Аморфні форми ризедронату мононатрію

1. Мононатрієва сіль 3-піридил-1гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонової кислоти в аморфній формі, дифракційна рентгенографія якої демонструє широкий тупий пік при 2q кутах у межах 15-25°, і, необов'язково, два гострі піки при 2q кутах 5,856 і 6,99°. 2. Речовина за п. 1, яка характеризується характеристичним широким тупим піком при 2q кутах у межах 17,4-20,2°. 3. Речовина за п. 1, яка характеризується смугами при 3084, 2936, 1633, 1051 і 120 см-1 в раманівському спектрі і видовженими смугами в області 139, 125, 75 і 37 м/ч 13С CP/MAS ЯМР спектра. 4. Речовина за п. 1, яка характеризується двома гострими піками при 2q кутах 5,856 і 6,99° і широкою смугою із 2q кутом 17,6°, а також похилою ділянкою кривої без піків між 2q кутами 23-35°. 5. Речовина за п. 4, яка характеризується видовженими смугами при 3085, 2786, 2379, 1561, 1212 і 2 3 83900 4 18. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється 23. Спосіб відповідно до будь-якого з пунктів 19тим, що нагрівання проводять при зниженому тис22, який відрізняється тим, що газ, який виходить ку, переважно при 10-30 кПа. із розпилювальної сушарки, має температуру 4019. Спосіб одержання речовини за п. 8, який відрі150 °С. зняється тим, що розчин ризедронату натрію су24. Спосіб за п. 22 або 23, який відрізняється шать розпиленням в потоці газу. тим, що температуру газ у, який виходить з сушар20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що ки, підтримують при 50-70 °С. сушіння розпиленням застосовують для розчину 25. Фармацевтична рецептура, яка відрізняється ризедронату натрію із концентрацією 1-250 г/л в тим, що містить речовину в аморфній формі за п. 1 воді, необов'язково в суміші води з С1-С4 спиртом. і принаймні одну фармацевтично прийнятну речо21. Спосіб за п. 19 або 20, який відрізняється вину. тим, що розчин ризедронату нагрівають до 20-100 26. Фармацевтична рецептура за п. 25, яка відріз°С перед завантаженням в сушарку. няється тим, що має форму таблетки, яка містить 22. Спосіб відповідно до будь-якого з пунктів 19, 20 комбінацію маніту і мікрокристалічної целюлози. і 21, який відрізняється тим, що сушку проводять 27. Фармацевтична рецептура за п. 25 або 26, яка при температурі в області сопла сушарки у межах відрізняє ться тим, що містить 5 або 35 мг актив70-220 °С. ної речовини. Цей винахід стосується нових аморфних форм мононатрієвої солі 3-піридил-1-гідроксиетиліден1,1-бісфосфонової кислоти (формула І) і способів її одержання. Передумови створення винаходу Гемінальні бісфосфонати, такі як, наприклад, солі 3-піридил-1-гідроксиетиліден-1,1бісфосфонової кислоти (РИЗЕДРОНАТ) або 4аміно-1-гідроксибутиліден-1,1-бісфосфонової кислоти (АЛЕНДРОНАТ) певний час використовувались для лікування захворювання кісток, а також для контролю метаболізму кальцію. Одержання ризедронової кислоти включає взаємодію 3-піридилоцтової кислоти і трихлориду фосфор у з наступним гідролізом одержаних проміжних сполук. Стандартний спосіб одержання бісфосфонових кислот [описаний в JP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980) на ім'я Nissan Chemical Industries, а також в статті W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972)]. Одержання ризедронату наведене в ЕР 186405 (1986) на ім'я Procter & Gamble. Бісфосфонові кислоти застосовують у формі різних нетоксичних і фармацевтично прийнятних естерів, солей лужних і лужноземельних металів та їх різних гідратів. Форма речовини може бути основним чинником, що впливає на її розчинність і біологічну доступність. Натрієві та кальцієві солі є переважними формами ризедрснату. 3-Піридил-1-гідроксиетиліден-1,1бісфосфонову кислоту застосовують зокрема у формі мононатрієвої солі (РИЗЕДРОНАТ НАТРІЮ). Ця сіль, як і ряд гемінальних бісфосфонових кислот і їх солей, може утворювати гідрати. До цього часу була описана безводна кристалічна форма мононатрію 3-піридил-1-гідроксиетиліден1,1-бісфосфонату, його моногідрату і пентагемігідрату, а саму у заявці на ім'я Procter & Gamble WO 01/56983 А2. З двох вказаних гідратів лише пентагемігідрат має термодинамічну стабільність. Моногідрат мимоволі трансформується у стабільний пентагемігідрат. Пентагемігідрат одержують шляхом утворення суспензії ризедронової кислоти у воді при приблизно 60 °С, доводячи рівень pH суспензії до 4,5 - 5 гідроксидом натрію, до одержаного розчину при тій же температурі додають ізопропанол і поступово охолоджують одержану суспензію. Температура утворення перших кристалів є важливою для одержання чистого пентагемігідрату, і її найбільш переважно утримувати у межах 50-70°С. Тож, рецептура із вмістом моногідрату, яка описана в [заявці WO 01/56983], обов'язково абсорбуватиме воду з оточуючого середовища і змінюватиме її склад. Це може бути основною причиною нестабільності цієї форми. Чехословацький [патент 293349 (WO 2004/037252)] описує ви щі гідрати мононатрієвої, динатрієвої і тринатрієвої солей 3-піридил-1гідроксиетиліден-1,1-бісфосфонової кислоти. Виявилось, що ці солі не вбирають додаткову воду з повітря, що дозволяє зробити припущення, що композиція, яка їх міститиме, буде більш стабільною, ніж та, що містить раніше описану суміш моно- і пентагемігідратів мононатрієвої солі. Серед іншого тут описують пентагідрат мононатрієвої солі. Пентагідрат є одним із альтернативних рішень описаного раніше геміпентагідрату. Він є стабільним зокрема у вологому середовищі. Цей гідрат одержують із розчину мононатрієвої солі в воді, яку заливають при 80°С в ізопропанол, охолодженого до -7-10°С. Інше рішення описане в [патентній заявці WO 03/086355]. Структура відомого раніше геміпентагідрату була позначена в ній як поліморф А. Нова 5 83900 6 описана у цій заявці кристалічна форма В є монорядкування у певному напрямі, тобто не з тривигідратом; на противагу відомому раніше моногідмірною кристалічною решіткою. рату, заявлений моногідрат був стабільний у норЦю форму можна легко описати на дифракмальних умовах. У винаході також визначені ційній рентгенограмі, на які можна спостерігати додаткові кристалічні форми С-Η. два гострі характерні піки при кутах 5,85 і 6,99° 2q; Способи одержання окремих форм полягають окрім того, ця форма характеризується дуже шиабо у кип'ятінні суспензії ризедронової кислоти в рокою лінією із 17,6 ° 2q і похилою ділянкою кривої розчині гідроксиду натрію в суміші води і органіч(без піків) у проміжку 23-35° 2q. Особливими хараного розчинника, або у нагріванні мононатрієвої ктеристиками 31Р CP/MAS Я МР спектрів і ІЧ спектсолі до 100-200°С, або передбачають піддавання рів є видовжені смуги, утворені через відсутність солі впливу вологої атмосфери протягом тривалих переважної орієнтації молекул в напівкристалічній проміжків часу. формі. Речовина за винаходом зокрема характеВсі описані раніше форми мононатрієвої солі ризується видовженими смугами при 3085, 2786, ризедронової кислоти були кристалічними. В той 2379, 1561, 1212 і 809 см -1 в ІЧ спектрі і видовжеже час, у багатьох випадках виявляється, що саме ними смугами в області 137,9, 124,5, 73,6, 36,8м/ч 13 аморфна форма фармацевтично активних речоС CP/MAS Я МР спектра. вин є більш біологічно доступною. Через те, що Напівкристалічну форму можна одержати біологічна доступність солей бісфосфонових кисшляхом нагрівання кристалічного пентагідрату лот є в цілому дуже низькою і організм звичайно ризедронату при температурі вище 60°С декілька споживає приблизно 1% від загальної маси вжитої годин, зокрема при 60-200°С протягом 1-48 годин. активної речовини, є бажаним знайти такі форми, Нагрівання переважно виконувати при 100-140°С, які б споживались організмом у більшій кількості. більш переважно при 110°С. Тому цей винахід стосується нових аморфних Виявилось, що описані вище аморфні форми форм мононатрієвої солі ризедронової кислоти ризедронату за винаходом є стабільними в нор(або ризедронату натрію). мальних умовах і є придатними для одержання В описі для речовини, якої стосується винахід, фармацевтичних рецептур. Аморфні форми ризеаморфної мононатрієвої солі ризедронової кислодронату можуть містити 0-7% води. У переважноти, використовується термін «аморфний ризедрому втіленні вміст води складає 4-7%, якщо речонат». вина є більш стабільною також і в вологому Аморфні форми можна описати за допомогою середовищі. дифракційної рентгенографії, за допомогою якої Переважно, аморфну форму за винаходом не можна спостерігати за жодною з характеристик можна одержати шляхом висушування розпиленкристалічної фази у вигляді гострих піків. 13С і 31Р ням розчину ризедронату натрію, або розчину риCP/MAS (крос-поляризація і обертання під магічзедронату натрію в розчиннику, що є сумішшю ним кутом) ЯМР спектри і раманівські спектри поречовин, в якій одним із компонентів є вода і друказали видимі розтягнуті лінії, утворені через відгим є С1-С4 спирт, в потоці газу. Розчин може міссутність переважної орієнтації молекул в аморфній тити 1-250г/л ризедронату натрію. формі. Речовина за винаходом характеризується Висушування можна проводити при темперазокрема смугами при 3084, 2936, 1633, 1051 і турі у межах 50°С-200°С. Вищі температури під 120см -1 в раманівському спектрі і витягнутими смучас висушування не впливають негативно на прогами в області 139, 125, 75 і 37м/ч 13С CP/MAS цес і не викликають розклад речовини при сушінні ЯМР спектра. тому, що розчин піддають дії цих температур лише Аморфні форми можна одержати шляхом накороткий проміжок часу. При одержанні аморфної грівання кристалічного ризедронату, зокрема пенформи сушінням при вищих температурах відбутагідрату ризедронату, при температурі вище 60°С вається частковий розклад кристалічного пентагідекілька годин, а саме при 60-200°С протягом 1-48 драту. годин. Нагрівання переважно здійснювати при 100Сопло сушарки може мати температуру 70140°С, більш переважно при 130°С. 220°С, і температура газу, що ви ходить з сушарки, Аморфні форми за винаходом також включаможе досягати 40-150°С; переважно, температуру ють форми, які також можна назвати напівкристапідтримують у межах 50-70°С. лічними. Напівкристалічну форму за винаходом Одержана таким чином аморфна форма риземожна описати як фактично аморфну речовину, дронату може містити 0-10ваг.% води. У переважтобто речовину, у якої не визначається кристалічному втіленні, вона міститиме 7-10ваг.% води, на решітка. В той же час у напівкристалічні формі більш переважно 9-10ваг.% води, якщо речовина є способами структурального аналізу можна виявибільш стабільною і в вологому середовищі. ти певні ознаки певного впорядкування, які можуть Було несподівано виявлено, що аморфний рипроявлятись у більшій або меншій мірі. Зважаючи зедронат із більшим вмістом води можна одержана те, що стандартними способами можна визнати в твердому стані, який не трансформується у чити домішку кристалічної фази у концентрації 2кристалічну форму при зберіганні. Аморфні ризед5%, очевидно, що напівкристалічна форма містить ронати, які мають вищий вміст води, є переважнилише невелику кількість кристалічної фази, якщо ми через те, що вони негігроскопічні, через що взагалі її містить. Інтенсивність окремих піків, одевідпадає необхідність у їх зберіганні із захистом ржаних дифракційною рентгенографією, буде в від вологи в повітрі. той же час відповідати значно більшій фракції. Вміст води в аморфних формах ризедронату Тож, напівкристалічну форму можна описати тільнатрію визначають методом ТГА і він залежить від ки як аморфну речовину із ознаками певного впотривалості процесу висушування і температури, 7 83900 8 при якій воно проводилось, а також від застосоваЗ результатів Прикладу 11 нижче випливає, ного розчинника. В той же час, вміст води не вплищо якщо ризедронат натрію вводився б в покритті, ває на зміни в спектрах, які характеризують речостійкому до кислот, таблетка б поступала у тонку вину. кишку цілою, в якій вона б і активна речовина розІнший варіант винаходу стосується фармацевчинялась і абсорбувалась в форму натрієвої солі. тичної рецептури, яка містить аморфний ризедроУ цьому випадку активна речовина у формі за цим нат. винаходом також розчинялась би швидше, ніж Переважними формами для використання активна речовина рівня техніки, і проміжок часу аморфного ризедронату є пероральні рецептури, для абсорбції був би довшим. особливо у формі таблеток. Окрім активної речоЯк висновок, ризедронат натрію за винаходом вини, для одержання таблеток використовують розчинятиметься довше в ході процесу травлення, придатні розріджувачі, зв'язуючі агенти, дезінтегщо свідчить про біодоступність, вищу за біодостуранти і речовини, що сприяють ковзанню. пність ризедронату натрію у формі пентагемігідраКомпозиція, яку можна безпосередньо спресоту. вувати, є надзвичайно бажаною комбінацією, в Короткий опис малюнків якій суміш маніту і мікрокристалічної целюлози є На Фіг.1 представлений раманівський спектр розріджувачем. Ця комбінація проявляє виняткову аморфного ризедронату, одержаного за Прикластабільність, особливо у вологому середовищі. дом 1. Дозована форма на основі чистої ризедроноНа Фіг.2 представлений 13С CP/MAS Я МР вої кислоти може містити від 5 до 35 мг активної спектр аморфного ризедронату, одержаного за речовини. Форми із денною одноразовою дозою 5 Прикладом 1. мг і дозою 35 мг для введення раз на тиждень є На Фіг.3 представлений 31Р CP/MAS Я МР переважними. спектр аморфного ризедронату, одержаного за Бісфосфонові кислоти, такі як алендронат або Прикладом 1. ризедронат, відомі як такі, що мають дуже низьку На Фіг.4 представлена дифракційна рентгенобіологічну доступність. Звичайно організм сприйграма аморфного ризедронату, одержаного за має менше, ніж 2% від введеної кількості. Прикладом 1. Низька біодоступність часто обумовлюється На Фіг.5 представлені результати термогравінедостатньою швидкістю розчинення речовини в метричного аналізу аморфного ризедронату, одерідинах, а саме розведеній соляній кислоті (pH ржаного за Прикладом 1. приблизно 1,2), дуже важливій для розчинення в На Фіг.6 представлений ІЧ спектр напівкристашлунку, або у воді (із рівнем pH приблизно 6), дулічного ризедронату, одержаного за Прикладом 2. же важливій для розчинення в тонкій кишці. На Фіг.7 представлений 13С CP/MAS Я МР Ризедронат натрію розчиняється в НСІ, якщо спектр напівкристалічного ризедронату, одержановін знаходиться в звичайній таблетці, яка розклаго за Прикладом 2. дається і розчиняється у шлунку пацієнта. Інший На Фіг.8 представлений 31Р CP/MAS Я МР варіант розчинення описаний для таблетки, яка спектр напівкристалічного ризедронату, одержаномає покриття, стійке для кислот, і яка описана відго за Прикладом 2. носно ризедронату натрію в [публікації WO На Фіг.9 представлена дифракційна рентгено93/09785]. Ця таблетка проходить шлунок цілою і грама напівкристалічного ризедронату, одержанорозкладається лише при нейтральному рівні pH в го за Прикладом 2. тонкій кишці, в якій і розчиняється активна речовиНа Фіг.10 представлена дифракційна рентгена. нограма аморфного ризедронату, одержаного за Порівняння обох варіантів розчинення відомоПрикладом 5. го пентагемігідрату ризедронату натрію відповідно На Фіг.11 представлені результати термоградо WO 01/56983 і ризедронату натрію, одержаного віметричного аналізу аморфного ризедронату, у Прикладі 2 в цьому описі, наведене в прикладах одержаного за Прикладом 5. 10 і 11 нижче. Приклад 1 Бісфосфонати завжди вводять пацієнтам на Спосіб одержання аморфної форми ризедроголодний шлунок, тобто перед їжею; лікарський нату натрію: засіб Actonel (де активною речовиною є ризедро10г кристалічної форми пентагідрату ризедронат натрію) призначається принаймні за 30хв. пенату [відповідно до WO 2004/037252] сушили при ред першим прийомом їжі. В такому випадку лікар130°С 5 годин. Одержували 8,46г аморфної форми ський засіб знаходиться в шлунку лише декілька ризедронату натрію, яку аналізували рентгенівсьхвилин. З результатів Прикладу 10 нижче випликою порошковою дифрактометрією (Фіг.4) , 13С і 31 ває, що протягом того часу, коли ризедронат за Р CP/MAS ЯМР спектрометрією (Фіг.2 і 3) і рамавинаходом залишався б у шлунку і проходив би у нівською спектрометрією (Фіг.1), а також ТГА (тертонку кишку, з якої він абсорбувався в кров, риземогравіметричний аналіз) (Фіг.5), відповідно до дронат, введений в звичайній формі пентагемігідяких одержаний аморфний ризедронат містив рату, частково або повністю випадає в осад із 4,7% води. шлункових соків і виходить із шлунку у формі осаПриклад 2 ду. Тож, таблетка, що містить ризедронат за винаМетодика одержання напівкристалічної форми ходом, забезпечуватиме більшу абсорбцію активризедронату натрію: ної речовини у кров, що мало б покращити 10г кристалічної форми пентагідрату ризедрозагальну біодоступність. нату [відповідно до WO 2004/037252] сушили при 110°С 20 годин. Одержували 8,2г напівкристаліч 9 83900 10 ної форми ризедронату натрію, яку аналізували сушарки). Одержаний у такий спосіб аморфний рентгенівською порошковою дифрактометрією ризедронат містив 8ваг.% води. (Фіг.9) , 13С і 31Р CP/MAS Я МР спектрометрією Приклад 8 (Фіг.7 і 8) і ІЧ спектрометрією (Фіг.6). Одержаний Розчин ризедронату натрію у воді із конценттаким чином напівкристалічний ризедронат містив рацією 50г*1-1, який мав температуру 25°С, безпе1,7% води. Після зберігання протягом місяця на рервно подавали в розпилювальну сушарку разом відкритому повітрі при лабораторній температурі із струменем азоту. Температура подачі складала вміст води збільшився на 3%. 150°С і в області низького тиску на виході - 60°С. У Приклад 3 такий спосіб одержували 90% аморфного ризедМетодика одержання напівкристалічної форми ронату натрію (залишок затримувався у ви хідному ризедронату натрію: фільтрі сушарки). Одержаний у такий спосіб амо10г кристалічної форми пентагідрату ризедрорфний ризедронат містив 7,8ваг. % води. нату [відповідно до WO 2004/037252] сушили при Приклад 9 50°С 5 годин, потім температуру підвищували до Розчин ризедронату натрію у воді із концент100°С і сушіння продовжували 10 годин. Одержурацією 200г*1-1, який мав температуру 60°С, безвали 8,5г напівкристалічної форми ризедронату перервно подавали в розпилювальну сушарку ранатрію, яку аналізували рентгенівською порошкозом із струменем азоту. Температура подачі вою дифрактометрією, 13С і 31Р CP/MAS Я МР спескладала 200°С і в області низького тиску на вихоктрометрією і ІЧ спектрометрією. Одержаний таді -120°С. У такий спосіб одержували 89% аморфким чином напівкристалічний ризедронат містив ного ризедронату натрію (залишок затримувався у 1,5% води. вихідному фільтрі сушарки). Одержаний у такий Приклад 4 спосіб аморфний ризедронат містив 0,7ваг.% воМетодика одержання напівкристалічної форми ди. ризедронату натрію: Приклад 10 10г кристалічної форми пентагідрату ризедроРозчинення ризедронату натрію в розведеній нату [відповідно до WO 2004/037252] сушили під соляній кислоті а) 0,273г (0,796 ммоль) пентагемітиском 10-30кПа при 100°С 10 годин. Одержували гідрату ризедронат натрію (кристалічна форма А) 8,1г напівкристалічної форми ризедронату натрію, відповідно до WO 01/56983 із вмістом води 12,5% яку аналізували рентгенівською порошковою дифвводили в 100мл перемішаного водного розчину рактометрією, 13С і 31Р CP/MAS ЯМР спектрометсоляної кислоти при pH 1,1 і температурі 40°С. рією і ІЧ спектрометрією. Одержаний таким чином Протягом 30 секунд утворився прозорий розчин. напівкристалічний ризедронат містив 0,8% води. Однак протягом додаткових 20 секунд біла суПриклад 5 спензія слабкорозчинної ризедронової кислоти Методика одержання аморфної форми ризедпочала випадати осад і осад не розчинявся навіть ронату натрію: після перемішування в незмінних умовах. Розчин ризедронату натрію в суміші 30% меb) 0,250г (0,796 ммоль) напівкристалічного ританолу і 70% води із концентрацією 36г*1-1, який зедронату натрію відповідно до Прикладу 2 вище мав температуру 25°С, безперервно подавали в із вмістом води 3% вводили в 100мл перемішаного розпилювальну сушарку разом із струменем азоту. водного розчину соляної кислоти при pH 1,1 і темТемпература подачі складала 100°С і в області пературі 40°С. Протягом менше ніж 30 секунд низького тиску на виході - 50°С. Таким чином одеутворився прозорий розчин. Його перемішували ржували 90% аморфного ризедронату натрію (занаступні 15хв. в незмінних умовах без виявлення лишок затримувався у вихідному фільтрі сушарки). осадження. Одержаний у такий спосіб аморфний ризедронат Приклад 11 містив 9,7ваг.% води. Розчинення ризедронату натрію в воді Приклад 6 a) 0,200г (0,583 ммоль) пентагемігідрату ризеРозчин ризедронату натрію в суміші 20% етадронату натрію (кристалічна форма А) відповідно нолу і 80% води із концентрацією 40г*1-1, який мав до WO 01/56983 із вмістом води 12,5% суспендутемпературу 40°С, безперервно подавали в розвали в 2мл води при 22°С. До перемішаної суспенпилювальну сушарку разом із струменем азоту. зії воду додавали по краплях при 0,2мл/хв. до Температура подачі складала 100°С і в області утворення прозорого розчину. Загальне споживаннизького тиску на виході - 52°С. У такий спосіб ня води для розчинення зразку склало 3,5мл. одержували 93% аморфного ризедронату натрію b) 0,200г (0,637 ммоль) напівкристалічного ри(залишок затримувався у ви хідному фільтрі сушазедронату натрію відповідно до Прикладу 2 вище рки). Одержаний у такий спосіб аморфний ризедіз вмістом води 3% суспендували в 2мл води при ронат містив 9,3ваг.% води. 22°С. До перемішаної суспензії воду додавали по Приклад 7 краплях при 0,2мл/хв. до утворення прозорого Розчин ризедронату натрію в суміші 30% ізорозчину. Загальне споживання води для розчипропанолу і 70% води із концентрацією 36г*1-1, нення зразку склало 2,5мл. який мав температуру 25°С, безперервно подаваВищенаведені порівняльні дослідження проли в розпилювальну сушарку разом із струменем демонстрували, що розчинність ризедронату наазоту. Температура подачі складала 100°С і в обтрію за винаходом у воді є вищою тому, що швидласті низького тиску на виході - 54°С. У такий споше досягається молярна концентрація 0,255 сіб одержували 90% аморфного ризедронату намоль/л. Для кристалічної форми А концентрація за трію (залишок затримувався у ви хідному фільтрі той же час склала лише 0,167 моль/л. 11 83900 12 13 83900 14 15 83900 16 17 83900 18 19 83900 20 21 Комп’ютерна в ерстка В. Мацело 83900 Підписне 22 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601