3-(алкілтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4н-1,2,4-триазоли, що проявляють протимікробну активність

Реферат: 3-(Алкілтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазоли, вибрані з групи, яка складається з: 3-(гексилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол формули: N S CH2 N S N C6H13 CH3 3-(октилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол формули: N S CH2 N N CH3 S C8H17 , яка проявляє протимікробну активність. UA 96415 U (12) UA 96415 U UA 96415 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини, та може бути використаною у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-триазолу і застосованою для фармакокорекції захворювань, спричинених мікробними інфекціями. Широко відомо, що у медицині для лікування різних захворювань застосовують антибіотики, сульфаніламіди, нітрофуранові препарати. Але тривале застосування антибіотиків призводить до появи штамів мікроорганізмів, стійких до цих препаратів. Це вимагає збільшення доз та постійного оновлення засобів боротьби зі збудниками інфекцій. Крім того, тривале застосування антибіотиків справляє відчутний негативний вплив на організм суб'єктів, що піддаються лікуванню. Необхідність вивчення нових речовин, які мають протимікробну активність, є дуже актуальним питанням сьогодення. Протимікробні засоби, які застосовуються в медицині і фармації, потребують удосконалення у зв'язку з великою кількістю побічної дії. Найближчим аналогом речовин, що заявляються, є препарат "Хлоргексидин", формули: 15 Cl NH NH N H N H H N H N NH Cl (CH2 )6 NH 20 25 30 NH NH виробництва ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров'я", що використовується як протимікробний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. 608 с. (с. 373-374)). Суттєві ознаки найближчого аналога і корисної моделі, що збігаються, є такі: - в структурі найближчого аналога і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. Корисна модель у порівнянні з найближчим аналогом дещо активніше проявляє протимікробну активність відносно Staphylococcus aureus. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які можуть застосовуватись як оригінальні лікарські засоби у ряду 1,2,4-триазолу і проявляють протимікробну активність. Поставлена задача вирішується тим, що створено нові похідні 1,2,4-триазолу, що проявляють протимікробну дію: 3-(гексилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол містить гексильний замісник, сполучені з атомом сульфуру, тіофен-2-ілметильний радикал за 5 положенням 1,2,4триазолового циклу та метильний замісник в 4 положенні ядра 1,2,4-триазолу, і має формулу: N S CH2 N S N C6H13 CH3 35 сполука 1, 3-(октилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол містить октильний замісник, сполучені з атомом сульфуру, тіофен-2-ілметильний радикал за 5 положенням 1,2,4триазолового циклу та метильний замісник в 4 положенні ядра 1,2,4-триазолу, і має формулу: N S 40 CH2 N N S C8H17 CH3 сполука 2 Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н1,2,4-триазол-3-тіолу з бромгексаном. 1 UA 96415 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Приклад 1. У плоскодонну колбу, завантажують 211 г (1 моль) 4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4триазол-3-тіолу, додають 56 г (1 моль) гідроксиду калію та 500 мл н-бутанолу. Розчиняють при нагріванні та додають 156 г (1 моль) 1-бром-гексану. Кип'ятять до нейтрального рН середовища. Випаровують. Осад перекристалізовують із ізопропилового спирту. Світло-коричнева кристалічна речовина з Τ пл. 80-82 °C. Вихід 3-(гексилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазолу складає 60,71 %. Вирахувано: С 56,91 %, Η 7,16 %, Ν 14,22 %, S 21,70 % C14H21N3S2 Знайдено: С 56,78 %, Η 7,12 %, N 14,20 %, S 21,72 % В ІЧ-спектрі сполуки наявні смуги коливань груп характерних для ядра 1,2,4-триазолу: NH- в -1 -1 межах 3400-3100 см , -C=N-1690-1620 см . Також присутні смуги коливань груп -C-S- при 705-1 -1 570 см . Наявні смуги коливань характерні для групи -СН3 в межах 2975-2950 см та групи -1 СН2-2940-2915 см . Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н1,2,4-триазол-3-тіолу з 1-бромоктаном. Приклад 2. У плоскодонну колбу, завантажують 211 г (1 моль) 4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4триазол-3-тіолу, додають 56 г (1 моль) гідроксиду калію та 500 мл н-бутанолу. Розчиняють при нагріванні та додають 193 моль 1-бромоктану. Кип'ятять до нейтрального рН середовища. Випаровують. Осад перекристалізовують із ізопропілового спирту. Світло-коричнева кристалічна речовина з Τ пл. 130-132 °C. Вихід 3-(октилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазолу складає 72,00 %. Вирахувано: С 59,40 %, Η 7,79 %, Ν 12,99 %, S 19,82 %. C16H25N3S2. Знайдено: С 59,29 %, Η 7,75 %, N 12,97 %, S 19,86 %. В ІЧ-спектрі сполуки наявні смуги коливань груп, характерних для ядра 1,2,4-триазолу: NH- в -1 -1 межах 3400-3100 см , -C=N-1690-1620 см . Також присутні смуги коливань груп -C-S- при 705-1 -1 570 см . Наявні смуги коливань характерні для групи -СН3 в межах 2975-2950 см та групи -1 СН2-2940-2915 см . Під час досліджень, з вихідної концентрації препарату 1 мг/мл, готували ряд двократних серійних розведень у бульйоні Мюлер-Хінтона в об'ємі 1 мл, після чого додавали у кожну 6 пробірку по 0,1 мл мікробної зависі (10 м.к./мл). МІК визначали за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією препарату, мінімальну бактерицидну/фунгіцидну концентрацію (МБцК, МФцК) - за відсутності росту на агарі після висіву з прозорих пробірок. Як розчинник сполук в дослідженнях використовували диметилсульфоксид. Для первинного скринінгового дослідження новосинтезованих речовин застосовано еталонні тест-культури як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, що належать до різних за морфофізіологічними властивостями клінічно значущих груп збудників інфекційних захворювань. Як набір стандартних тест-штамів взято Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Додатково проведено контроль поживних середовищ і розчинника з використанням загальноприйнятих методик. Результати наведені в таблиці. Таблиця Протимікробна та протигрибкова активність Escherichia coli Сполука Хлоргексидин 3-(гексилтіо)-4метил-5-(тіофен-2ілметил)-4Н-1,2,4триазол 3-(октилтіо)-4метил-5-(тіофен-2ілметил)-4Н-1,2,4триазол Staphylococcus aureus МІК, МБцК, мкг/мл мкг/мл 200 Pseudomonas aeruginosa МІК, МБцК, мкг/м л мкг/мл 18,8 МІК, мкг/мл МБцК, мкг/мл 25,0 125 250 1,8 1,8 62,5 31,25 31,25 3,9 3,9 31,25 2 Candida albicans МІК, мкг/мл МФцК, мкг/мл 10,4 125 15,6 31,25 62,5 7,8 15,6 UA 96415 U Таким чином 3-(алкілтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазоли у порівнянні з найближчим аналогом дещо активніше проявляють протимікробну активність відносно Staphylococcus aureus. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 3-(Алкілтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазоли, вибрані з групи, яка складається з: 3-(гексилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол формули: N S CH2 N S N C6H13 CH3 10 3-(октилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол формули: N S CH2 N N S C8H17 CH3 , яка проявляє протимікробну активність. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3