Сполука 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром -2′-хлоретил)-5-нітроурацил з потенційними фізіологічними властивостями

УКРАЇНА (19) UA (11) 30438 (13) U (51) МПК (2006) C07D 239/00 C07C 21/00 A61K 33/16 видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ -2'-ХЛОРЕТИЛ)-5-НІТРОУРАЦИЛ 1 2 O Br H C N C* Cl HN O F F . інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв’язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука- біс - адукт 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-нітроурацилу з метою отримання 1-(1’,1‘-дифтор-2’-бром- 2’хлоретил)-5-нітроурацил з потенційними фізіологічними властивостями. Суть винаходу. В основу винаходу поставлено хімічну будову молекули сполуки 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’хлоретил) -5-нітроурацил з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-нітроурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного U O2N (13) Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1’,1’-дифтор2’-бром-2’-хлоретил)-5-нітроурацил (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5нітроурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’хлоретил)-5-нітроурацил має молекулу, яка містить у собі залишок молекули 5-нітроурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1трифтор-2-хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, ПОТЕНЦІЙНИМИ 30438 (21) u200712370 (22) 07.11.2007 (24) 25.02.2008 (72) ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, UA (56) (57) Сполука 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)5-нітроурацил з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: З (11) (54) СПОЛУКА 1-(1',1'-ДИФТОР-2'-БРОМ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС (19) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ 3 30438 каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-5нітроурацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1 OH , DBC CF3CHBrCl DMFA, C6H6 NO2 HN O N H O C Br H N C F Cl HN O CClBr CF 2 O F O2N 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-нітроурацил -HF, t O OH HN + O C N C Cl O2N Br адукт А В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10,970м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2 Br Cl O H C HN O N C* F F O2N 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-нітроурацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1’-(2”-бром-2”хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1-(1’,1’дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-5-нітроурацил. Приготування розчину № 1. 0,44г гідроксиду калію (0,0079 моль), 0.044г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,57г (0,84мл, 0,0079 моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 4 1,24г (0,0079 моль) 5-нітроурацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 3 години (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл суміші діетиловий ефір - гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад жовтого забарвлення. Практичний вихід 1,26г (48%). Т. пл. 269-271°С Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-De (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, ПМР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок жовтого забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв’язків С-Hal при 550690см-1. ІЧ - спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп О = С гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Валентні коливання нітрогрупи спостерігаються в області gs NО2 1370-1390см-1 та gaS NО2 1550-1580см-1 та визначається надійно в результаті високої інтенсивності поглинання, сигнал gaS NO2, безумовно, більш інтенсивний, ніж сигнал gs NO2. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11.00-11.25м.д. (рисунок 1), протону в положенні С(6)Н гетероциклічного ядра при 7.238м.д., а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10.569м.д. В ПМР спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.977м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи СF2СНВrСl, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5.801-5.885м.д. (J3H,F 5 30438 6 5,4Гц, J2H,Cl(Br) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у% Брутто-формула С Н N 21,43 0,88 12,34 Обчислено, y % С C6H3O4BrClF2N3 Н N 21,55 0,90 12,55 Завданням винаходу є опис хімічної будови нової сполуки 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)5-нітроурацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5-нітроурацилу. Література 1. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. Н. Исикава. -М.: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. 2. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1’-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Спектр ПМР ІЧ-спектр (КВr), см(ДМСО-D6 ТМС), ¶, 1 g C-Hal, С=О, Alk м.д.(J, Гц) 550-690 (С- Hal), 1710, 1750(С=О). 7.238 (Н,с, С(6)Н), 10.569 (Н, с, N(3)H)