Лікарська форма з модифікованим вивільненням 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинату (мексидол)

1. Фармацевтична композиція, яка містить 3гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат (мексидол), яка відрізняється тим, що являє собою пероральну множинну дозовану форму (сфероїди) з модифікованим характером звільнення 3-гідрокси6-метил-2-етилпіридину сукцинату, одиниця дози якої містить мексидол у кількості 30,0-70,0 мас. %, як модифікатор звільнення - похідні целюлози, поліакрилові смоли, у кількості 1,0-20,0 мас. %, як наповнювач - мікрокристалічну целюлозу у кількості 20,0-50,0 мас. %, ковзкі речовини, та складається з декількох груп сфероїдів з метою отримання як відносно швидкого наставання дії, так і U ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС (13) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ 3 38807 мексидолу показана як профілактична, так і лікувальна при даних захворюваннях. Мексидол може бути використано в комплексній терапії різних форм ішемічної хвороби серця (IXC). Відзначено, що мексидол прискорює стабілізацію стенокардії, покращує клінічне спливання інфаркту міокарда, зменшує вміст в крові ліпопротеїдів, підвищує антиангінальну ефективність нітратів, але не впливає на ефективність антагонистів кальцію та b-блокаторів. Виявлено позитивний вплив мексидолу на параметри діастоличної функції лівого шлуночка у хворих IXC. Висока терапевтична активність мексидолу, його здатність оказувати позитивний вплив на ключові ланки патогенезу різних захворювань, відсутність значних побічних ефектів, широкий терапевтичний діапазон та низка токсичність, а також здатність потенцирувати дію нейротропних препаратів з'явилось основою для розробки лікарських препаратів на основі даної субстанції у різних формах. До теперішнього моменту розроблені та упроваджені у лікувальну практику наступні лікарські засоби на основі субстанції мексидолу: 1) 5% розчин для ін'єкцій в ампулах по 2мл; 2) таблетки по 125мг покриті оболонкою; 3) капсули по 100мг. Препарати у формі таблеток та препарати у вигляді капсул мексидолу при однократному застосування мають швидку швидкість елімінації та через 4,7-5,0 годин практично не реєструються в організмі, що служить причиною для повторного застосування препарату. Підтримка активної концентрації у плазмі протягом відносно тривалого періоду часу відбувається за допомогою прийому великих доз звичайних лікарських форм або упровадження їх декілька разів на добу. Такий підхід не є підходящим, так як такі дози можуть створити токсичний та небажано високий вміст лікарського засобу в організмі хворого. Запровадження лікарського засобу з деякими тимчасовими інтервалами призводить до утворення коливання рівня лікарського засобу, так званої пікової та провальної дії. Такий підхід, як правило, зв'язаний з деякими можливими проблемами, такими як великий пік (токсична дія) та провальна дія (неактивний рівень лікарського засобу), що приводить до неефективності або невдачі лікування лікарськими засобами. В той же час хворим бажано мати постійну концентрацію введеного лікарського засобу в крові. Предметом даної корисної моделі є розробка фармацевтичної композиції, яка містить мексидол як активний інгредієнт та характеризується регульованою швидкістю звільнення. Дозована форма представляє собою таблетку або капсулу, яка містить множинну кількість маленьких щільних сфероїдів (покритих та не покритих полімерною оболонкою), які включають соль мексидолу як основного розчинного компоненту та допоміжні речовини. Кожний сфероїд мексидолу відповідно з цим винаходом створює окремий елемент, який звільнює лікарський засіб з завчасно визначеною швидкістю. 4 Покриті та не покриті сфероїди, а також швидкорозчинні сфероїди (відповідно даної корисної моделі) дають можливість виготовлення препарату в різних дозованих формах з регульованою швидкістю звільнення. Вони можуть бути поміщені, наприклад, в тверді желатинові капсули або таблетки, при цьому будуть забезпечувати бажаний профіль розчинення in vitro та, відповідно, бажаний профіль концентрації у плазмі, а також тривалу дію. У ти х випадках, коли сфероїди, які містять мексидол таблетують, їх змішують з добавками, наприклад з мікрокристалічною целюлозою (МКЦ), крохмалем, повідоном або їх сумішшю у вигляді порошку або сфероїдів. Щільні сфероїди, які містять мексидол, мають розмір 0,25мм - 2мм, переважно 0,35-1мм. Основою матричних сфероїдів являються гідрофобні та гідрофільні полімери або їх суміші. Як гідрофобний полімер використовуються похідні целюлози: етилцелюлоза марки Pharm №14 або №22 з в’язкістю 12-16мПа·сек або 18-24мПа·сек, відповідно; похідні акрилової кислоти, наприклад Eudragit NF, RL, RS або їх суміші, поливінілацетату, наприклад «Colicoat SR». Як гідрофільні полімері використовуються ефіри целюлози: метилцелюлоза, гідроксіпропілцелюлоза (ГПЦ), гідроксіпропілметилцелюлоза (ГПМЦ), полімери вінілпиролідону, наприклад Kollidon 25/30 SR, Kollidon 90F SR. Перша група сфероїдів (швидкорозчинні) містить 3-гідроксі-6-метил-2-етилпіридина сукцинат (мексидол), допоміжні речовини, такі як МКЦ, аеросил, стеарат магнію, ГПЦ. Склад сфероїдів підібраний так, що мексидол повністю звільняється протягом 0,5-2 годин. У другій групі сфероїд має ядро, яке містить мексидол, допоміжні речовини та полімерну оболонку, складену з рН чуттєви х полімерів (сополімер метакрилової кислоти та складного ефіру метакрилової кислоти -Eudragit L та Eudragit S) та/або рН-незалежних полімерів (Eudragit NF складний ефір метакрилової кислоти), етилцелюлозу. Полімерна оболонка може містити пластифікатори, наповнювачі, пігменти та водорозчинні полімерні матеріали, які будуть регулювати звільнення мексидолу протягом 2-8 годин. Третя група сфероїдів представляє собою матричний сфероїд, який містить мексидол, полімерну матрицю, допоміжні речовини. Сфероїди можуть бути покриті полімерною оболонкою. Як матрицеобразуючі полімери можуть використовуватися гідрофобні рН-незалежні полімери: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, етилцелюлоза в суміші з гідрофільними полімерами (ГПЦ, ГПМЦ, ПВП). Для заявленої лікарської форми переважним гідрофобним полімером є Eudragit NE у кількості 10,0-20,0мас. % у суміші з гідрофільною ГПЦ у кількості 2,0-6,0мас. %. Звільнення мексидолу з третьої групи сфероїдів відбувається рівномірно за 5-14 годин. Як допоміжні речовини можуть використовуватися будь-які фармацевтичні припустимі наповнювачі, розчинники, зв'язуючи, ковзкі речовини та лубриканти. 5 38807 Ще одним аспектом корисної моделі є розробка способу виготовлення дозованої форми з регульованим звільненням діючої речовини. Сфероїди готують наступним чином: мексидол, мікрокристалічну целюлозу та інші добавки, наприклад аеросил, стеарат магнію ретельно перемішують в змішувачі. Потім добавляють зв'язуючий розчин, наприклад водний розчин ГПЦ, та перемішують до утворення однорідної пластичної маси. Масу пропускають через екструдер для отримання екструдата з діаметром 0,75мм. Вологий екструдат завантажують в «сферонізатор» з поворотним диском діаметром 15см та швидкістю обертання 1500об/хв. Тривалість сферонизації складає 10хв. Потім сфероїди сушать при температурі 50-60°C, пропускають через сита, відбирають сфероїди діаметром 0,5-0,8мм. Потім частину сфероїдів (або всі) покривають сумішшю у вигляді розчину в органічному розчиннику або водній дисперсією полімеру. Для кожної групи отриманих сфероїдів визначають профіль розчинення та на основі отриманих даних розраховують необхідне співвідношення сфероїдів у капсулі або таблетці для досягнення необхідного профілю розчинення готової лікарської форми (таблетки або капсули). Профіль розчинення отримують, використовуючи апарат 2 фармакопеї CШA (USP апарат 2): об'єм середи Час, хв Кількість, % 0 0 15 70,12 30 101,0 Профіль розчинення швидкорозчинних сфероїдів показаний на Фіг.1. Приклад 2. Приготування сфероїдів на матричній основі. Склад сфероїдів, мас. %: Мексидол 50,0% МКЦ 27,0% ГПЦ 4,0% Час, година Кількість, % 0 0 1 50,21 2 70,11 Профіль розчинення сфероїдів показаний на Фіг.2. Приклад 3. Нанесення оболонки регулюючої звільнення діючої речовини на швидкорозчинні сфероїди. На сфероїди, приготовані відповідно прикладу 1 наносять оболонку регулюючу звільнення діючої Час, година Кількість, % 0 0 1 20,11 2 35,13 Технологія нанесення оболонки регулюючою звільнення: сфероїди засипають в сферонізатор, вмикають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря повинна бути 41-43°C), потім через форсунку розпорошують розчин покриття. Щоб уникнути злипання сфероїдів в процесі нанесення оболонки на сфероїди під час процесу додають тальк. 6 розчинення - 900мл; швидкість обертання мішалки - 50об/хв; температура ванни - 37±0,5°C. Середа розчинення 0,1N HCl° - протягом 2ч, інший час фосфа тний буфер рН 6,8. Наводимо конкретні приклади здійснення корисної моделі. Приклад 1. Приготування швидкорозчинних сфероїдів. Склад сфероїдів, мас. %: Мексидол 60,0% МКЦ 32,0% ГПЦ 4,0% Аеросил 2,0% Стеарат магнію 1,0% Янтарна кислота 1,0% Вода інше. В ємності змішують мікрокристалічну целюлозу (МКЦ), гідроксіпропілцелюлозу (ГПЦ) або ГПМЦ, аеросил, магній стеариновий та янтарну кислоту (Суміш А). Потім добавляють мексидол та перемішують (суміш Б). С уміш Б завантажують у змішувач, прибавляють воду та перемішують протягом 5хв. Готовий екструдат завантажують в сферонизатор. Час сферонизації складає 2-5хв. Готові сферичні гранули сушать на повітрі 24 години, потім поміщають на 24 години у сушильний шаф (40°C). Розчинення швидкорозчинних сфероїдів: 45 101,0 60 101,0 75 102,0 Аеросил 2,0% Стеарат магнію 1,0% Янтарна кислота 1,0% Eudragit NE 30D 15,0% Технологія отримання сфероїдів на матричній основі аналогічна прикладу 1, використовуючи дисперсію Eudragit NE 30D. Розчинення сфероїдів: 4 85,10 8 101,0 12 101,0 речовини. Покриття здійснюють в апараті для сферонизації. Розчин покриття містить Eudragit NE 30D як оболонко-утворювач. Розчинення сфероїдів покритих оболонкою регулюючою звільнення діючої речовини: 4 55,21 8 85,14 12 100,0 Профіль розчинення сфероїдів показаний на Фіг.3. Приклад 4. Нанесення оболонки регулюючою звільнення діючої речовини на швидкорозчинні сфероїди. Отримані висушені сфероїди відповідно прикладу 1 покривають оболонкою регулюючою звільнення препарату. Покриття сфероїдів здійснюють за допомогою сферонізатора розчином, який 7 38807 містить Eudragit L 30D-55 або Eudragit L 100-55. Розчином покриття являється або 30%-а водяна дисперсія Eudragit L30D-55, пластифікатор - триЧас, година Кількість, % 0 0 1 3,12 етилцитрат, або Eudragit L 100-55 (спиртовий), триетилцитрат та тальк. Розчинення сфероїдів покритих захисною оболонкою: 2 8,20 Технологія нанесення оболонки регулюючою звільнення: сфероїди засипають в сферонізатор, включають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря повинна бути 41-43°C), через форсунку розпорошують розчин покриття. Щоб уникнути злипання сфероїдів в процесі нанесення оболонки на сфероїди під час процесу додають тальк. Профіль розчинення сфероїдів покритих оболонкою показаний на Фіг.4. Час, година Кількість, % 0 0 1 9,12 0 0 2 18,19 1 2,33 0 0 1 20,11 2 3,14 2 35,13 Профіль розчинення таблеток з покритими сфероїдами показаний на Фіг.7. Приклад 8. Приготування таблеток з покритими сфероїдами та нанесення оболонки регулюючою звільнення на отримані таблетки. Технологія приготування аналогічна прикладу 7, тільки отримані таблетки покривають оболонкою Час, година Кількість, % 0 0 1 17,11 2 33,12 Профіль розчинення таблеток покритих оболонкою регулюючою звільнення діючою речовини з покритими сфероїдами показаний на Фіг.8. 8 102,0 12 103,0 4 35,11 8 65,21 12 95,33 Сфероїди, приготовані відповідно прикладу 2, покривають захисною оболонкою в склад якої входить або Eudragit L 30D-55 або Eudragit L 100-55. Розчином покриття являється або 30%-а водяна дисперсія Eudragit L30D-55, пластифікатор - триетилцитрат, або Eudragit L 100-55 (спиртовой), триетилцитрат та тальк. Розчинення покритих сфероїдів приготованих на матричній основі: Технологія нанесення оболонки регулюючою звільнення: сфероїди засипають в сферонізатор, включають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря повинна бути 41-43°C), через форсунку розпорошують розчин покриття. Щоб уникнути злипання сфероїдів в процесі нанесення оболонки на сфероїди під час процесу додають тальк. Час, година Кількість, % 4 101,0 Приклад 5. Нанесення оболонки регулюючою звільнення діючої речовини на сфероїди, приготовлені на матричній основі. Сфероїди, приготовані відповідно прикладу 2 покривають оболонкою регулюючою звільнення. Покриття здійснюють розчином, який містить Eudragit NE 30D. Розчинення покритих сфероїдів приготованих на матричній основі: Технологія нанесення оболонки регулюючою звільнення: сфероїди засипають в сферонізатор, включають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря повинна бути 41-43°C), через форсунку розпорошують розчин покриття. Щоб уникнути злипання сфероїдів в процесі нанесення оболонки на сфероїди під час процесу додають тальк. Профіль розчинення сфероїдів покритих оболонкою показаний на Фіг.5. Приклад 6. Нанесення оболонки регулюючою звільнення діючої речовини на сфероїди, приготовані на матричній основі. Час, година Кількість, % 8 4 70,21 8 85,18 12 95,11 Профіль розчинення сфероїдів покритих оболонкою показаний на Фіг.6. Приклад 7. Приготування таблеток з покритими сфероїдами. Отримані сфероїди відповідно прикладам 1, 2, 3, 4, 5, 6 пресують в таблетки. Співвідношення сфероїдів в таблетці: 5-20¸8095%. Розчинення таблеток: 4 55,24 8 85,21 12 102,0 регулюючою звільнення, яка містить ГПЦ. Співвідношення сфероїдів у таблетці: 5-20¸80-95%. Технологія нанесення покриття на таблетки аналогічна технології покриття оболонкою сфероїдів. Розчинення покритих таблеток: 4 55,24 8 85,31 12 102,0 Приклад 9. Приготування желатинових капсул, які містять сфероїди покриті оболонкою регулюючою звільнення діючої речовини. 9 38807 Технологія приготування аналогічна прикладу 7, тільки отримані сфероїди (покриті оболонкою) у необхідному співвідношенні упаковуються в желаЧас, година Кількість, % 0 0 1 17,31 0 0 1 18,2 тинові капсули. Співвідношення сфероїдів в капсулі: 5-20¸80-95%. Розчинення желатинових капсул: 2 33,17 Профіль розчинення капсул показаний на Фіг.9. Приклад 10. Приготування таблеток з модифікованим характером звільнення діючої речовини методом прямого пресування. Склад таблетки, мас. %: Мексидол 60,0% МКЦ 13,5% ГПМЦ 20,0% ПВП 2,5% Аеросил 2,0% Час, години Кількість, % 10 2 30,12 Профіль розчинення таблеток показаний на Фіг.10. 4 55,23 8 85,22 12 103,0 Стеарат магнію 1,0% Янтарна кислота 1,0% Технологія приготування: в ємності ретельно перемішують МКЦ, ГПМЦ, ПВП, аеросил, стеарат магнію та янтарну кислоту. Потім придають мексидол (3-гідроксі-6-метил-2-етилпіридину сукцинат), вимішують до однорідної маси та пресують таблетки. Розчинення таблеток отриманих методом прямого пресування: 4 40,86 8 62,3 12 79,6 16 96,4 11 Комп’ютерна в ерстка М. Ломалова 38807 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601