7-b-гідрокси-g-(2ў,4ў-дихлорофенокси)-пропіл-8-n-(nў-b-гідроксіетил)піперазино-3-метилксантин, який виявляє гіпохолестеринемічну дію

7- b -Гідрокси- g -(2',4'-дихлорофенокси)пропіл-8-N-(N’-b-гідроксіетил)піперазино-3метилксантин формули: 2 3 27723 4 холестеролу в лікуванні хворих на атеросклероз та Приклад 1. Етап 1. Синтез 8-бромо-7-bйого ускладнення та наявність вищевказаної гідрокси-g-(2’,4’-дихлор-фенокси)пропіл-3 побічної дії у стандартних гіполіпідемічних метилксантину (II). препаратів. Вважаємо необхідним пошук нових Суміш 24,5г (0,1моль) 8-бромо-3альтернативних терапевтичних засобів, що метилксантину (І), 24,1г (0,11 моль) 2,4виявляють у рівній мірі ефективну ліпідзнижуючу дихлорофеноксиметилоксирану, 150мл бутанолу-1 та безпечну активність. та 1,5мл N,N-диметилбензиламіну кип’ятять 4 Найближчими структурними аналогами години, охолоджують, осад відфільтровують, сполуки, що заявляється (прототипами) можуть промивають ацетоном (150мл) та ефіром (100мл), служити 8-амінопохідні 7-b-гідрокси-g-(пперекристалізовують із водного діоксану. Вихід толілокси)-пропіл-3-метилксантину [Романенко 62,5%, Ттопл. 235-7°С. C15H13Br1Cl2N4O 4. Знайдено, М.І., Шкода О.С., Самура І.Б. та ін.// Запорізький %: С - 38,68; Н - 2,85; N - 12,15. Розраховано, %: С мед. журн. - 2006. - №3(36). – С.147-151]: - 38,79; Н- 2,8; N-12,08. CH 3 Етап 2. Синтез 7-b-гідрокси-g-(2’,4’дихлорофенокси)пропіл-8-К-N-bгідроксіетил)піперазино-3-метилксантину (III) OH сполука, що заявляється. O Суміш 3,0г (6,5ммоль) 8-бромо-7-b-гідрокси-g(2’,4’-дихлорфенокси)-пропіл-3-метилксантину, O N 3,9г (3,0ммоль) N-P-гідроксиетилпіперазину, 20мл HN R води та 30мл діоксану кип’ятять 3 години, охолоджують, розводять водою. Осад N O N відфільтровують, промивають водою та CH3 перекристалізовують із водного ізопропілового Сполука, що заявляється відрізняється від спирту. Ви хід 90,1%, Ттопл. 150-2°С. C21H26CI2N6 O5. Знайдено, %: С - 49,21; Н - 5,04; N - 16,41. аналогів іншими замісниками в ароматичному ядрі Розраховано, %: С - 49,12; Н - 5,07; N -16,37. та в положенні 8 молекули ксантину. На відміну від аналогів сполука, що заявляється, виявляє ПМР-спектр (d-шкала, м.д., розчинник гіпохолестеремічну дію. ДМСО): 10,62 (с, 1H) – N1H; 7,36 (с, 1Н) - СНаром .; В основу корисної моделі поставлена задача 7,23 (д., 1Н) - СНаром .; 7,08 (д., 1H) - СНаром .; 5,33 створення оригінальних вітчизняних препаратів (д., 1H) - ОН; 4,57-3,87 (м., 6Н) - NCH2CH(OH)CH2; гіпохолестеремічної дії, які можуть бути 3,53 (м., 2Н) - ОСН2; 3,41 (м., 2H) - NCH2; 3,17 (м., використані для лікування атеросклерозу та його 2Н) - NCH2; 3,37 (с, 3Н) - N3CH3; 2,68-2,42 (м., 6Н) профілактики. N(CH2)3. Вказана задача може бути вирішена синтезом Приклад 2. Гіпохолестеролемічну активність вивчали при експериментальній гіперліпідемії, яку 7-b-гідрокси-g-(2’,4’-дихлорофенокси)-пропіл-8-Nстворювали за короткотривалою моделлю (N’-р-гідроксіетил)піперазино-3-метилксантину: Jowsufszai-Siddigi (пероральне зондове введення Cl дорослим щурам-самцям лінії Вістар вагою 220280г холестеролу в добовій дозі 40мг/кг та фактору порушення ліпідного метаболізму й посилення всмоктування стероїдів в кішківнику O Cl 0,125% олійного розчину ергокальциферолу (вітамін D2) в добовій дозі 8мл/кг) [Доклінічні HO O дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації)/ 3а ред. О.В. Стефанова. -К.: "Авіцена", 2001. – с.263-271]. Водну суспензію HN N ксантинів в дозі 50мг/кг додавали per os через одну годину після введення гіперліпідогенної O N N N суміші протягом 5-ти днів. На шостий день після CH3 N OH наркотизації етиловим етером здійснювали забір крові з біфуркації аорти. Формували також групи На відміну від інших препаратів, які виявляють тварин: інтактні (введення дистильованої води гіпохолестеримічну дію, в тому числі ловастатину, 30мл/кг), контрольні (введення суміші холестеролгрофібрату [Ма шковский М.Д. Лекарственные ергокальциферол без додавання препаратів) та средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. -М.: щури, яким вводили еталонні препарати ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - с.464(ловастатин, грофібрат). Кров центрифугували при 475] та аналогів сполука, що заявляється, виявляє 1500об/хв, виділяли сироватку. значно вищу гіпохолестеримічну дію. В сироватці крові щурів визначали вміст Одержують сполуку, що заявляється, загального холестеролу за методом Ілька. взаємодією 8-бромо-3-метилксантину (І) з 2,4В якості еталону порівняння використовували дихлорофеноксиметилоксираном з подальшим ловастатин в дозі 14мг/кг та грофібрат в дозі нагріванням 8-бромо-7-b-гідрокси-g-(2’,4’65мг/кг. дихлорфенокси)пропш-3-метил-ксантину (II) з N-Pгідроксиетилпіперазином. 5 27723 6 Гіпохолестеринемічна дія сполуки, що заявляється, та еталонівпорівняння № п/п 1 2 3 Сполука 7-b-Гідрокси-g-(2’,4’-дихлорофенокси)пропіл-8-N-(N’-b-гідроксіетил)пшеразино-3метилксантин Ловастатин Грофібрат Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу гіпохолестеринемічну дію ніж еталони порівняння. За показником гіпохолестеринемічної дії сполука, що заявляється, активніша на 4,0% ніж ловастатин та грофібрат. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості гіпохолестеринемічного засобу в медичній практиці. Доза, мг/кг Гіпохолестеринемічна дія, % до контролю 50 -28,8 14 65 -24,8 -24,8