Фармацевтична композиція у формі м’якої лікарської форми з протизапальною, антимікробною та репаративною дією

Реферат: Винахід належить до медицини і фармації, а саме до фармацевтичних композицій у формі мазей для лікування інфекційних запальних захворювань шкіри, що виникають при ураженнях, порушеннях обміну речовин або периферичного кровообігу. Фармацевтична композиція, що заявляється, містить декаметоксин, емульсійну мазеву основу, декспантенол, вітаміни холекальциферол, ретинолу ацетат та токоферолу ацетат. UA 105127 C2 (12) UA 105127 C2 UA 105127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини і фармації, а саме до фармацевтичних композицій у формі мазей, і може бути використаний для лікування інфекційних запальних захворювань шкіри, що виникають при ураженнях, порушеннях обміну речовин або периферичного кровообігу. Асортимент вітчизняних препаратів для місцевого лікування ранових поверхонь обмежений лікарськими засобами, що містять у своєму складі одну, дві діючі речовини. У зв'язку з цим, проблема розробки і впровадження у виробництво нових комбінованих препаратів, які комплексно впливають на усі ланки патогенетичного процесу, є актуальною. Дуже поширеними є інфекційні запальні захворювання шкіри і слизових оболонок, що виникають при ураженні або порушенні шкірних покривів при травмах, опіках, постопераційних ускладненнях; як наслідок юнацької зміни гормонального фону; при порушеннях обміну речовин або периферичного кровообігу. Мазі, що застосовуються при цих патологіях повинні мати протимікробну, анальгетичну і репаративну активність. Відома мазь метилурацилова 10 % (http://www.health-ua.org/lekarstva/) для зовнішнього застосування. Мазь має анаболічні властивості, прискорює процеси клітинної регенерації, загоєння ран, підвищує активність клітинних і гуморальних факторів імунітету, виявляє протизапальний ефект. Недоліком мазі метилурацилової є те, що при застосуванні препарату можливі алергічні шкірні реакції (уртикарний висип). Існують біогенні препарати, а саме мазь актовегин та солкосерил (http://agp.ua/ua/instructions). Ці препарати прискорюють загоєння ран та їх епітелізацію, активують саногенні та репаративні процеси у пошкоджених тканинах (покращують трофіку). Недоліком застосування цих мазей є малий вихід з препарату активних речовин, велика тривалість лікування, обмеження застосування залежно від стадій ранового процесу і низька ефективність при лікуванні гнійних ран. Ці препарати чинять переважно стимулюючу дію на лейкопоез. Відома мазь "Вундехіл" на основі рослинних компонентів (ТОВ "Науково-виробнича фармацевтична компанія "Ейм", м. Харків, Україна), препарат прискорює процеси регенерації (епітелізацію) епідермісу, стимулює ріст і дозрівання грануляційної тканини в ділянці ранового дефекту. Недоліком є те, що мазь "Вундехіл" не придатна для лікування ранніх стадій ранового процесу, оскільки носієм рослинних витягів в ній є жирова основа, що не має необхідних осмотичних властивостей і сприяє мікробній контамінації рани. Відома мазь з екстрактом листків кремени гібридної з ранозагоювальною дією, що містить екстракт листків кремени гібридної, димексид і гідрофільну основу (UA, 8556, 15.08.2005, бюл. № 8, А61K 36/00, А61Р 17/02 (2006.01)). Загальним недоліком цих препаратів є те, що більшість з них має однонаправлену дію, відсутність репаративної активності, що робить їх малоефективними при терапії першої фази ранового процесу уражень шкіри і слизових оболонок. Відомий препарат для лікування ран містить високодисперсний діоксид кремнію, поліметилсилоксан, двочетвертинну амонієву сполуку (етоній або декаметоксин) та антимікробний препарат метронідазол. (UA, 33629, 10.07.2008, бюл. № 13А61K 31/695, А61K 31/14). Композиція має сорбційно-дезінтоксикаційну, та антимікробну дію. Як найбільш близький аналог вибрано мазь "Доктор" для профілактики і лікування хвороб шкіри та слизових оболонок у тварин (http://vetapteka.sumy.ua/p4244557-krem-doktor-dlya.html). Мазь містить (на 100 мл препарату) діючу речовину (декаметоксин - 0,05 г), олію рослинну - 19,5 г, гліцерин - 7,0 г; ланолін - 2,5 г; крем-емульсійну основу - решта. До недоліків належить те, що препарат призначено лише для тварин та має вузький спектр дії. В основу винаходу поставлена задача удосконалити фармацевтичну композицію у формі мазі з протизапальною, антимікробною та репаративною дією шляхом оригінальної композиції з діючої речовини, емульсійної мазевої основи та допоміжних активних речовин, завдяки чому досягається оптимальне поєднання технологічних властивостей лікарської форми, яка має бактерицидну дію з метою попередження вторинної інфекції; проявляє яскраво виражену протизапальну дію, захищає грануляційну тканину від механічних ушкоджень, а також активізує ранозагоювання, знижує мікробну забрудненість ран і створює умови для епітелізації поверхні рани, тобто засіб, що заявляється, за складом багатокомпонентний і має репаративну, протимікробну і протизапальну дію. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція, що заявляється, містить діючу речовину - декаметоксин, емульсійну мазеву основу та додатково містить декспантенол, вітаміни, а саме - холекальциферол, ретинолу ацетат та токоферолу ацетат, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: 1 UA 105127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 декаметоксин 0,001-0,005 декспантенол 3,5-5,0 вітаміни: холекальциферол (вітамін Д) 1,0-4,0 ретинолу ацетат (вітамін А) 1,0-4,0 токоферолу ацетат (вітамін Е) 1,0-4,0 емульсійна мазева основа решта. Емульсійна мазева основа, що входить до складу фармацевтичної композиції, містить емульгатор № 1, масляний компонент - олію соєву, олію виноградних кісточок, ніпагін, ніпазол, вазелін, воду очищену, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: декаметоксин 0,001-0,01 декспантенол 2,0-6,0 холекальциферол (вітамін Д) 1,0-4,0 ретинолу ацетат (вітамін А) 1,0-4,0 токоферолу ацетат (вітамін Е) 1,0-4,0 олія соєва 18-22,0 олія виноградних кісточок 4,0-7,0 емульгатор № 1 6,0-8,0 ніпагін 0,10-0,2 ніпазол 0,01-0,1 вазелін 35,0-40,0 вода очищена решта. Нижче наведена характеристика вихідних компонентів для отримання мазі. Декаметоксин (номер реєстраційного посвідчення П. 10.02/05401) - антисептик, механізм дії якого полягає в підвищенні проникності мікробної клітини і її деструкції; інактивації екзотоксину; пригніченні синтезу білка мікроорганізмів і їх ділення. Додатково має протизапальну, десенсибілізуючу, спазмолітину дію. Введення до складу мазі вітамінів забезпечує її комплексну дію, мазь має біостимулюючий ранозагоювальний ефект. Декспантенол (номер реєстраційного посвідчення UA/10788/01/01) - похідне пантотенової кислоти (вітаміну B5). В організмі утворює активний метаболіт - пантотенову кислоту, що є субстратним стимулятором синтезу коферменту А, який відіграє центральну роль у клітинному метаболізмі: каталізуючи ацилювання та окислення, бере участь практично у всіх метаболічних процесах (цикл трикарбонових кислот, обмін вуглеводів, жирних кислот, фосфоліпідів, білків та ін.), забезпечує утворення кортикостероїдів, ацетилхоліну і порфиринів. Виявляє репаративну дію, стимулює утворення і функцію епітеліальної тканини, виявляє протизапальну активність, ліквідує дефіцит пантотенової кислоти. Холекальциферол (Вітамін Д) (UA/643 3/01/01) - сприяє зволоженню та репарації шкірного покриву, підвищує захисну функцію шкіри. Ретинолу ацетат (Вітамін A) (UA/5541/01/01) - активує процеси загоєння рани, виявляє протизапальну активність, відіграє роль у процесах фоторецепції. Токоферолу ацетат (Вітамін Е) (UA/3747/01/01) - має активну антиоксидантну, імуномодулюючу та радіопротекторну дії, а також виявляє судинно-протекторні властивості: нормалізує тонус та проникність судинної стінки. Олія виноградних кісточок - прияє відновленню внутрішньоклітинних обмінних процесів в шкірі, збереженню її еластичності і свіжості, зміцнює і робить еластичними стінки кровоносних і лімфатичних судин, покращуючи кровообіг, тонізує, і зволожує пересушену шкіру. Соєва олія (ДСТУ 4534:2006) - має ранозагоювальні, протизапальні, антимікробні і антиоксидантні властивості, сприяє прискоренню регенерації тканин, зміцнює і відновлює зруйновані капіляри, заспокоює шкіру. Як емульсійну мазеву основу використано емульсію першого роду. Проведені авторами дослідження дозволили визначити як найбільш оптимальну основу з вмістом наступних компонентів: як гідрофобну фазу - олію соєву та олію виноградних кісточок, вазелін; як гідрофільну фазу - воду очищену, як емульгатор - емульгатор № 1. Введення до складу засобу ніпазолу та ніпагіну відіграє роль антимікробного консерванту і забезпечує антимікробну дію заявленого засобу. Якісний і кількісний склад компонентів заявленого засобу визначено експериментальним шляхом. Збільшення чи зменшення кількісної частки компонентів веде до зниження фармакологічної активності композиції, порушенню фізико-хімічних властивостей та стабільності заявленого засобу. 2 UA 105127 C2 5 10 15 20 25 30 35 Активні компоненти і компоненти основи заявленого засобу представлені дозволеними до використання фармацевтичне прийнятними речовинами, проте їх якісне та кількісне співвідношення є новим, не відомим з джерел інформації. Такий склад мазевої основи забезпечує ефективну терапевтичну дію засобу, сприяє вивільненню і проникненню у тканини активних діючих речовин, дозволяє одержати м'яку лікарську форму з високими терапевтичними та фізико-хімічними властивостями. Крім того, в порівнянні з відомими мазями при такому поєднанні компонентів мазь міцно фіксується на шкірі і легко змивається водою. До складу заявленого лікарського засобу входять відомі компоненти, проте їх сполучення та кількісний вміст є новим, невідомим з інформаційних джерел, і забезпечує виникнення неочевидного ефекту взаємного потенціювання дії активних речовин засобу. Можливість здійснення технологічного процесу отримання препарату, стабільність окремих компонентів і лікарської форми в цілому також істотно залежать від складу препарату і послідовності технологічних операцій. На підставі проведених досліджень і отриманих експериментальних даних визначені інтервали кількісного змісту і співвідношення компонентів, при яких досягається оптимальний терапевтичний ефект, фізико-хімічна сумісність компонентів і технологічність процесу виробництва. Запропонований лікарський засіб відповідає усім вимогам, що пред'являються до м'яких лікарських форм: висока біодоступність, термо- і колоїдна стабільність, зручність застосування. Заявлена фармацевтична композиція може бути одержана з використанням стандартного обладнання за наступною технологічною схемою: Зважують розраховані кількості компонентів лікарської форми: декаметоксину, декспантенолу, холекальциферолу, ретинолу ацетату, токоферолу ацетату, води очищеної, олії соєвої, олії виноградних кісточок, вазеліну, емульгатору № 1, ніпагіну, ніпазолу. Приготування гідрофобної фази До ємності 1 завантажують вазелін та емульгатор № 1, суміш розігрівають до температури 45-55 °C, розплавляють. Вмикають мішалку та перемішують до однорідності. До ємності 2 завантажують олію соєву, олію виноградних кісточок, холекальциферол, ретинолу ацетат, токоферолу ацетат та ніпазол, підігрівають до 45-55 °C, перемішують до розчинення, після чого додають суміш вазеліну з емульгатором із ємності 1, перемішують до утворення гомогенної суміші - гідрофобної фази. Приготування гідрофільної фази До ємності 3 завантажують воду очищену, декаметоксин, декспантенол, ніпагін, перемішують до розчинення, та утворення однорідної суміші. Приготований розчин додають до ємності 2, перемішують при температурі 40±5 °C до утворення гомогенної суміші, охолоджують. Отриману мазь фасують в тару, закупорюють та маркують. За зовнішніми ознаками отриманий препарат - однорідна мазь білого кольору, зі специфічним запахом. Склад виготовлених композицій наведено в таблиці 1. 40 Таблиця 1 Інгредієнти 1 0,001 2,0 1,0 1,0 1,0 18,0 6,0 0,10 0,01 35,0 решта. декаметоксин декспантенол холекальциферол (вітамін Д) ретинолу ацетат (вітамін А) токоферолу ацетат (вітамін Е) олія соєва емульгатор № 1 ніпагін ніпазол вазелін вода очищена 45 Склад 2 0,003 4,0 3,0 3,0 3,0 20,0 7,0 0,15 0,05 38,8 3 0,01 6,0 4,0 4,0 4,0 22,0 8,0 0,2 0,1 40,0 Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 У відповідності з винаходом 100 г м'якої лікарської форми містить компоненти у кількісному співвідношенні (г): 3 UA 105127 C2 5 10 15 20 декаметоксин 0,003 декспантенол 4,0 холекальциферол (вітамін Д) 3,0 ретинолу ацетат (вітамін А) 3,0 токоферолу ацетат (вітамін Е) 3,0 емульсійна мазева основа 86,9. Кількісний вміст декаметоксину, декспантенолу та вітамінів як діючих речовин заявленого засобу визначений експериментальним шляхом і дорівнює по 0,003, 4,0 та 9,0 відповідно на 100,0 м'якої лікарської форми. Приклад 2 Протизапальну активність заявленої мазі вивчали на моделі гострого карагенінового запалення, викликаного субплантарним введенням в одну з лапок мишей 0,5 мл 1 % розчину карагеніну. Антиексудативну активність речовини оцінювали за здатністю інгібувати розвиток набряку лапки на момент максимального його прояву (через 3 години після введення карагеніну), за А.С. Захаревським [Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. акад. АМН України О.В. Стефанова. - К.: Авіцена, 2001. - С. 292-307] і розраховували у відсотках стосовно контролю за формулою: V  Vзе , A  100 %  ое Vок  Vзк де A - антиексудативна активність, %; Vое - об'єм набряклої лапки в експерименті; Vзе - об'єм здорової лапки в експерименті; Vок - об'єм набряклої лапки в контролі; Vзк - об'єм здорової лапки в контролі. Як препарат порівняння було використано мазь "Доктор". Мазь, що заявляється, та мазь "Доктор" наносили нашкірно на лапки мишей за 1 годину до ін'єкції карагеніну. Отримані результати обробляли методом варіаційної статистики з використанням t-критерію Стьюдента. Результати проведених досліджень надані в таблиці 1. Аналіз представлених у таблиці 2 даних свідчить про те, що мазь, що заявляється, вірогідно зменшує запальний набряк у мишей стосовно контролю. Таблиця 2 Досліджувані мазі Інтактні тварини (контроль) Мазь згідно корисної моделі Мазь "Доктор" Приріст об'єму лапки через 3 год., мм (М ± m) 1,29±0,21 0,59±0,04** 0,88±0,06*'** Пригнічення запального набряку, % 0 53,8 31,1 Примітка: 1. * - р