Діетил(7-н-бутил-3-метилксантиніл-8-)аміноетиламонію оксалат, який виявляє діуретичну, протизапальну та аналгетичну дію

Реферат: Діетил(7-н-бутил-3-метилксантиніл-8-)аміноетиламонію оксалат формули: O HN O N N N N H NH + O O O OH , який виявляє діуретичну, протизапальну та аналгетичну дію. UA 94708 U (12) UA 94708 U UA 94708 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. В останні роки перше місце серед усіх причин смерті займають серцево-судинні захворювання. На сьогоднішній день зв'язок летальних уражень коронарних і церебральних судин з артеріальною гіпертензією очевидний. У зв'язку з цим вкрай актуальною залишається проблема успішної корекції артеріального тиску. В комплексній терапії артеріальної гіпертензії велика увага приділяється застосуванню діуретиків. Відомо, що обмеження прийому натрію хлориду з їжею викликає у хворих гіпертонічною хворобою деяке зниження артеріального тиску. Це явище стало приводом для використання в лікуванні гіпертонічної хвороби сечогінних препаратів, які сприяють виведенню з організму іонів натрію і хлору. Важливим компонентом в гіпотензивній дії діуретиків є зменшення об'єму екстрацелюлярної рідини. Це першочергово знижує серцевий викид, потім відбувається поступове зменшення загального периферичного опору. Як наслідок артеріальний тиск знижується. Незважаючи на терапевтичну ефективність, діуретичні препарати (гідрохлортіазид, фуросемід, клопамід, етакринова кислота та ін.) можуть викликати такі побічні ефекти, як гіпокаліємію, запаморочення, головний біль, метаболічний ацидоз, гіперліпідемію, гіперглікемію та ін., які обмежують їх практичне застосування (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2006. - 1206 с.; Сіасоа С.Р. Diuretics, hypochloremia, and outcome in bronchopulmonary dysplasia patients // Dev. Pharmacol. Ther.-2005. - № 4. - P. 212-220; Double-blind, parallel, comparative multicentre study of a new combination of diltiazem and hydrochlorothiazide with individual components in patients with mild or moderate hypertension / Manning G., Joy A., Mathias C.J. et al. // J. Hum. Hypertens. - 2006. - № 7. - P. 443448). Слід зазначити, що на водно-електролітний баланс впливають різноманітні фармацевтичні препарати, наприклад, протизапальні засоби. Запалення як типовий патологічний процес лежить в основі більшості соматичних захворювань людини, таких як колагенози, інфекційні хвороби, бронхіальна астма, атеросклероз, при яких спостерігаються такі прояви запального процесу як набряк, деструкція тканин. Особливе місце при запаленні займає больова реакція. Цими проявами запальної реакції обумовлено один з основних напрямків патогенетичної і симптоматичної терапії широке застосування протизапальних і аналгетичних препаратів. Медицина та фармакологія на сьогоднішній день має в своєму арсеналі широкий спектр препаратів даного типу. Однак вони мають цілу низку побічних ефектів, що істотно обмежує їх тривале застосування. Такими побічними ефектами виступають гепато-, нейро- та нефротоксичність і ін. (Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века / Е.Л. Насонов // Русский Медицинский Журнал. - 2003. Т. 11, № 7. - С. 375-378.) В основному, ці наслідки застосування нестероїдних протизапальних засобів пов'язують з пригніченням ними активності ціклооксогенази-1 (ЦОГ-1). Одним із способів вирішення цієї проблеми є пошук речовин, що усувають запалення, не впливаючи на ЦОГ-1. Такими сполуками можна вважати селективні інгібітори ЦОГ-2, однак і вони викликають небажані наслідки, хоча й іншого характеру. В даний час розроблено широкий ряд знеболювальних засобів, серед яких і пуринові похідні. Пурини, як і опіати, представляють природну антиноцицептивну систему. Це обумовлює кращу переносимість препаратів, їх велику терапевтичну широту, а також відсутність токсичності продуктів їх метаболізму. Таким чином, виходячи із вищенаведеного, можна зробити висновок, що проблема розробки оригінальних вітчизняних препаратів діуретичної, протизапальної та аналгетичної дії є перспективною та актуальною. Прототипом за дією та структурою до сполуки, що заявляється, може служити 7-н-гептил-8діетиламіно-3-метилксантин: O HN O N N N N . 1 UA 94708 U 5 10 (Синтез та біологічна активність 3-метил-7-алкіл-8-алкіл, діалкіл-, циклоалкіламіноксантинів / М.І. Романенко, І.В. Федулова, Б.О. Прийменко, Л.П. Орестенко // Фарм. журн. - 1986. - № 5. - С. 41-44). Сполука, що заявляється, відрізняється від прототипу наявністю н-бутильного радикалу в положенні 7 ксантинової молекули та діетиламіноетиламінового замісника в положенні 8, а в якості аніону містить етандіову кислоту. На відміну від прототипу, сполука, що заявляється, виявляє значно вищу діуретичну дію, а також має виражену аналгетичну та протизапальну активність. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних сполук діуретичної, протизапальної та знеболюючої дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом діетил(7-н-бутил-3-метилксантиніл-8-)аміноетиламонію оксалату, формули: 15 O HN O N N N NH N H + O O 20 25 30 35 40 45 50 O OH . На відміну від прототипу та еталону порівняння (гіпотіазид) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну дію, а за показником протизапальної та аналгетичної дії наближається до диклофенаку та анальгіну. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 7-н-бутил-3-метил-8діетиламіноетиламіноксантину (II) з етандіовою кислотою. Приклад 1 Етап 1. Синтез 7-н-бутил-3-метил-8-діетиламіноетиламіноксантину (II). Суміш 8 г (0,027 моль) 8-бромо-7-н-бутил-3-метилксантину (1) (Синтез 7-алкил-8тиоксантионов / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Н.И. Пономаренко и др. // Укр. хим. журн. 1989. - Т. 55, № 6. - С. 650-653), 10 мл (0,086 моль) аміноетилдіетиламіну, 50 мл Н 2О кип'ятять 3,5 години, охолоджують. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою, сушать. Вихід 7,7 г (84,9 %), Тпл. 208 °C. C16H28N6O2. Знайдено, %: С - 57,14; Н - 8,40; N-24,96. Розраховано, %: С - 57,12; Н - 8,39; N-24,98. ПМР спектр (δ-шкала, м.д., розчинник - ДМСО):10,58 (с, 1Н) - NH; 6,83 (т, 1Н) - C8NH; 3,92 (т, 2Н) - N7CH2; 3,33 (с, 3Н) - N3CH3; 3,23 (кв, 2Н) - NHCH2; 2,47 (м, 6Н) - N(CH2)3; 1,53 (м, 2Н) - СН2; 1,2 (м, 2Н) - СН2; 0,92 (м, 9Н) - (СН3)3. Етап 2. Синтез діетил(7-н-бутил-3-метилксантиніл-8-)аміноетиламонію оксалату (IV). Суміш 1,7 г (0,005 моль) 7-н-бутил-3-метил-8-діетиламіно-етиламіноксантину (II), 0,006 моль етандиової кислоти, 5 мл Н2О, 20 мл ізопропілового спирту кип'ятять 5 хвилин, розчин відфільтровують. Фільтрат охолоджують, додають 200 мл ацетону та охолоджують до -20 °C. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають ацетоном, етером, сушать. Вихід 1,2 г (56,3 %), Тпл. 181-182 °C. C16H28N6O2. Знайдено, %: С - 57,14; Н - 8,40; N-24,96. Розраховано, %: С - 57,12; Н - 8,39; N-24,98. -1 ІЧ спектр (ν, см ):3330 (ОН); 3140 (NH); 3020 (СНаром); 2970, 2870, 2800 (СН2, СН3); 2660 + (N H); 1682 (С=О); 1610 (C=N); 1565 (С=С). Приклад 2 Етап 1. Вивчення діуретичної дії сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн. - 1977. - Т. 11. - № 5. - С. 3-11). Як еталон порівняння використовували гіпотіазид в дозі 25 мг/кг. Етап 2. Протизапальна активність вивчалась на білих щурах на моделі гострого асептичного набряку, викликаного субплантарним введенням в задню лапку щура 0,1 мл 1 % розчину карагеніну (Тринус Ф.П., Клебанов В.М., Мохарт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств. Метод. рекомендации. - К.: Здоров'я, 1974. - 27 с.). Як еталони порівняння використовували диклофенак, анальгін в дозах 8 та 25 мг/кг відповідно. 2 UA 94708 U 5 Етап 3. Аналгетична дія синтезованої сполуки вивчена на білих щурах вагою 160-210 г з використанням моделі "оцтових корчів", які викликають внутрішньочеревинним введенням 0,75 % розчину оцтової кислоти. (Тринус Ф.П., Клебанов В.М., Мохарт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств. Метод. рекомендации. - К.: Здоров'я, 1974. - 27 с.). Як еталон порівняння використовували анальгін (50 мг/кг). Таблиця Діуретична дія сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння № з/п 2 3 4 5 15 Доза, мг/кг діетил(7-н-бутил-3-метилксантиніл-8-)аміно-етиламонію оксалат (сполука, що заявляється) Прототип (7-н-гептил-8діетиламіно-3-метилксантин) Гідрохлортіазид Диклофенак Анальгін 1 10 Сполука Діурез через Протизапальна Аналгетична 4 години, % активність, % активність, % за контролем 36,0 225,8 61,9 39,5 7,9 152,6 25,0 8,0 25,0 170,4 41,3 38,9 45,1 44,3 Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє сильнішу діуретичну дію, ніж прототип та еталон порівняння. За показником діуретичної дії сполука, що заявляється, на 55,4 % активніша за гідрохлортіазид та на 73,2 % за прототип. На відміну від прототипу сполука, що заявляється, має виражену аналгетичну та протизапальну активність. За показником протизапальної дії сполука, що заявляється, на 20,6 % активніша за диклофенак та на 23 % за анальгін, а за показником аналгетичної дії поступається на 5,6 % диклофенаку та на 4,8 % анальгіну. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як діуретичний, протизапальний та знеболюючий засіб в медичній практиці. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Діетил(7-н-бутил-3-метилксантиніл-8-)аміноетиламонію оксалат формули: O HN O N N N N H NH + O O O OH , який виявляє діуретичну, протизапальну та аналгетичну дію. 25 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3