Таблетка без покриття, яка містить оланзапін, та спосіб її одержання

1. Таблетка без покриття, одержана прямим пресуванням гомогенної суміші, яка містить: (а) оланзапін або його фармацевтичнo прийнятну сіль як активний інгредієнт, (b) моносахарид і/або олігосахарид, і (с) полісахариди при відсутності будь-якого розчинника. 2. Таблетка без покриття за п. 1, що містить від 40 до 80 мас. % компонента (b). 3. Таблетка без покриття за будь-яким з пп. 1 або 2, що містить від 10 до 40 мас. % полісахариду. 4. Таблетка без покриття за будь-яким з пп. 1-3, що додатково містить (d) до 15 мас. % дезінтегруючого агента. 5. Таблетка без покриття за будь-яким з пп. 1-4, що додатково містить (е) від 5 до 20 мас. % зв'язувального агента. 6. Таблетка без покриття за будь-яким з пп. 1-5, що додатково містить (f) від 0,25 до 5 мас. % змащувальної речовини. C2 2 (19) 1 3 (b) моносахариду і/або олігосахариду та (с) полісахариду. Оланзапін є антагоністом дофаміну в рецепторах D-1 та D-2 і, крім того, він має антимускаринові антихолінергічні властивості й активність антагоніста в ділянках рецептора 5НТ-2. Він виявляє також активність антагоніста в норадренергічних a-рецепторах. Сполука є нейролептиком з релаксуючими, анксіолітичними або проти-блювотними властивостями і застосовується при лікуванні психотичних станів, таких як шизофренія, шизофреноподібні порушення і гостра манія. У більш низьких дозах сполука показана до застосування при лікуванні станів помірно вираженої тривоги. Через чуттєву до вологості, метастабільну природу оланзапіну для одержання складу, наявного зараз на ринку, потрібно кілька технологічних етапів, таких як грануляція, пресування, попереднє покриття і покриття, що необхідні для забезпечення захисту активної речовини від вологи і світла. Такий технологічний процес є технологічно й економічно невигідним, таким чином, існує потреба в розробці стабільного складу, який можна одержати у більш прийнятний з технологічної й економічної точки зору спосіб. Згідно з даним винаходом пропонується склад з високою стабільністю без будь-якої небажаної втрати кольору або низької однорідності доз. Сполуки відповідно до цього винаходу можна одержувати за допомогою простого технологічного процесу, такого як пряме пресування. В EP 0454436 B1 повідомляється, що фармацевтичні композиції оланзапіну можна одержати при використанні традиційних способів. Активний інгредієнт можна змішати з носієм, таким як лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмаль, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, сироп, метилцелюлоза, метил і пропілгідроксибензоат, тальк, стеарат магнію або мінеральне масло. У конкретному прикладі наведений склад, який одержують шляхом грануляції та пресування і який містить стеарат магнію, мікрокристалічну целюлозу, повідон і крохмаль. Залежно від способу введення композиції можуть бути представлені у формі таблеток, капсул, розчинів для ін'єкцій для парентерального застосування, суспензій або еліксирів для перорального застосування або супозиторіїв. Патент EP 0733367 B1 стосується стабільного твердого складу для перорального застосування, що містить оланзапін, змішаний до однорідності з наповнювачем, зв'язувальним агентом, дезінтегруючим агентом, сухим зв'язувальним агентом та змащувальною речовиною (lubricant), після чого такий твердий склад для перорального застосування покритий полімером. Стверджується, що покриття певними полімерами забезпечує однорідність і фізичну стабільність та ефективно запобігає небажаному ефекту втрати кольору складу. Умови навколишнього середовища, підвищені температури і вологість посилюють проблему втрати кольору, яка, як вважають, особливо непокоїть при призначенні складу у вигляді таблеток психотичному пацієнту. Процес одержання складу включає етапи вологої грануляції, висушування, змі 89349 4 шування з додатковими наповнювачами і пресування. Отримані ядра спочатку попередньо покривають HPMC (гідроксипропілметилцелюлоза) з метою запобігання прямому контакту активного інгредієнта з поліетиленгліколем, а потім покривають суспензією покриття. В описі зазначено, що в присутності певних розчинників і наповнювачів оланзапін може утворювати небажану кристалічну форму, таким чином, бажано одержувати склад при використанні методу, що не вимагає розчинення оланзапіну. Вважають, що процес сухого змішування і прямого пресування або процес сухої грануляції для одержання твердих складів для перорального застосування створюють умови, які роблять низьку однорідність доз більш ймовірною. З огляду на те, що оланзапін є сильнодіючим агентом, постійна однорідність доз є обов'язковою, тому як найбільш ефективний метод одержання фармацевтично вдосконалених і стабільних складів оланзапіну для орального застосування використовують вологу водну грануляцію з великим зусиллям зсуву з сушінням у псевдозрідженому шарі. Хоча наявність розчинників може викликати небажані перетворення, не було можливості уникнути вологої грануляції. Цю проблему успішно вирішено в даному винаході. EP 0830858 A1 стосується складу, що містить покритий активний інгредієнт. Покриття забезпечує рівномірну фізичну стабільність та ефективно запобігає небажаному явищу втрати кольору складу. Стверджують, що відомий склад, описаний в патенті US 5,229,382, аналогічному EP 0454436, має тенденцію оланзапіну до небажаної втрати кольору. Стверджують, що оланзапін піддається небажаному знебарвленню при контакті з певними наповнювачами, включаючи порошкові суміші. У публікації WO 98/11897 описано склад оланзапіну у фіксованій комбінації з флуоксетином, що включає мікрокристалічну целюлозу, діоксид кремнію та стеаринову кислоту. Компоненти змішують і пресують для формування таблеток. Опис винаходу Згідно з даним винаходом описаний фармацевтичний склад, що містить (а) в якості активного інгредієнта 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Нтієно [2,3-b][1,5]бензодіазепін або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) моносахарид і/або олігосахарид та (с) полісахарид. Компоненти (b) і (с) служать розріджувачами для активного інгредієнта. Більш прийнятно, сполуки відповідно до цього винаходу також містять зв'язувальний агент, дезінтегруючий агент та змащувальну речовину. Сполуки відповідно до цього винаходу більш прийнятно мають форму таблеток. Термін "таблетка", що вживається тут, охоплює пресовані фармацевтичні дозовані склади всіх форм і розмірів. Особливо прийнятними є непокриті таблетки. Відповідно до більш прийнятного варіанта здійснення цього винаходу таблетки одержують прямим пресуванням. У ході досліджень ми виявили, що явище знебарвлення ймовірно викликане утворенням гідратів оланзапіну, що мають менш інтенсивне забарвлення порівняно з оланзапіном. З метою запобігання утворенню гідратів процес виробництва фармацевтичного складу має здійснюватися без 5 застосування розчинників. Винахідники несподівано виявили, що стабільні фармацевтичні склади, які містять оланзапін в якості активного інгредієнта, не піддаються небажаному знебарвленню та характеризуються відмінною однорідністю доз, можна одержувати у простий спосіб прямого пресування, якщо оланзапін або його фармацевтично прийнятну сіль попередньо гомогенно змішати з певними наповнювачами, а потім піддати прямому пресуванню. Пряме пресування краще здійснювати за відсутності будь-якого розчинника. Через те, що наповнювачі, використані винахідниками, широко застосовуються при виробництві таблеток, відкриття того, що вони дають змогу одержувати стабільні склади оланзапіну без необхідності покриття або вологої грануляції, було цілком несподіваним. Найбільш очевидною перевагою прямого пресування є економія. Вона торкається кількох областей, включаючи зменшення часу виробництва і, таким чином, вартості робіт, зменшення числа етапів виробництва та вартості обладнання, зменшення контролю технологічного процесу і зниження споживання енергії. Найбільш важливою перевагою, що стосується якості таблеток, є виробництво без будь-якої потреби у волозі і теплі, притаманної більшості процесів вологої грануляції, а також уникання високих тисків пресування, що застосовуються при виробництві таблеток брикетуванням (slugging) або ущільненням валками. Такий процес може поліпшити стабільність складів таблеток, які містять волого- або температурочутливий препарат. Із здивуванням було виявлено, що використання певних розріджувачів, тобто суміші компонентів (b) і (с), робить спосіб прямого пресування застосовним для виробництва таблеток оланзапіну, що мають стабільний колір та рівномірні дози. Термін "пряме пресування" стосується способу, при якому різні компоненти таблетки змішують, необов'язково перемелюють, просівають, а потім пресують у таблетки. Змішування сполук може здійснюватись за один або більше етапів. Наприклад, спочатку активний інгредієнт можна змішати із зв'язувальним агентом, а потім цю суміш можна комбінувати із сумішшю інших компонентів. Більш прийнятно весь процес проводити за відсутності розчинника. Придатні солі описані, наприклад, в EP 0454436 B1. Якщо не зазначено інше, усі відсотки тут є масовими і наведені в розрахунку на загальну масу таблетки. Активний компонент рівномірно розподілений у матриці, утвореній іншими інгредієнтами складу. Таблетки не мають шарувату структуру і, як зазначено вище, більш прийнятно, не мають покриття. Сполуки відповідно до цього винаходу можуть містити безводні форми оланзапіну, описані, наприклад, в EP 0733635 B1, позначені в ньому як Форма І і Форма II; у US 6,348,458, позначені в ньому як Форма III, Форма IV і Форма V; у US 2002/0086993 A1, позначені як Форма X. Також можна використовувати оланзапін у поліморфній формі А та у формі сольватів оланзапіну, таких як змішані сольвати із сумішшю ацетоніт 89349 6 рил/метиленхлорид/вода, ацетонітрил/вода, сольват з 2-пропанолом, сольват з метиленхлоридом IA, сольват з метиленхлоридом IB, описані в патентній заявці SI 200200175. Також можна застосовувати гідрати оланзапіну, описані, наприклад, в EP 0831098 B1, позначені в ньому як форми В, D, Е; у WO 02/18390, позначені в ній як моногідрат І та дигідрат І. Також можна використовувати сольвати, описані в EP 0733634, позначені в ньому як моно метанол сольват, моно етанол сольват, моно 1-пропанол сольват. Оланзапін є ефективним у широкому інтервалі дозувань, фактична доза, що вводиться, залежить від стану, який вимагає лікування. Наприклад, при лікуванні дорослих людей можна застосовувати дозування від 0,25 до 50мг, більш прийнятно - від 1 до 30мг, найбільш прийнятно - від 1 до 20мг на день. Як правило, вистачає прийому дози один раз на день, хоча можна застосовувати і дробові дозування. Таким чином, таблетка відповідно до цього винаходу більш прийнятно містить від 0,25 до 50мг, більш прийнятно - від 1 до 30мг, найбільш прийнятно - від 1 до 20мг оланзапіну (з розрахунку на вільну безводну основу). Більш прийнятна маса таблетки становить від 50 до 1000мг, найбільш прийнятно - від 100 до 500мг. Склади відповідно до винаходу більш прийнятно містять від 40 до 80 мас. %, ще більш прийнятно - від 45 до 75 мас % і найбільш прийнятно - від 50 до 70 мас. % компонента (b); від 10 до 40 мас. %, ще більш прийнятно - від 15 до 30 мас % і найбільш прийнятно - від 15 до 25 мас. % компонента (с). Відповідно до більш прийнятного варіанта здійснення винаходу таблетки за винаходом містять оланзапін або його фармацевтично прийнятну сіль у якості єдиного фармацевтично активного інгредієнта. Компонент (b) являє собою моносахарид, олігосахарид або суміш моносахариду й олігосахариду. Терміни "моносахарид" і "олігосахарид" охоплюють також похідні моносахаридів та олігосахаридів, зокрема - їх відновлені й окислені форми, такі як цукрові спирти, наприклад, сорбіт, маніт, лактит. Олігосахариди являють собою сполуки, що містять від 2 до 6, більш прийнятно - від 2 до 3 моносахаридних залишків. Вуглеводи, що містять понад 6 моносахаридних залишків, належать до полісахаридів. Компонент (b) більш прийнятно вибирають із групи, що включає лактозу, сахарозу, декстрозу, сорбіт, маніт, лактит та їх суміші. Відповідно до найбільш прийнятного варіанта здійснення винаходу компонент (b) являє собою лактозу, ще більш прийнятно - альфа-лактозу, і найбільш прийнятно моногідрат альфа-лактози (Ph. EUR/USP-NF/JP). Ці сполуки можна застосовувати у висушеному розпиленням вигляді. Компонент (с) являє собою полісахарид, більш прийнятно - полісахарид, що містить від 200 до 10000 моносахаридних залишків, ще більш прийнятно - від 500 до 10000 моносахаридних залишків, більш прийнятно - глюкозних залишків. Компонент (с) більш прийнятно вибирають із групи, що включає крохмаль, такий як попередньо желатинізова 7 ний крохмаль, целюлозу та їх суміші. Відповідно до найбільш прийнятного способу здійснення винаходу компонент (с) являє собою порошок целюлози (Ph. Eur.). Хоча можна застосовувати інші форми і целюлози, вони зазвичай не є більш прийнятними. Наприклад, мікрокристалічна целюлоза відносно гігроскопічна, що може несприятливо вплинути на стабільність кінцевого продукту. Те саме стосується і модифікованого крохмалю. Більш прийнятними є таблетки, що не містять мікрокристалічну целюлозу. Компоненти (b) і (с) більш прийнятно використовують у співвідношенні від 20 до 30 мас. %, більш прийнятно - 25 мас. % компонента (с) і від 70 до 80 мас. %, більш прийнятно - 75 мас. % компонента (b), відносно загальної маси компонентів (b) і (с). Найбільш прийнятною є суміш 75 мас. % моногідрату альфа-лактози і 25 мас. % порошкоподібної целюлози (сухої речовини). Компоненти (b) і (с) більш прийнятно використовують у попередньо змішаній формі, отриманій, наприклад змішуванням (b) і (с) та необов'язково води і висушуванням цієї суміші розпиленням. Розподіл розмірів частинок компонентів (b) і (с) або попередньо змішаної форми компонентів (b) і (с) більш прийнятно виглядає так: