Спосіб лікування хворих з нейробластомою високого ризику

Реферат: Спосіб лікування хворих з нейробластомою високого ризику, що включає застосування подвійної (тандемної) високодозової хіміотерапії з трансплантацією аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин, причому в перший режим високодозової хіміотерапії включають бусульфан 2 2 2 у дозі 16 мг/кг та мелфалан - 140 мг/м ; у другий - мелфалан - 140 мг/м , етопозид - 1 г/м , 2 карбоплатин - 1,5 г/м . UA 91639 U (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З НЕЙРОБЛАСТОМОЮ ВИСОКОГО РИЗИКУ UA 91639 U UA 91639 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Заявка належить до галузі медицини, а саме - до дитячої онкології і може бути використана в комбінованому лікуванні хворих з нейробластомою високого ризику. Лікування нейробластоми у дітей є комплексним і включає хіміотерапевтичне, хірургічне лікування, променеву терапію та диференціюючу біотерапію [1]. Для консолідації лікування у пацієнтів групи високого ризику застосовують високодозову хіміотерапію (ВДХТ) з трансплантацією аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин (АГСК) [2]. Покращення результатів лікування пов'язують з інтенсифікацією хіміотерапії застосуванням подвійної (тандемної) високодозової хіміотерапії та зменшенням її ускладнень [3]. За прототип вибрано спосіб лікування хворих з нейробластомою високого ризику (Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patient with high-risk Neuroblastoma: Results of SMC NB-2004 study / K.W. Sung, M.H. Son, S. Lee [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 48. - P. 68-73), за яким проводять подвійну високодозову хіміотерапію з трансплантацією аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин. Перевагою прототипу є підвищення безрецидивної та загальної виживаності хворих з нейробластомою високого ризику без збільшення кількості ускладнень. Недоліком прототипу є високий відсоток ускладнень та недостатня ефективність всього комплексу лікування. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб лікування хворих з нейробластомою високого ризику шляхом виконання подвійної (тандемної) високодозової хіміотерапії з введенням препаратів бусульфан, мелфалан, етопозид, карбоплатин, що дозволить підвищити ефективність лікування, зменшити кількість ускладнень, поліпшити якість життя хворих. Поставлена задача вирішується наступним чином: Хворому з нейробластомою високого ризику проводять від 6 до 8 курсів хіміотерапії, оперативне видалення пухлини (при можливості). ВДХТ у 2-х режимах з трансплантацією аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин проводять з інтервалом 1-3 місяці. У першому 2 режимі ВДХТ застосовують бусульфан у дозі 16 мг/кг та мелфалан - 140 мг/м ; у другому 2 2 2 мелфалан - 140 мг/м , етопозид - 1 г/м , карбоплатин - 1,5 г/м . Обидва режими окремо довели свою високу ефективність як режими високодозової хіміотерапії при нейробластомі високого ризику. За заявленим способом проліковано 3 хворих з нейробластомою високого ризику. Прикладами реалізації заявленого способу є витяги з історій хвороби двох хворих. І. Хворий Т., 1 p., Історія хвороби № 10446. Звернулись у відділення дитячої онкології в лютому 2013 року. Діагноз: нейробластома заочеревинного простору, метастази (Мтс) в кістки скелету; кістки черепа, кістковий мозок, Nmyc позитивна форма. Ст. 4; Кл. гр. 2. T2NxM1. Стан після комбінованого лікування, тандемної ВДХТ. Цитологічне дослідження від 06.03.13 № 70039-70041: метастази в препаратах кісткового мозку не виявлено. Гістологічне дослідження від 11.03.13 № 13680-81/13: метастази в препаратах трепан-біопсії кісткового мозку не виявлено. Гістологічне дослідження від 27.02.13 № 384/13: нейробластома. Анамнез захворювання: хворіє з лютого 2013 року. Скарги на екзофтальм зліва, що прогресивно наростав. Було проведено ультразвукове дослідження (УЗД), огляд педіатра, комп'ютерна томографія (КТ), консультація нейрохірурга. Встановлено діагноз: нейробластома заочеревинного простору, екзофтальм зліва. 04.03.13 - Проведено оперативне втручання: пункційна нефростомія зліва. 04.03.13 - Розпочато протокольну хіміотерапію (XT): вінбластин 0,7 мг в/в (1 день), етопозид 29,4 мг в/в (1-4 дні), сумарна доза 117,6 мг, цисплатин 9,1 мг в/в (1-4 дні), сумарна доза 36,4 мг. Ускладнення: лейкопенія 2 ст., анемія важкого ступеня, тромбоцитопенія 2 ст. 28.03.13 - За даними контрольного КТ: нейробластома заочеревинного простору, регресія утворення - 80 %. 28.03.13 - Знято нефростому зліва. 18.04.13 - Проведено забір стовбурових клітин периферичної крові (СКПК) - набрано 6 6,710 /кг СД 34+ клітин. 30.03.13 - Продовжено XT: вінкристин 0,4 мг в/в (1-2 дні), сумарно 0,8 мг, іфосфамід 350 мг в/в (1-5 дні), сумарно 1750 мг, дакарбазин 46,9 мг в/в (1-5 дні), сумарно 234,5 мг, доксорубіцин 7 мг в/в (1-2 дні), сумарно 14 мг. Ускладнення: лейкопенія 4 ст. 1 UA 91639 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20.04.13-XT: вінбластин 0,8 мг в/в (1 день), етопозид 33,6 мг в/в (1-4 дні), сумарно 134,4 мг, цисплатин 10,4 мг в/в (1-4 дні), сумарно 41,6 мг. Ускладнення: анемія середнього ступеня. 15.05.13-XT: вінкристин 0,4 мг в/в (1-2 дні), сумарно 0,8 мг, іфосфамід 400 мг в/в (1-5 дні), сумарно 2000 мг, дакарбазин 54 мг в/в (1-5 дні), сумарно 270 мг, доксорубіцин 8 мг в/в (1-2 дні), сумарно 16 мг. Ускладнення: лейкопенія 4 ст., анемія середнього ступеня. 18.06.13 - Проведено етапне mIBG-сканування: відсутність активної специфічної тканини нейрогенної природи в досліджуваних відділах. 25.06.13 - За даними КТ: нейробластома заочеревинного простору. Виражена позитивна динаміка. Регресія утворення - 98 %. 6 03.07.13 - Проведено повторний забір СКПК. Набрано 3,3×10 /кг СД 34+ клітин. 05.07.13-XT: вінбластин 0,8 мг в/в (1 день), цисплатин 10,4 мг в/в (1-4 дні), сумарно 41,6 мг, етопозид 33,6 мг в/в (1-4 дні), сумарно 134,4 мг. 6 13.08.13 - Проведено повторний забір СКПК. Набрано 13,0×10 /кг СД 34+ клітин. Прийнято рішення про проведення тандемної ВДХТ. 26.08.13 - Проведено перший режим високодозової XT: бусульфан 9 мг (1-4 дні), сумарно 144 мг, мелфалан 50 мг в/в. Ускладнення: лейкопенія 4 ст., тромбоцитопенія 4 ст. 6 02-03.09.13 - Внутрішньовенно введено аутологічні СКПК 3,3+9,8×10 /кг. Лейкоцитарний енграфт на день +11, тромбоцитарний - 17. Переніс задовільно. 30.10.13 - Результати етапного КТ: нейробластома заочеревинного простору. Кісткові та інтраспінальні зміни не визначаються. Регресія утвору -99,6 %. 10.10.13 - Проведено другий режим високодозової XT: мелфалан 50 мг, етопозид 360 мг, карбоплатин 540 мг. Ускладнення: фебрильна лейкопенія 4 ст., анемія 4 ст., тромбоцитопенія 4 ст., мукозит 2 ст. 6 17.10.13 - Проведена реінфузія СКПК. Введено 6,510 /кг СД 34+ клітин. Хворий виписаний 14.11.13 р. в задовільному стані. За 3 міс. спостереження рецидиву або метастазів пухлини не виявлено. II. Хвора Ш., 3 р. Історія хвороби № 13629. Звернулись у відділення дитячої онкології в березні 2013 року. Діагноз: нейробластома заочеревинного простору. Мтс в шийні лімфатичні вузли (л/в). N-myc позитивна форма. Ст. 4. Кл. гр. 2 T3N0M1. Цитологічне дослідження від 19.04.13 № 70922/13: Мтс в аспіраті кісткового мозку не виявлено, виявлено Мтс в шийний л/в. Гістологічне дослідження від 15.04.13 № 728: нейробластома. Молекулярно-генетичне дослідження від 09.04.13 № 84: виявлено 2048 копій N-myc. Анамнез життя: інфекційний гепатит - гепатит G у 2013 році. Анамнез захворювання: хворіє з березня 2013 року. Скарги: на збільшення живота в об'ємі, підвищення температури тіла до 38,8. Встановлено діагноз: нейробластома заочеревинного простору, Мтс в шийні л/в. N-myc позитивна форма. Ст. 4, кл. гр. 2 T3N0M1. 02.04.13 - За даними КТ: заочеревинне утворення, ускладнене залученням правої нирки та магістральних судин. Збільшення заочеревинних л/в. Правосторонній гідроторакс. 20.04.13 - Розпочато протокольну XT: етопозид 99,8 мг (1-2 дні) сумарно - 199,6 мг, карбоплатин 427,5 мг (1 день), вінкристин 0,8 мг (1 день). 30.04.13 - Вінкристин 0,8 мг в/в (1 день), цисплатин 45 мг в/в (1 день). Ускладнення: тромбоцитопенія 4 ст., анемія середнього ступеня. 13.05.13 - Вінкристин 0,8 мг в/в (1 день), етопозид 100 мг в/в (1-2 дні), сумарно 200 мг, циклофосфамід 600 мг в/в (1-2 дні), сумарно 1200 мг. Ускладнення: анемія середнього ступеня. 24.05.13 - Цисплатин 40 мг (1 день), вінкристин 0,75 мг (1 день). 04.06.13 - Вінкристин 0,8 мг (1 день), карбоплатин 412 мг (1 день), етопозид 96 мг (1 день) сумарно 192 мг. 26.06.13 - Вінкристин 0,8 мг (1 день), цисплатин 43 мг (1 день). Ускладнення: анемія середнього ступеня, тромбоцитопенія 2 ст. 6 11.07.13 - Проведено забір СКПК - зібрано 1,910 /кг СД 34+ клітин. 13.07.13 - Продовжено планове лікування. Етопозид 95 мг (1-2 дні) сумарно 190 мг, циклофосфамід 560 мг (1-2 дні) сумарно 1120 мг. Ускладнення: лейкопенія 4 ст., анемія важкого ступеня, тромбоцитопенія 4 ст. 6 26.07.13 - Проведено повторний забір СКПК - зібрано 5,610 /кг СД 34+ клітин. 30.07.13 - Вінкристин 0,8 мг (1 день), цисплатин 43 мг (1 день). 13.08.13 - Виконано оперативне втручання з видалення пухлини заочеревинного простору, холецистектомія. Прийнято рішення про проведення тандемної ВДХТ. 2 UA 91639 U 5 10 15 20 18.09.13 - Проведено перший режим високодозової XT: бусульфан 192 мг (сумарно), мелфалан 80 мг в/в. Ускладнення: лейкопенія 4 ст., тромбоцитопенія 4 ст., анемія. 6 25.09.13 - Проведено трансфузію СКПК 3,510 /кг. Лейкоцитарний енграфт на день +11, тромбоцитарний - 17. Переніс задовільно. 28.11.13 - КТ: стан після правосторонньої адреналектомії. Вільна рідина в черевній порожнині. КТ-ознак прогресування немає. Синхронні утворення не визначаються. 05.11.13 - Проведено другий режим високодозової XT: мелфалан 80 мг в/в, етопозид 480 мг в/в, карбоплатин 840 мг в/в. Ускладнення: лейкопенія 4 ст., фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія 4 ст., геморагічний синдром. 6 11-12.11.13 - Проведено трансфузію СКПК 2,85+1,6×10 /кг. Лейкоцитарний енграфт-день +10, тромбоцитарний - +22. Хвора виписана 05.12.13 р. в задовільному стані. За 2 міс. спостереження рецидиву або метастазів пухлини не виявлено. Джерела інформації: 1. Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology / P. Lanzkowsky. - 5th ed. Hardbound, 2011. - 1058 p. 2. Antin J.H. Manual of stem cell and bone marrow transplantation / J.H. Antin. - Cambridge: University Press, 2009. - 188 p. 3. High-risk neuroblastoma treated with tandem autologous peripheral-blood stem cell-supported transplantation: long-term survival update / R.E. George, Sh. Li, Ch. Medeiros-Nancarrow [et al.] // J. Clin. Oncology. - 2006. - Vol. 24, № 18. - P. 2891-2896. 4. Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patient with highrisk Neuroblastoma: Results of SMC NB-2004 study / K.W. Sung, M.H. Son, S.H. Lee [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 48. - P. 68-73 (прототип). 25 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Спосіб лікування хворих з нейробластомою високого ризику, що включає застосування подвійної (тандемної) високодозової хіміотерапії з трансплантацією аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин, який відрізняється тим, що в перший режим високодозової хіміотерапії 2 2 включають бусульфан у дозі 16 мг/кг та мелфалан - 140 мг/м ; у другий - мелфалан - 140 мг/м , 2 2 етопозид - 1 г/м , карбоплатин - 1,5 г/м . Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3