7-н-бутил-8-діетиламіноетиламіно-3-метилксантин, який виявляє антибактеріальну та протигрибкову дію

Реферат: 7-Н-бутил-8-діетиламіноетиламіно-3-метилксантин формули: O HN O N N N N H N , який виявляє антибактеріальну та протигрибкову дію. ВИЯВЛЯЄ UA 94707 U (12) UA 94707 U UA 94707 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Сучасна медицина гостро потребує нові антибіотики, які здатні вирішити проблему зростаючої антибіотикорезистентності небезпечних патогенів до ліків, яка має велике соціально-економічне значення і в розвинутих країнах розглядається як загроза національній безпеці. В основі цієї проблеми лежить той факт, що саме застосування антимікробних препаратів веде до розвитку резистентності, так як відбувається природний відбір бактерій, в тій чи іншій мірі наділених цією властивістю. В даний час для антибіотиків будь-якого класу існують мікроорганізми, несприйнятливі до їх дії. А оскільки бактерії мають здатність швидко і ефективно передавати генетичну інформацію, що забезпечує опірність лікарським засобам, то вже з'явилися патогенні мікроорганізми, стійкі до декількох класів препаратів, і їх кількість неухильно зростає [Антибіотикорезистентність мікроорганізмів. Стан проблеми та шляхи її вирішення / Ю.І. Фещенко, М.І. Гуменюк, О.С. Денисов // Укр. хіміотерапевтичний журн. - 2010. № 1, 2. - С. 4-10]. Особливу проблему представляє поширення резистентних штамів грампозитивних мікроорганізмів, таких як Staphylococcus aureus, які є основною причиною внутрішньолікарняних інфекцій [Экономические потери, связанные с инфекциями, вызванными Staphylococcus aureus / Р. Дж. Рубин, К.А. Харрингтон, А. Пун, К. Дитрих, Дж. А. Грин, А. Моидуддин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 2. С. 47-56]. За останні роки з'явилися штами, стійкі навіть до ванкоміцину, який раніше вважався найнадійнішим засобом лікування всіх клінічно значущих грампозитивних інфекцій. Таким чином, виходячи із вищенаведеного, можна зробити висновок, що проблема розробки оригінальних вітчизняних препаратів протимікробної дії є перспективною та актуальною. Прототипом за структурою до сполуки, що заявляється, може служити 7-н-гептил-8діетиламіно-3-метилксантин: O HN N O 25 30 35 N N N . (Синтез та біологічна активність 3-метил-7-алкіл-8-алкіл, діалкіл-, циклоалкіламіноксантинів / М.І. Романенко, І.В. Федулова, Б.О. Прийменко, Л.П. Орестенко // Фарм. журн. - 1986. - № 5. - С. 41-44). Сполука, що заявляється, відрізняється від прототипу наявністю н-бутильного радикалу в положенні 7 ксантинової молекули та діетиламіноетиламінового замісника в положенні 8. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових високоефективних протимікробних сполук, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом 7-н-бутил-8-діетиламіноетиламіно-3метилксантину формули: O HN O 40 N N N N H N . На відміну від ампіциліну, фарингосепту, ністатину (еталони порівняння) сполука, що заявляється, виявляє сильнішу антибактеріальну і протигрибкову активності. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 8-бромо-7-н-бутил-3-метилксантину (І) з аміноетилдіетиламіном. Приклад 1. Синтез 7-н-бутил-8-діетиламіноетиламіно-3-метилксантину (II). Суміш 8 г (0,027 моль) 8-бромо-7-н-бутил-3-метилксантину (1) (Синтез 7-алкил-8тиоксантионов / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Н.И. Пономаренко и др. // Укр. хим. журн. 1989. - Т. 55, № 6. - С. 650-653), 10 мл (0,086 моль) аміноетилдіетиламіну, 50 мл Н 2О кип'ятять 1 UA 94707 U 5 10 15 20 25 3,5 години, охолоджують. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою, сушать. Вихід - 7,7 г (84,9 %), Тпл. 208 °C. C16H28N6O2. Знайдено, %: С - 57,14; Н - 8,40; N-24,96. Розраховано, %: С - 57,12; Н - 8,39; N-24,98. ПМР спектр (δ-шкала, м. ч., розчинник - ДМСО):10,58 (с, 1Н) - NH; 6,83 (т, 1Н) - C8NH; 3,92 (т, 2Н) - N7CH2; 3,33 (с, 3Н) - N3CH3; 3,23 (кв, 2Н) - NHCH2; 2,47 (м, 6Н) - N(CH2)3; 1,53 (м, 2Н) - СН2; 1,2 (м, 2Н) - СН2; 0,92 (м, 9Н) - (СН3)3. Приклад 2 Оцінку протимікробної та протигрибкової активності проводили на колекції індикаторних тест-штамів мікроорганізмів отриманих з бактеріологічної лабораторії центральної СЕС МОЗ України і являються колекційними штамами музею тваринних культур Державного науководослідного інституту стандартизації і контролю медичних біологічних препаратів ім. Тарасевича (Москва). Колекція включала штами: 1. Штами бактерій: Escherichia coli (ATCC 25922) - кишкова паличка, Staphylococcus aureus (ATCC 25923) - золотистий стафілокок, Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) - синьогнійна пилика. 2. Штам грибів: Candida albicans (ATCC 885-653) - дріжжеподібні гриби роду Кандіда. Для культивування бактерій використовували бульйон та агар Мюллера Хінтона (рН 7,2-7,4), а для грибів - середовище Сабуро (рН 6,0-6,8). Протимікробна та протигрибкова активність оцінювалась за мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) - найменшій кількості речовини, яка повністю затримувала ріст бактерій та грибів після їх вирощування. Еталонними препаратами порівняння слугували ампіцилін, фарингосепт та ністатин. Як видно із наведених в таблиці даних, сполука, що заявляється, на відміну від прототипу виявляє антибактеріальну та протигрибкову дії, а також на відміну від еталонів порівняння (ампіцилін, фарингосепт, ністатин) проявляє значно вищу антибактеріальну активність у відношенні до Staphylococcus aureus та протигрибкову активність у відношенні до Candida albicans. Таблиця Протимікробна та протигрибкова активність сполуки, що заявляється та еталонів порівняння № п/п 1 2 3 4 30 Штам Staphylococcus Pseudomonas aureus aeruginosa МІК, мкг/мл МІК, мкг/мл Escherichia coli МІК, мкг/мл Сполука 7-н-бутил-8діетиламіноетиламіно-3метилксантин Ампіцилін Фарингосепт Ністатин Candida albicans МІК, мкг/мл 100 6,25 100 50 31,25 15,6 250 62,5 62,5 125 31,25 31,25 125 62,5 Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості антибактеріального препарату вузького спектру дії та протигрибкового препарату в медичній практиці. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 7-Н-бутил-8-діетиламіноетиламіно-3-метилксантин формули: O HN O N N N N H N , який виявляє антибактеріальну та протигрибкову дію. 2 UA 94707 U Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3