Рідка концентрована фармацевтична композиція у формі спрею, що містить 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат (мексидол)

1. Рідка фармацевтична композиція, яка містить діючу речовину 3-гідрокси-6-метил-2етилпірідину сукцинат (мексидол), допоміжні речовини та, принаймні, один розчинник, яка відрізняється тим, що вказана композиція придатна для використання у формі спрею, вміст діючої речовини в композиції становить 10-40 мас. %. 2. Рідка фармацевтична композиція у формі спрею за п. 1, яка відрізняється тим, що як розчинник використовується вода. 3. Рідка фармацевтична композиція у формі спрею за п. 1, яка відрізняється тим, що як розчинник використовується один з органічних розчинників: етиловий спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт; пропіленгліколь, бутиленгліколь, поліетиле C2 2 (19) 1 3 із відомих типів специфічних кліткових рецепторів, є потужним інгібітором вільно-радикальних процесів та перекісного окислення ліпідів; активує супероксидисмутазу; змінює фізико-хімічні властивості кліткових мембран, підвищуючи в них вміст полярних фракцій ліпідів, знижує в'язкість та підвищує текучість мембран, зменшує співвідношення холестерол/фосфоліпіди; активує енергосинтезуючі функції мітохондрій та, в цілому, покращує енергетичний обмін клітин. Висока терапевтична активність мексидолу, його здатність проявляти позитивний вплив на ключові ланки патогенезу різних захворювань, відсутність значних побічних ефектів, широкий терапевтичний діапазон та низька токсичність, а також здатність потенціювати дію нейротропних препаратів, являючись основою для розробки лікарських препаратів на основі даної субстанції в різних формах. До теперішнього моменту розроблені та впроваджені в лікувальну практику наступні лікарські засоби на основі субстанції мексидолу (3гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат): 1) 5 % розчин для ін'єкцій в ампулах по 2 мл; 2) таблетки по 125 мг, вкриті оболонкою; 3) капсули по 100 мг. Кожна із зазначених форм має як переваги, так і певні недоліки. Застосування ін'єкційної форми у вигляді 5 % водного розчину мексидолу (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13, 1997, Т.2, С. 197) забезпечує максимальну біодоступність, що дозволяє достатньо надійно прогнозувати терапевтичний ефект з огляду чіткої передбачуваності фармакокінетичних характеристик, однак широке застосування ін'єкційних лікарських засобів обмежується вимогами стаціонару або амбулаторії, оскільки потребує наявність кваліфікованого персоналу та дотримання відповідних санітарних вимог. Умови транспортування та зберігання крихких скляних ампул також суттєво обмежують сферу застосування ін'єкційних препаратів мексидолу у "польових" умовах. Таблетки мексидолу мають високий процент допоміжних речовин - 60,0-80,0 % маси таблетки (Патент РФ № RU2065299). Високий вміст в ядрі таблетки таких допоміжних речовин, як крохмаль (16,7-33,3 %) та глина біла (16,7-33,3 %) не забезпечує стабільної якості таблеток, навіть на стадії виготовлення ядро таблеток жовтіє (Патент РФ № RU2145855). Окрім того, таблетки мають порівняну низьку біодоступність. З огляду високої реакційної здатності мексидолу для підвищення стабільності препаратів на таблетки наноситься полімерне покриття. Нанесення полімерної оболонки ускладнює технологію виготовлення лікарської форми та додатково збільшує вміст допоміжних речовин. Капсульні форми лікарських засобів на основі мексидолу характеризуються дещо більш низьким вмістом допоміжних речовин - порядку 50,0 % маси капсульного порошку. Однак стабільність готової лікарської форми низька - спостерігається пожовтіння капсульної маси. З метою підвищення стабільності готових лікарських засобів, які містять мексидол, було запропоновано вводити до їх 96138 4 складу стабілізатор - янтарну кислоту (Патент РФ № RU2205640). Однак введення вказаного стабілізатора суттєво не збільшує стабільності капсульної маси. Біодоступність препаратів мексидолу в формі капсул також низька, як і у таблеток. Таким чином, ін'єкційна форма (5 % розчин) характеризується високою біодоступністю, коротким часом досягнення терапевтичної концентрації, низьковаріабельною фармакокінетикою (зважаючи на виключення процесів звільнення та абсорбції діючої речовини) та, відповідно, надійно прогнозованими фармакодинамічними ефектами, однак застосування ін'єкційних розчинів потребує дотримування комплексу вимог та участі кваліфікованого персоналу, що суттєво обмежує можливості її використання поза госпітальною сферою та особливо в "польових" умовах. Тверді лікарські форми мексидолу (таблетки по 125 мг та капсули по 100 мг) характеризуються більш низькою біодоступністю в порівнянні з ін'єкційним розчином, гіршою прогнозованістю фармакокінетичних характеристик (з огляду варіабельності вимог вивільнення та абсорбції) та, відповідно, менш точно прогнозованими фармакодинамічними ефектами. В основу винаходу поставлена задача утворення стабільної фармацевтичної композиції в формі спрею для сублінгвального застосування на основі 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинату (мексидолу), шляхом якісного та кількісного підбору компонентів, яка б забезпечила необхідну розчинність основного компоненту та при сублінгвальному введенні якої в об'ємі 100-300 мікролітрів досягалась ефективна концентрація мексидолу в плазмі крові та реалізовувалась терапевтична дія даного лікарського засобу на організм людини. На відміну від існуючих лікарських форм мексидолу, пропонована фармацевтична композиція має ряд суттєвих переваг, а саме: - характеризується більш високою біодоступністю в порівнянні з твердими лікарськими формами, величина якої відповідає біодоступності ін'єкційного розчину; - є більш безпечною у використанні в порівнянні з ін'єкційною формою та не потребує якихнебудь спеціальних умов застосування; - є більш ефективною, надійною та зручною у застосуванні в порівнянні з існуючими твердими лікарськими засобами, які містять мексидол; - є більш стабільною в порівнянні з існуючими лікарськими формами у вигляді ін'єкційних розчинів, гранульованих порошків в капсулах та таблетках для перорального застосування. Крім того, враховуючи суттєві відміни фармакокінетичних параметрів ін'єкційної (Сmах=3,5-4,0 мкг/мл, MRT=0,7-1,3 години) та твердої форм (Сmах=0,05-0,1 мкг/мл, MRT=4,9-5,2 години) препаратів мексидолу, тільки нова спреєва форма дозволяє створювати високі плазменні концентрації мексидолу в ургентних ситуаціях (інсульти, черепно-мозкові травми, гострі екзогенні отруювання та інш.) при неможливості застосування або відсутності ін'єкційного розчину. Поставлена задача досягається шляхом винаходу складу стабільної фармацевтичної композиції для виготовлення концентрованого розчину, який 5 містить мексидол, підбором допоміжних речовин та їх співвідношенням, а також вибором розчинників у необхідному поєднанні та кількості. Якісний та кількісний підбір компонентів фармацевтичної композиції у вигляді сублінгвального спрею забезпечує достатню розчинність діючої речовини - 3-гідрокси-6-метил-2-етилпирідину сукцинату (мексидолу) для одержання концентрованого стабільного розчину, сублінгвальне введення якого людині в об'ємі 100-300 мікролітрів забезпечує досягнення ефективної концентрації мексидолу в плазмі крові та реалізацію терапевтичної дії на організм. Тип механічного насосу вибраний із вже існуючих та використовуваних у фармацевтичній промисловості. Під терміном "розчинник" розуміється будьякий розчинник або суміш розчинників, які здатні до змішування в композиції у бажаній кількості та добавкою яких може бути отримана фармацевтична композиція, у 100 мікролітрах якої міститься 10,0-40,0 мг мексидолу. Як розчинник використовується будь-яка сполука або їх суміш, дозволені для фармацевтичного використання, несучі гідроксильні (або інші) функціональні групи та здатні розчиняти інгредієнти фармацевтичної композиції, а саме: вода; спирти - етиловий спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт; гліколі - пропіленгліколі, бутиленгліколі, поліетиленгліколі (ПЕГ), поліпропіленгліколі, гліколієві складні ефіри; гліцерол; поліоксіетиленові спирти та інші. Переважним розчинником для заявленої фармацевтичної композиції є суміш води та етилового спирту у співвідношенні вагових частин від 1÷10 до 10÷1. Заявлена фармацевтична композиція поряд зі сумішшю води та етилового спирту у співвідношенні вагових частин від 1÷10 до 10÷1 може містити від 20,0 % інших органічних розчинників, а саме спиртів - ізопропилового спирту, бутилового спирту; гліколів - пропіленгліколів, бутиленгліколів, поліетиленгліколів, поліпропіленгліколів, гліколієвих складних ефірів; глицеролу; поліоксиетиленових спиртів та інші. Заявлена фармацевтична композиція може містити поверхнево-активні речовини наступного складу: - ПЕГ, Твін-60 та Твін-80 та інші, у кількості до 10,0 %, які є змочувачами та солюбілізаторами. Заявлена фармацевтична композиція може містити органічні та/або неорганічні стабілізатори сульфіти та бісульфіти та інші, дозволені для фармацевтичного використання у кількості до 1,0 %. Лікарський засіб мексидол у формі спрею для сублінгвального застосування аналізують відповідно Державній Фармакопеї України (2004 г) за наступними показникам: 1) кольоровість розчину; 2) прозорість; 3) середній об'єм препарату в одній дозі; 4) вміст основної речовини в одній дозі. Нижче наведені засоби отримання нової фармацевтичної композиції, придатної для застосування у формі сублінгвального спрею, в якій міститься 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат (мексидол). 96138 6 Приклад 1 В ємність завантажують 85,0 г знесоленої води та при перемішуванні та температурі 40-50 °C придають 15,0 г 3-гідрокси-6-метил-2-етилпирідину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 1, не випадає в осад при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50 °C та наступному охолодженні спрею, його багатократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (15,0±3,0 мг). Приклад 2 Приготування фармацевтичної композиції проводять аналогічно прикладу 1, але як розчинник використовується етанол. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 2, не випадає в осад при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50 °C та наступному охолодженні спрею, його багатократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (15,0±3,0 мг). Приклад 3 В ємкість завантажують 73,0 г 40 % етилового спирту та при перемішуванні та температурі 4050 °C придають 27,0 г 3-гідрокси-6-метил-2етилпирідину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 3, не випадає в осад при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50 °C та наступному охолодженні спрею, його багатократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (27,0±5,4 мг). Приклад 4 В ємкість завантажують суміш, яка містить знесолену воду, етанол та пропіленгліколь у співвідношенні вагових частин 50:50:10 (загальна маса 72,9 г) та 0,1 г сульфіту натрію та при перемішуванні та температурі 40-50 °C придають 27,0 г 3-гідрокси-6-метил-2-етилпирідину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні 7 балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно до прикладу 4, не випадає в осад при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50 °C та наступному охолодженні спрею, його багатократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (27,0±5,4 мг). Приклад 5 Приготування фармацевтичної композиції проводять аналогічно прикладу 4, але діючу речовину - 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат - розчиняють в 73 г суміші, яка містить знесолену воду, етанол та пропіленгліколь у співвідношенні вагових частин 50:50:10 (загальна маса 72,0 г) та 1,0 г ПЕГ-400. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно до прикладу 5, не випадає в осад при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50 °C та наступному охолодженні спрею, його багатократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (27,0±5,4 мг). Приклад 6 В ємкість завантажують 65,0 г суміші, яка містить знесолену воду, етанол та пропіленгліколь у співвідношенні вагових частин 50:50:10 (загальна маса 63,9 г), 1,0 ПЕГ та 0,1 г сульфіту натрію, та 96138 8 при перемішуванні та температурі 40-50 °C придають 35,0 г 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно до прикладу 6, не випадає в осад при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50 °C та наступному охолодженні спрею, його багатократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (35,0±7,0 мг). Приклад 7 В ємкість завантажують 59,0 г суміші, яка містить знесолену воду, етанол та пропіленгліколь у співвідношенні вагових частин 50:50:10 (загальна маса 57,9 г), 1,0 ПЕГ та 0,1 г сульфіту натрію та при перемішуванні та температурі 40-50 °C придають 41,0 г 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. У приготованої фармацевтичної композиції відповідно до прикладу 7 відбувається випадіння кристалів діючої речовини, що є неприпустимим для спреєвих форм лікарських препаратів. Відсутність стабілізатора в составі композиції приводить до незначного забарвлювання при тривалому зберіганні, а його великий вміст понад 1,0 % не впливає на властивості стабільності (не має доцільності використання). Збільшення вмісту ПАР (понад 10 %) призводить до зменшення розчинності, а повна відсутність не сприяє повному розчиненню мексидолу. 9 96138 10 Лікарський засіб у формі спрею, який містить як діючу речовину мексидол (3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат) НайПриклад 1 вміст мексименувандолу 15 г ня показника Після пригоПісля товлення зберігання безбез-барвна Кольоробарвна або злегка вість розчиабо злегка жовту-вата ну жовтувата рідина рідина Прозо-рість Середній об'єм препарату в одній дозі, повинен знаходиться в інтервалі 0,0903,0110 мл; RSD %, не більш Зміст основної речовини в одній дозі, який знаходиться в межах: 3,01300,0165 г 3,02360,0288 г Приклад 2 вміст мексидолу 15 г Після пригоПісля товлення зберігання безбез-барвна барвна або злегка або злегка жовту-вата жовтувата рідина рідина Допустимі норми Приклад 3 вміст мекси- Приклад 4 вміст мексидолу 27 г долу 27 г Після пригоПісля Після пригоПісля товлення зберігання товлення зберігання безбезбез-барвна без-барвна барвна барвна або злегка або злегка або злегка або злегка жовту-вата жовту-вата жовтувата жовтувата рідина рідина рідина рідина Приклад 5 вміст мексидолу 27 г Після пригоПісля товлення зберігання г безбез-барвна барвна або злегка або злегка жовту-вата жовтувата рідина рідина прозора прозора прозора прозора прозора прозора прозора прозора прозора прозора 0,104 0,102 0,102 0,102 0,101 0,101 0,102 0,104 0,104 0,104 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 0,0157 0,0155 0,0152 0,0152 0,0271 0,0271 0,0269 0,0269 0,0272 0,0272 Комп’ютерна верстка М. Ломалова Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601