Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1,1′-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(імідазол)

Реферат: Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(імідазол) шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів імідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5 у системі розчинників бензенетиловий ефір в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром. UA 79654 U (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ РЕЧОВИНИ З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ 1,1'(2''-БРОМ-2''-ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(ІМІДАЗОЛ) UA 79654 U UA 79654 U 5 10 15 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(імідазол) (далі - сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та імідазолу. Відомо, що молекула імідазолу є структурним фрагментом молекул пурину, гістидину, гістаміну, пілокарпіну уреїдів, трансфертів, вітаміну В12, а похідні імідазолу - відомі лікарські засоби (дибазол, прискол, нирванол, антисептики) [1, 2, 3]. Відомі гіпотензивні (антигіпертензивні) лікарські засоби: клофелін, апраклонідин, моксонідин та інші є похідними імідазолу та активно застосовуються в медичній практиці [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу або імідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [1]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [5, 6]. Створення нових похідних імідазолу з фізіологічною активністю відбувається постійно. Так, авторами робіт [1-3] описано метод введення алкіл(бензил)-радикалу в N(1)-положення молекули імідазолу при взаємодії заміщених імідазолів з алкілгалогенідами реакцією Nалкілування (схема 1): 20 Схема 1 N N R" + R'-J KOH, acetone, 18-crown-6 R" N H N R' ' 25 30 35 R -Et, Me, PhCH2-. Реакції проводилися в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі. Раніше нами була синтезована оригінальна сполука - біс-аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлорегеніл)біс-(бензімідазол) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [7]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу імідазолу з метою отримання 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів імідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5. Реакції проводилися у системі розчинників бензинетиловий ефір в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 2): 40 Схема 2 N N 2 СF3-CHBrCl ДМФА, С6H6, ДБ-18-краун-6 KOH, to, -HF СF2=CBrCl N NH N N C Cl C Br сполука 1 UA 79654 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої нами сполуки - біс-аддукту 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(імідазол). Приготування розчину № 1. 0,47 г гідроксиду калію (0,008 моль), 0,047 г дибензо-18-краун-6ефіру, 40 мл сухого бензену перемішують при температурі 60 °C близько 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,67 г (0,012 моль) фторотану в 30 мл діетилового ефіру. Приготування розчину № 2. 0,76 г (0,016 моль) імідазолу розчиняють в 20 мл сухого бензену при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 80 90 °C 18 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники.Залишок - осад промивають 10 мл холодної води, 10 мл гарячого ацетонітрил, потім сушать у вакуумі водоструминного насоса. Кристалічний осад блідо-жовтого забарвлення. Практичний вихід 1,06 г (35 %). Τ пл. 107-110 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. 1 Спектр ЯМР Н синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у вигляді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer'з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). 1 Хроматограми, УФ-, ІЧ-, ЯМР Н-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з 1 хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ЯМР Н-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок світло-жовтого забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Η, Ν синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690 см . 1 Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМР Н-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули імідазолу при 12,504 м.д., а також наявність 6 протонів гетероциклічних ядер при 7,298-8,95 м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено y% С Η N 34,99 2,57 20,39 45 50 Бруттоформула C8H6BrClN4 Обчислено у %, С Η N 35,12 1 Спектр ЯМР Н -1 ІЧ-спектр (KВr) см (ДМСО-D6, ТМС),∂, γ C-Hal, Heterocycl. м.д.(J, Гц) 550-690 (C-Hal); 7,298, 7,750 (4H, 2,29 20,48 3065-3080 м., 4хСН), 8,957 (Heterocycl.) (2Η, д., 2хСН) Задачею корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та імідазолу. Джерела інформації: 1. Барлоу Р. Введение в химическую фармакологию / Р. Барлоу. - Μ.: Изд. ин. лит.-1959. - С. 107. 2 UA 79654 U 5 10 2. Кузьменко И.Й. Физиологически активные вещества / И.Й. Кузьменко, В.Н. Бобков. - Киев: Наукова думка, 1992. - Вып. 24. - С. 3-10. 3. Katritzky A. Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds / A. Katritzky, C.W. Reed. - Oxford: Pergamon Press, 1984. - Vol. 7, part 5. - P. 414-550. 4. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / [под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляйна]. - М.: Медицина.-1979.-296 с. 5. Соединения фтора. Синтез и применение / [Под ред. Н. Исикава]. - М.: Мир, -1990. - С. 183-300. 6. Ягупольский Л.М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями / Л.М. Ягупольский.- Киев: Наукова думка, -1988. - С. 90-105. 7. Вельчинская Е.В. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов / Е.В. Вельчинская, И.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик // Химико-фармацевтический журнал. Росс. Федерация.-1999. - № 3. - С. 40-42. 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(імідазол) шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів імідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5 у системі розчинників бензенетиловий ефір в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3