Кристалічна форма осанетанту (варіанти), спосіб її одержання (варіанти) та фармацевтична композиція

1. Спосіб кристалізації осанетанту, який відрізняється тим, що:

і) осанетант, який містить менше 20% забруднень, кристалізують із суміші етанол/вода або з ізопропанолу, отримуючи кристалічну форму І, або

іі) осанетант, який містить менше 20% забруднень, кристалізують із суміші етанол/ізопропіловий етер/вода, отримуючи кристалічну форму II.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що осанетант до кристалізації містить менше 10% забруднень.

3. Спосіб одержання осанетанту - кристалічної форми І за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що осанетант кристалізують із суміші етанол/вода або з ізопропанолу.

4. Спосіб одержання осанетанту - кристалічної форми II за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що осанетант кристалізують із суміші етанол/ізопропіловий етер.

5. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що:

- додають воду до розчину осанетанту в етанолі і нагрівають до температури, що нижча за температуру перегонки розчину під зворотним холодильником або дорівнює їй, після чого охолоджують для отримання осанетанту кристалічної форми І, або

- розчин осанетанту в ізопропанолі нагрівають до температури, що нижча за температуру перегонки розчину під зворотним холодильником або дорівнює їй, після чого охолоджують для отримання осанетанту кристалічної форми І, або

- додають ізопропіловий етер і воду до розчину осанетанту в етанолі, нагрівають до температури, що нижча за температуру перегонки розчину під зворотним холодильником або дорівнює їй, і охолоджують для отримання осанетанту кристалічної форми II.

6. Спосіб за п. 5 одержання осанетанту - кристалічної форми І, який відрізняється тим, що:

- до розчину осанетанту в етанолі додають воду і нагрівають до температури 60-75°С і потім охолоджують;

- розчин осанетанту в ізопропанолі нагрівають до 60-80°С і потім охолоджують.

7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що додають воду до розчину осанетанту в етанолі, нагрівають до температури 60-75°С і потім охолоджують.

8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що суміш охолоджують до 20-25°С, започатковуючи кристалізацію, витримують до появи перших кристалів, після чого температуру підвищують до 45-50°С, охолоджують до 0°С і цю температуру підтримують.

9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що суміш охолоджують до температури приблизно 40°С, започатковуючи кристалізацію, продовжують охолодження до 20-25°С, суспензію осанетанту, що утворилась, нагрівають до 45-50°С, потім охолоджують до 20-25°С.

10. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що розчин осанетанту в ізопропанолі нагрівають до температури 60-80°С, потім охолоджують.

11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що суміш охолоджують до температури 0-50°С, започатковуючи кристалізацію, після цього суміш охолоджують до 0°С і цю температуру підтримують.

12. Спосіб за п. 5 одержання осанетанту - кристалічної форми ІI, який відрізняється тим, що ізопропіловий етер і воду додають до розчину осанетанту в етанолі, розчин нагрівають до температури перегонки під зворотним холодильником і охолоджують в суміші етанол/ізопропіловий етер, додають ізопропіловий етер і воду, нагрівають до температури перегонки під зворотним холодильником, потім охолоджують.

13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що розчин осанетанту в суміші етанол/ізопропіловий етер нагрівають до температури перегонки розчину під зворотним холодильником, додають ізопропіловий етер і воду, витримують до охолодження до 40-50°С або до започаткування кристалізації, або до появи перших кристалів і потім охолоджують до 20-25°С.

14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що осанетант для кристалізації отримують нейтралізацією його бензолсульфонату.

15. Осанетант - кристалічна форма І, одержаний способом за будь-яким з пунктів 1, 2 та 5-11 і який відрізняється тим, що має:

- температуру плавлення з піком, максимум якого сягає 143,6± 0,5°С;

- ентальпію плавлення 68,5±0,5 Дж/г.

16. Осанетант - кристалічна форма II, одержаний способом за будь-яким з пунктів 1, 2, 4, 5, 12 або 13, який відрізняється тим, що має:

- температуру плавлення з піком, максимум якого сягає 141,8±0,5°С;

- ентальпію плавлення 65,0±0,5 Дж/г.

17. Осанетант - кристалічна форма І за п. 15, який відрізняється тим, що його порошкова рентгенівська дифрактограма має характеристичні лінії в положенні 2  за Бреґґом, яке дорівнює приблизно 17,81°, 11,04° і 16,84°.

18. Осанетант - кристалічна форма II за п. 16, який відрізняється тим, що його порошкова рентгенівська дифрактограма має характеристичні лінії в положенні 2 за Бреґґом, яке дорівнює приблизно 18,35°, 18,58° і 18,97°.

19. Фармацевтична композиція, що як активний інгредієнт містить сполуку за п. 15 або п. 17.

20. Фармацевтична композиція, що як активний інгредієнт містить сполуку за п. 16 або п. 18.

21. Композиція за п. 19 або за п. 20, яка відрізняється тим, що вона є лікарською формою, яка містить 0,5-500 мг активного інгредієнта.

22. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що лікарська форма містить 1-250 мг активного інгредієнта.