Фармацевтична композиція “офлінім” у формі мазі з протизапальною, антимікробною, знеболювальною та репаративною дією

Реферат: Фармацевтична композиція у формі мазі з протизапальною, антимікробною, знеболювальною та репаративною дією містить офлоксацин, лідокаїн гідрохлорид, ПЕО-400 та ПЕО-1500. Додатково композиція містить німесулід, димексид, олію вазелінову, емульгатор МСГ, спирт цетостеариловий, колаген, гліцерин та воду очищену. UA 89839 U (12) UA 89839 U UA 89839 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення, виробництва і застосування засобів для лікування ранового процесу при переході з першої фази в другу в хірургічній практиці. Асортимент вітчизняних препаратів для місцевого лікування ранових поверхонь обмежений лікарськими засобами, що містять у своєму складі одну, дві діючі речовини. У зв'язку з цим проблема розробки і впровадження у виробництво нових комбінованих препаратів, які комплексно впливають на усі ланки патогенетичного процесу, є актуальною. Дуже поширеними є інфекційні запальні захворювання шкіри і слизових оболонок, що виникають при ураженні або порушенні шкірних покривів при травмах, опіках, постопераційних ускладненнях. Мазі, що застосовуються при цих патологіях, повинні мати протимікробну, анальгетичну і репаративну активність. При інфекційних ускладненнях рани, разом з хірургічною обробкою та системною медикаментозною терапією, важливу роль відводять місцевому лікуванню. Основне місце в арсеналі лікарських засобів місцевої терапії займають мазі, креми, лініменти, гелі та пасти. Важливою особливістю м'яких лікарських форм є наявність у їх складі великої кількості допоміжних речовин, від яких значною мірою залежить дія препарату. Відома Мазь метилурацилова 10 % (http://www.health-ua.org/lekarstva/methyluracil-ointment10.htm) для зовнішнього застосування. Мазь має анаболічні властивості, прискорює процеси клітинної регенерації, загоєння ран, підвищує активність клітинних і гуморальних факторів імунітету, виявляє протизапальний ефект. Недоліком мазі метилурацилової є те, що при застосуванні препарату можливі алергічні шкірні реакції (уртикарний висип). Відома мазь "Вундехіл" на основі рослинних компонентів (ТОВ "Науково-виробнича фармацевтична компанія "Ейм", м. Харків, Україна), препарат прискорює процеси регенерації (епітелізацію) епідермісу, стимулює ріст і дозрівання грануляційної тканини в ділянці ранового дефекту. Недоліком є те, що мазь "Вундехіл" не придатна для лікування ранніх стадій раневого процесу, оскільки носієм рослинних витягів в ній є жирова основа, що не має необхідних осмотичних властивостей і сприяє мікробній контамінації рани. Відома мазь "НИТАЦИД-ДАРНИЦА" для лікування ран в першій фазі, до складу якої входить нітазол, стрептоцид, пропіленгліколь, поліетиленоксид-400 та допоміжні речовини (проксанол268). Мазь чинить протизапальну дію. До недоліків належить, те що мазь містить велику частину проксанолу-268, що призводить до гіперосмолярності, що у свою чергу сприяє ушкодженню грануляційної тканини і місцевоподразнювальній дії. Відома мазь ОФЛОКАИН-ДАРНИЦА (№ UA/7088/01/01 от 09.11.2012), що містить Офлоксацин, Лідокаин та допоміжні інгредієнти: макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 6000, проксанол 268, пропиленгликоль. Відома мазь "Офломелід" (реєстрац. Номер № 001977), цей комбінований препарат має протимікробну, протизапальну, місцевоанестезуючу, регенеруючу дію. Активними речовинами є офлоксацин, метилурацил і лідокаїн, допоміжні речовини метилпарагідроксибензоат (ніпагін або метилпарабен), пропілпарагідроксибензоат (ніпазол або пропілпарабен), пропіленгліколь, макрогол-1500 (поліетиленгліколь низькомолекулярний-1500, поліетиленоксид-1500), макрогол400 (поліетиленгліколь низькомолекулярний-400, поліетиленоксид-400), до недоліків належить те, що можливі алергічні реакції, та те, що вона має однонаправлену дію, відсутня репаративна активність, що робить її малоефективною при переході з першої фази ранового процесу до другого. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити фармацевтичну композицію у формі мазі шляхом оригінальної композиції з мазевої основи, діючої речовини та допоміжних активних речовин, завдяки чому досягається оптимальне поєднання технологічних властивостей лікарської форми, яка проявляє ярко виражену протизапальну дію, захищає грануляційну тканину від механічних ушкоджень, а також активізує плин для лікування ранового процесу при переході з першої фази в другу, знижує мікробну забрудненість ран і створює умови для епітелізації поверхні рани, тобто засіб, що заявляється, за складом багатокомпонентний і володіє репаративною, знеболюючою і протимікробною дією. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція, що заявляється, містить офлоксацин, лідокаїн гідрохлорид, ПЕО-400, ПЕО-1500 та додатково містить димексид, німесулід, олію вазелінову, емульгатор МСГ, спирт цетостеариловий, колаген, гліцерин, воду очищену, при наступному співвідношенні компонентів мас. %: офлоксацин лідокаїну гідрохлорид ПЕО-400 0,03-0,1 3,5-4,5 3,5-4,5 1 UA 89839 U ПЕО-1500 німесулід димексид олія вазелінова спирт цетостеариловий емульгатор МСГ колаген гліцерин вода очищена 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0,5-1,5 05-1,5 1,0-2,5 15,0-25,0 3,0-6,0 2,5-3,5 1,5-2,5 4,5-5,5 решта. Дослідним шляхом було визначено, що для заявленого засобу оптимальною мазевою основою є суміш ПЕО-1500 та ПЕО-400 у вказаному співвідношенні. Протікання ранового процесу в більшості випадків супроводжується больовими відчуттями. В залежності від ступеня пошкодження біль може носити різноманітний характер. Тому доцільним було внести до складу мазі активний місцево анестезуючий засіб. Експериментальним шляхом було доведено, що оптимальним анестетиком для заявленого засобу є лідокаїну гідрохлорид. Офлоксацин діє на бактеріальний фермент ДНК-гіразу і бактеріальну топоізомеразу IV, що забезпечує надспіралізацію і стабільність ДНК-бактерій. Надає бактерицидну дію за рахунок дестабілізації ланцюгів ДНК бактерій. Офлоксацин забезпечує протимікробні властивості мазі шляхом впливу на грампозитивні і грамнегативні бактерії (більшою мірою), аеробну та анаеробну, спороутворюючу і аспорогенну мікрофлору у вигляді монокультур і мікробних асоціацій. Офлоксацин ефективний також відносно госпітальних штамів, стійких до антибіотиків і сульфаніламідів. Механізм місцевоанестезуючої дії лідокаїну полягає в стабілізації нейрональної мембрани за рахунок зниження її проникності для іонів натрію, що перешкоджає виникненню потенціалу дії і проведенню імпульсів по нервових волокнах. Можливий антагонізм з іонами кальцію. Пригнічує проведення не тільки больових імпульсів, але й імпульсів іншої модальності. Швидко гідролізується в слаболужному середовищі тканин і після короткого латентного періоду діє протягом 60-90 хв. Анестезуюча дія лідокаїну в 2-6 разів сильніше, ніж інших засобів. При місцевому застосуванні розширює судини, не чинить місцево-подразнюючої дії. Ефективний при всіх видах місцевого знеболювання. Розширює судини. Не подразнює тканини. Офлоксацин і лідокаїн практично не потрапляють до системного кровотоку при нанесенні мазі на здорову шкіру. Після нанесення на поверхню рани при порушеннях бар'єрних функцій шкіри в системний кровотік надходить близько 3 % застосованої дози офлоксацину. Гіперосмолярна, полімерна мазева основа препарату забезпечує рух рідини в рані у напрямку до мазевої основи. За рахунок цього зменшується набряк тканин навколо рани, сорбуються гнійно-некротичні маси. Допоміжні речовини мазевої основи здатні транспортувати офлоксацин в тканини, що оточують рану, в результаті чого він впливає як на поверхневу, так і на глибинну ранову інфекцію. Димексид має такі основні біологічні властивості: пенетрація через клітинні мембрани, шкіру, гематоенцефалічний бар'єр; знеболюючий ефект; відновлення активності антибіотиків по відношенню до резистентних мікроорганізмів; підсилення дії ряду лікарських речовин; характеризується протизапальною дією; антимікробною активністю. Включення у мазеву основу димексиду підвищує дифузію лікарських речовин. Німесулід - нестероїдний протизапальний препарат. Якісне та кількісне співвідношення діючих та допоміжних речовин, що є оптимальним, обґрунтовано на основі всебічних експериментальних досліджень. Активні компоненти і компоненти основи заявленого засобу представлені дозволеними до використання фармацевтично прийнятними речовинами, проте їх якісне та кількісне співвідношення є новим, не відомим з джерел інформації. Заявлена фармацевтична композиція може бути одержана з використанням стандартного обладнання за наступною технологічною схемою: До води очищеної додають колаген. Отримують гель. Німесулід, офлоксацин та лідокаїну гідрохлорид розчиняють у димексиді та поступово вводять в отриманий гель колагену. У порцелянову чашку відважують емульгатори спирт цитостеариловий, гліцерину моностеарат, поліетиленоксид-1500, поліетиленоксид-400 та відміряють піпеткою масло вазелінове. Чашку нагрівають на киплячій водяній бані та перемішують суміш до однорідності. Отримують розплав емульгаторів спирту цитостеарилового, гліцерину моностеарату, поліетиленоксиду-1500 та поліетиленоксиду-400 при температурі 50-60 °C, суміш охолоджують до 40-50 °C і поступово 2 UA 89839 U 5 10 15 20 25 30 вводять в гель з додаванням гліцерину. Суміш ретельно перемішують до одержання однорідної гідрофільної мазі (охолодження емульсії до кімнатної температури), уникаючи аерації. Приклад 1. У результаті наукового експерименту встановлено фізико-хімічні, технологічні властивості мазі, а також мікробіологічна чистота. За результатами досліджень встановлені наступні 2 показники: осмотична активність 152,5±2,6 %, мікробіологічна чистота (не більш ніж 10 бактерій 2 і 10 грибів у 1 г препарату); відсутність в 1 г препарату S. aureus, P. aeruginosa; не більш ніж 10 мікроорганізмів із родини Enterobacteriaceae і інших грамнегативних паличок у 1 г препарату, що відповідає вимогам ДФУ протягом 2-х років зберігання. Приклад 2. Для встановлення оптимальної концентрації офлоксацину проведені дослідження щодо визначення антимікробної активності (метод in vitro). Визначення проводили методом дифузії в агар на густому поживному середовищі шляхом порівняння розмірів зон пригнічення росту тестмікроорганізмів. Порівняльний аналіз отриманих експериментальних даних показав, що оптимальною концентрацією (метод in vitro) офлоксацину у складі мазі є - 0,005-0,01. Приклад 3. Визначення оптимальної концентрації німесуліду проводили методом in vivo на моделі стандартних шкіряних ран у щурів. Одержані результати показали, що оптимальною концентрацією німесуліду, при якій якнайшвидше відбувається загоєння ран у піддослідних тварин, є 0,5-1,5. Приклад 4. Специфічну протизапальну активність опрацьованого складу вивчали на моделі термічного запалення лапи мишей. Запалення відтворювали шляхом занурення задньої правої лапи мишей у гарячу воду з температурою 65±0,5 °C на 4 сек. Встановлено, що при двократних нашкірних аплікаціях препарат має протизапальну дію. Тобто, результати порівняльного дослідження специфічної протизапальної активності дозволяють зробити висновок, що опрацьований препарат є протизапальним засобом. Таким чином, запропонована фармацевтична композиція, завдяки вдалому сполученню речовин, володіє ярко вираженими властивостями, активно впливає на ранову мікрофлору, стимулює процеси росту й дозрівання грануляційної тканини й підвищує швидкість епітелізації. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 40 Фармацевтична композиція у формі мазі з протизапальною, антимікробною, знеболювальною та репаративною дією, що містить офлоксацин, лідокаїн гідрохлорид, ПЕО-400, ПЕО-1500, яка відрізняється тим, що додатково містить німесулід, димексид, олію вазелінову, емульгатор МСГ, спирт цетостеариловий, колаген, гліцерин, воду очищену, при наступному співвідношенні компонентів мас. %: офлоксацин лідокаїну гідрохлорид ПЕО-400 ПЕО-1500 німесулід димексид олія вазелінова спирт цетостеариловий емульгатор МСГ колаген гліцерин вода очищена 0,03-0,1 3,5-4,5 3,5-4,5 0,5-1,5 05-1,5 1,0-2,5 15,0-25,0 3,0-6,0 2,5-3,5 1,5-2,5 4,5-5,5 решта. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3