Сполука 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: UA 86449 U UA 86449 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5-нітроурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 5-нітроурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується як лікарський засіб при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дерваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших гало-геновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1,2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-нітроурацилу з метою отримання 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил)-у з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлена задача опису хімічної будови нової сполуки 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5-нітроурацилу. Поставлена задача вирішується тим, що хімічна будова молекули сполуки 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-нітроурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензен-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1''(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(5-нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. O 2 O CF3CHBrCl OH , DBC DMFA, C6H6 CF2 NO2 HN N H CClBr -2HF, t 1 UA 86449 U Br O O Cl C NH N O C NH N O NO2 O2N 1,1'-(2''-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) 5 10 15 20 25 30 35 40 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5нітроурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил). Приготування розчину № 1. 1.4 г гідроксиду калію (0,025 моль), 0.2 г дибензо-18-краун-б-ефіру (0,036 моль) в 40 мл сухого бензену перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 3.36 г (0,017 моль) фторотану. Приготування розчину № 2. 2.7 г (0,034 моль) 5-нітроурацилу розчиняють в 40 мл сухого диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1. Випадає осад. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 12 годин, потім при температурі 60-80 °C 7 годин, фільтрують в охолодженому стані. Залишок - осад промивають дистильованою водою, 30 мл ацетонітрилу, 10 мл етилового ефіру, потім сушать на повітрі. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 2.16 г (56,5 %). Т. пл. з осмоленням 290-295 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer'' з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690 см . ІЧспектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О -1 гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули 5-нітроурацилу при 11.00-11.25 м.д., а також наявність 2 протонів в положенні С(6)Н гетероциклічних ядер при 8.861 м.д. та 2 протонів в положенні N(3)H гетероциклічних ядер при 10.226 м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. 2 UA 86449 U Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% Брутто-формула С 10 H N 26,8 5 Обчислено, у%, С 1,02 17,79 26,6; С10Н4ВrСlN6O8 H 0,9; Спектр ПМР ІЧ-спектр (KBr), (ДМСО-D6 -1 см , γС-Hal, ТМС), , м.д. C=О N (J, Гц) 550-690 (С8.861 (2Н, с., 18,61 Hal), 1710, 2С(6)Н), 10.226 1750 (С=О) (2Н, с, 2 N(3)H) ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ: 1. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. С. 183-265. 2. Ягупольский Л.M.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5. С. 6893. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-нітроурацил) властивостями загальної формули: C N O O2 N потенційними фізіологічними Br O O Cl NH з C NH N O NO2 . Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3