Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил)

Реферат: Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-нітроурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1, у системі розчинників (бензен-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром. UA 86448 U (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ РЕЧОВИНИ З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ 1,1'(2"-БРОМ-2"-ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(5-НІТРОУРАЦИЛ) UA 86448 U UA 86448 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5-нітроурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 5-нітроурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується як лікарський засіб при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дерваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітора ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген)вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1,2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-адд укт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-нітроурацилу з метою отримання 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил)-у з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки способу отримання сполуки 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-нітроурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензен-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. O 2 NO 2 HN O CF3CHBrCl OH - , DBC CF2 DMFA, C6H6 CClBr -2HF, t Br O O Cl C NH O N C NH N O NO2 2 ON 40 N H 1,1'-(2''-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) Таким чином, можна зробити висновок, що сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має 1 UA 86448 U 5 10 15 20 25 30 35 протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил). Приготування розчину № 1. 1.4 г гідроксиду калію (0,025 моль), 0.2 г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,036 моль) в 40 мл сухого бензену перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 3,36 г (0,017 моль) фторотану. Приготування розчину № 2. 2,7 г (0,034 моль) 5-нітроурацилу розчиняють в 40 мл сухого диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1. Випадає осад. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 12 годин, потім при температурі 60-80 °C 7 годин, фільтрують в охолодженому стані. Залишок - осад промивають дистильованою водою, 30 мл ацетонітрилу, 10 мл етилового ефіру, потім сушать на повітрі. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 2.16 г (56,5 %). Т. пл. з осмоленням 290-295 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer'' з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690 см . ІЧспектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О -1 гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули 5-нітроурацилу при 11.00-11.25 м.д., а також наявність 2 протонів в положенні С(6)Н гетероциклічних ядер при 8,861 м.д. та 2 протонів в положенні N(3)H гетероциклічних ядер при 10,226 м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. 40 Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% Брутто-формула С H N 26,8 45 Обчислено, у%, 1,02 17,79 С С10Н4ВrСlN6O8 H 26,6; 0,9; Спектр ПМР ІЧ-спектр (KBr), (ДМСО-D6 -1 см , γС-Hal, ТМС), , м.д. (J, C=О N Гц) 550-690 (С-Hal), 8.861 (2Н, с., 18,61 1710, 1750 2С(6)Н), 10.226 (С=О) (2Н, с, 2 N(3)H) Результатом корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1'(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5-нітроурацилу. Джерела інформації: 1. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. С. 183-265. 2 UA 86448 U 5 2. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5. С. 6893. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-нітроурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1, у системі розчинників (бензен-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3