Спосіб корекції цитокінового профілю крові у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень

Реферат: Спосіб корекції цитокінового профілю крові у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень шляхом призначення стандартної протитуберкульозної хіміотерапії та імуномодулятора. Як імуномодулятор призначається глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію внутрішньом'язово один раз на день по 2 мл 3 % розчину (60 мг) щоденно перші 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) через день ще 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) 1 раз на тиждень 4 ін'єкції (всього 24 ін'єкції). UA 92686 U (54) СПОСІБ КОРЕКЦІЇ ЦИТОКІНОВОГО ПРОФІЛЮ КРОВІ У ХВОРИХ НА ХІМІОРЕЗИСТЕНТНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ UA 92686 U UA 92686 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме фтизіатрії та клінічної імунології, і може бути використаною у лікуванні хіміорезистентного туберкульозу легень. Правильно призначена протитуберкульозна хіміотерапія при хіміорезистентному туберкульозі легень впливає лише на мікобактерії туберкульозу (МБТ), але не усуває всіх змін, які відбулися в організмі у результаті хвороби, а тому не може забезпечити повноцінного видужання. Ефективність лікування хіміорезистентного туберкульозу легень прямо залежить від стану імунної системи. Туберкульоз належить до інтерлейкін-залежних імунодефіцитів з вираженими змінами у цитокіновій мережі. Цитокіни забезпечують послідовність і завершеність імунної відповіді. Тому без їх участі неможливий розвиток нормальної імунної відповіді. Призначення імуномодулятора у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень, з урахуванням змін у цитокіновому профілі, сприятиме прискоренню нормалізації показників імунітету, стимулюванню захисних сил організму і більш швидкої регресії туберкульозного процесу. Існує спосіб корекції цитокінового профілю крові у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, викликаний поліхіміорезистентними штамами МБТ, яким на тлі призначення стандартної протитуберкульозної хіміотерапії призначали імуноактивний препарат тимоген (Пат. України 47329 А. МПК (2006) А61K 31/00, А61K 35/30. Спосіб корекції цитокінового профілю крові у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, викликаний поліхіміорезистентними штамами мікобактерій туберкульозу /О В.М. Фролов, Ю.Г. Пустовий, О.Є. Клочков, В.О. Терьошин //Промислова власність. - 2002. -№6.). Спільними суттєвими ознаками прототипу і корисної моделі, що заявляється, є такі: - призначення хворому стандартного режиму протитуберкульозної хіміотерапії; призначення імуномодулятора. Цей спосіб є недостатньо ефективним, оскільки засіб, який використовується як імуномодулятор, а саме тимоген, має ряд побічних реакцій: - дисфункція яєчників (дисмінорея, яка зникає після відміни препарату), загострення нейродерміту і екземи, набряк Квінке. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу корекції цитокінового профілю крові у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень шляхом включення до стандартного режиму протитуберкульозної хіміотерапії як імуномодулятора глутаміл-цистеїнілгліцин динатрію, що забезпечить підвищення ефективності лікування, за рахунок нормалізації системи імунітету, скороченню термінів зникнення інтоксикаційного синдрому, припинення бактеріовиділення, розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін та загоєння деструктивного процесу у легенях, зменшення токсичності протитуберкульозних препаратів, що знизить кількість ускладнень та рецидивів, подовжить термін ремісії. Поставлена задача вирішується тим, що у способі, який включає призначення хворому стандартної протитуберкульозної хіміотерапії та імуномодулятора, новим є те, що як імуномодулятор призначається глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію внутрішньом'язово один раз на день по 2 мл 3 % розчину (60 мг) щоденно перші 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) через день ще 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) 1 раз на тиждень 4 ін'єкції (всього 24 ін'єкції). Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються, та технічним результатом полягає у такому. Головними імунофізіологічними властивостями імуномодулятора глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію є активація системи фагоцитозу, відновлення рівнів нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів в периферичній крові і функціональної можливості тканинних макрофагів, посилення кістково-мозкового кровотворення, ініціація дії системи цитокінів (інтерлейкінів: IL-lb, IL-2, IL-6; інтерферонів: IFN-γ; фактору некрозу пухлин: TNF-α). Глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію бере участь у ініціації системи цитокінів. Він впливає на ендогенну продукцію інтерлейкінів та гемопоетичних факторів: IL-lb, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFN-γ, TNF-α та еритропоетину, також сприяє ініціації ефектів IL-2 через індукцію експресії рецепторів IL-2Ra та IL-2Kb. Цей препарат зменшує пошкодження макрофагів та сприяє збереженню їхньої фагоцитарної активності в легеневій тканині. У результаті його прийому відбувається зростання зрілих Т-лімфоцитів, Тхелперів, їх функціональної активності, рівня продукції IL-2. Імуномодулююча ефективність глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію експериментально підтверджена у дослідах по вивченню апоптоз-регулюючих механізмів, у моделях радіаційного та хімічного імунодефіцитних станів, а також в процесі клініко-експериментальних досліджень при лікуванні хворих. Імунологічними властивостями глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію є: исока тропність препарату до клітин центральних органів імунітету та системи лімфоїдної тканини та посилення 1 UA 92686 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 процесів еритропоезу, лімфопоезу і гранулоцито-моноцитопоезу; активація проліферації та диференціювання переважно Т-лімфоцитів в умовах імуносупресії з відновленням рівнів CDклітин; активація системи фагоцитозу в умовах набутого імунодефіциту; ініціація дії системи цитокінів. Глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію впливає на Ras-сигнальний шлях (механізм передачі сигналів з цитокінових рецепторів) каскаду внутрішньоклітинних реакцій фосфорилювання білків, які запускають процес проліферації. Особливістю Ras-сигнального шляху є двонаправленність його активації. В нормальних клітинах при цьому активується проліферація та диференціювання, а у злоякісно перетворених - зростає готовність до апоптозної гибелі. Це зумовлено тим, що у кінці шляху каскад Ras-залежних фосфокіназних реакцій розділяється на декілька гілок. При цьому в нормі компоненти гілки проліферації активні, тоді як у генетично пошкоджених клітинах - потенціально активна гілка апоптозу. За рахунок того, що глутамілцистеїніл-гліцин динатрію покращує стан генетично здорових клітин і елімінує дефектні, підвищується резистентність організму до екстремальних дій хімічної, фізичної та біологічної природи. Реалізація ефекту багатьох цитокінів здійснюється саме через активацію Ras-сигнального шляху, а глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію забезпечує функціональну стабільність активації цього шляху, чим забезпечує адекватну імунокорекцію. Здатність препарату збільшувати фракцію рецепторів цитокінів із внутрішньою активністю зумовлює його цитокіноподібну дію. Призначення глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію обмежує розвиток і функціонування механізмів лікарської стійкості МБТ, оскільки препарат є фактором негативної регуляції процесів індукованого мутагенезу, попереджаючи тим самим зниження здатності утворення і відбору хіміорезистентних штамів МБТ при використанні засобів протитуберкульозної хіміотерапії туберкульозу. Зазначений препарат пригнічує індукований мутагенез і механізми передачі мутаційних змін дочірнім клітинам. Зменшення токсичності протитуберкульозних препаратів при прийомі глутаміл-цистеїнілгліцин динатрію пояснюється наступними механізмами: здійснює рецептор-опосередковану стимуляцію синтезу ферментів детоксикації (гемооксигенази-1, глутатіон-8-трансферази, глюкозо-6-фосфатдегидрогенази) в гепатоцитах, що сприяє нейтралізації і виведенню токсичних продуктів; відновлює редокс-регуляцію метаболічних процесів клітин печінки; прискорює репаративні процеси в печінці. Таким чином, сукупність вищезазначених позитивних впливів імуномодулятора глутамілцистеїніл-гліцин динатрію на цитокіновий профіль у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень дозволить підвищити ефективність лікування, скоротить терміни зникнення інтоксикаційного синдрому, припинення бактеріовиділення, розсмоктування вогнищевоінфільтративних змін та загоєння деструктивного процесу у легенях, зменшить токсичність протитуберкульозних препаратів, що знизить кількість ускладнень та рецидивів, подовжить термін ремісії. Спосіб здійснюється таким чином. На тлі стандартної протитуберкульозної хіміотерапії призначають імуномодулятор глутамілцистеїніл-гліцин динатрію внутрішньом'язово один раз на день по 2 мл 3 % розчину (60 мг) щоденно перші 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) через день ще 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) 1 раз на тиждень 4 ін'єкції (всього 24 ін'єкції). Приклад. Хворий Є. госпіталізований до обласного протитуберкульозного тубдиспансеру з діагнозом: МРТБ в/частки правої легені (інфільтративний), фаза засіву. Дестр+ МБТ+ М+ К+ Резист І (HRES) Кат 4 (ВДТБ, хт 1-2 ряд). При обстеженні у хворого були виражені інтоксикаційний та легеневий синдроми: субфебрильна температура тіла, пітливість вночі, втрата ваги тіла, загальна слабкість, періодичний кашель зі слизово-гнійним харкотинням, біль у правій половині грудної клітки; масивне виділення МБТ, які були резистентні до (HRES); рентгенологічно у верхній частці правої легені визначалися інфільтративні явища з порожниною розпаду 3,5 на 2,0 см у діаметрі; корені легенів інфільтровані, вогнища відсіву у S6, легенів з обох боків. У печінкових пробах встановлено підвищення ACT до 5,44. При дослідженні цитокінового профілю визначалось зростання TNFα до 41,09 пг/мл, IL-6 до 10,45 пг/мл, IL-2 до 4,19 пг/мл, IL-10 до 3,09 пг/мл; IL-4 знаходився у межах норми - 0,8 пг/мл. На тлі стандартної протитуберкульозної хіміотерапії за категорією 4 хворому було призначено імуномодулятор глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію внутрішньом'язово один раз на день по 2 мл 3 % розчину (60 мг) щоденно перші 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) через день ще 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) 1 раз на тиждень 4 ін'єкції (всього 24 ін'єкції). По закінченню застосування імуномодулятора визначалось нормалізація показників цитокінового профілю: TNFα - 2,2 пг/мл, 11,-6-2,56 пг/мл, 2 UA 92686 U 5 IL-2-2,09 пг/мл, IL-10-0,44 пг/мл, IL-4 1,4 пг/мл. Під впливом лікування інтоксикаційний синдром зник через 1 місяць лікування; нормалізувались показники печінкових проб; через 5 місяців лікування - порожнина розпаду загоїлась, інфільтративні явища частково розсмокталися; припинення бактеріовиділення припинилось через 3 місяці. Переносність протитуберкульозної хіміотерапії була задовільною на протязі всієї інтенсивної фази лікування. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Спосіб корекції цитокінового профілю крові у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень шляхом призначення стандартної протитуберкульозної хіміотерапії та імуномодулятора, який відрізняється тим, що як імуномодулятор призначається глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію внутрішньом'язово один раз на день по 2 мл 3 % розчину (60 мг) щоденно перші 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) через день ще 10 днів, потім по 2 мл 3 % розчину (60 мг) 1 раз на тиждень 4 ін'єкції (всього 24 ін'єкції). 15 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3