом 5 годин. Одержаний продукт мав стабільну стр уктуру при зберіганні у атмосферному повітрі. Кристалічну форму продукту характеризували за допомогою дифрактограми, зображеної на Фіг.1, та інфрачервоного спектру, наведеного на Фіг.2. Зняті відбитки рентгенівського випромінювання кобальту і міді і розраховані міжплощинні відстані представлені у наступній таблиці. 2qCо 6,52 7,65 12,17 15,24 18,85 19,56 23,75 34,85 39,54 d 15,73 13,42 8,44 6,75 5,47 5,27 4,35 2,99 2,65 2qCu 5,61 6,58 10,46 13,10 16,20 16,81 20,40 29,86 33,83 Івідносн. 47,30 100,00 66,10 14,05 14,76 14,17 22,11 17,59 19,41 Стабільність різедронату натрію, кристалічна Форма H: Зразок різедронату натрію у вигляді кристалічної форми H кількістю близько 5г, який ідентифікували за допомогою рентгенівської дифракції (Фіг.3), герметично закривали у поліетиленовому мішку і залишали при кімнатній температурі (2025°С). По проходженню майже 5 місяців (зразок вміщували 27 червня 2003, а випробовували 7 листопада 2003) відбулося повне перетворення кристалічної форми (Фіг.4). Крім того, зникли два відбивання H при малих кутах (