Похідні 3-тіо-1,2,4-триазолу, що проявляють актопротекторну активність

Реферат: Похідні 3-тіо-1,2,4-триазолу: - натрію 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N S S H2 C O C N O + Na CH3 , - піперидинію 2-(4-феніл-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N S S H2 C O C N + H2N O - метилу 2-(5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N S S N H H2 C O C O CH3 що проявляють актопротекторну активність. , UA 86723 U (54) ПОХІДНІ 3-ТІО-1,2,4-ТРИАЗОЛУ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АКТОПРОТЕКТОРНУ АКТИВНІСТЬ UA 86723 U UA 86723 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини та може бути використана як біологічно активна сполука для створення нових оригінальних лікарських препаратів, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу і застосована для стимуляції фізичної працездатності. Активний темп життя, притаманний сучасній людині, незмінно призводить до виснаження фізичних і психічних сил. Та дуже часто з цією проблемою зустрічаються спортсмени, які повністю виснажуються при виконанні фізичних вправ. Для підвищення фізичної і розумової діяльності людини у звичайних та екстремальних умовах лікарі призначають препарати різного походження, в тому числі із достатньо нового класу лікарських засобів - актопротекторів, але більшість з яких мають дуже багато побічних ефектів. Пошук та введення у фармацевтичну практику нових активних і малотоксичних речовин, що проявляють актопротекторну активність є актуальним питанням сучасної фармацевтичної науки. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Рибоксин", формули: O N CH2OH O OH 15 20 25 30 NH N N OH , що використовується як метаболічний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. - 608 с. (С. 165-166)). Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: - в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. - наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Корисна модель в порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє актопротекторну активність. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, проявляють актопротекторну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створені нові похідні 1,2,4-триазолу, що проявляють актопротекторну дію: натрію 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить при N4-атомі ядра 1,2,4-триазолу метильний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу тіофен-2-ільний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з молекулою натрію, і має формулу: N N H2 C S S N O C O + Na CH3 35 , сполука 1 піперидинію 2-(4-феніл-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить при N4-атомі ядра 1,2,4-триазолу фенільний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу тіофен-2-ільний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з молекулою піперидину, і має формулу: N N S S O H2 C C N + H2N O , сполука 2 1 UA 86723 U метилу 2-(5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить в положенні 5 ядра 1,2,4триазолу тіофен-2-ільний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану з метильним радикалом, і має формулу: N N S S 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H2 C N H O C O CH3 . сполука 3 Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з натрію гідроксидом. Приклад 1 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром, завантажують 255 г (1 моль) 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл очищеної води та 40 г (1 моль) натрію гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Розчин випаровують. Тпл. 248-250 °C (з метанолу), розчинна у воді. Вихід натрію 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату складає 86,04 %. Вирахувано: С - 38,98 %; N-15,15 %; S-23,13 %; C9H8N3NaO2S2. Знайдено: С - 39,13 %, N-15,19 %, S-23,07 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання СОО групи при 1566 см , -1 1394 см . Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-феніл-5-(тіофен-2-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з піперидинієм. Приклад 2 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 317 г (1 моль) 2-(4-феніл-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, при нагріванні розчиняють у 500 мл спирту та додають 85,15 г (1 моль) піперидину, перемішують та залишають на 24 години при кімнатній температурі. Отриманий осад відфільтровують, промивають діетиловим естером і висушують на повітрі. Т пл. 184-186 °C (з ізопропанолу) розчинна у воді. Вихід піперидинію 2-(4-феніл-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату складає 88,79 %. Вирахувано: С 56,69 %; N 13,92 %; S 15,93 %; C19Н22N4О2S2. Знайдено: С 56,88 %; N 13,88 %; S 15,96 %. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється наявні смуги поглинання СОО групи при -1 1372-1433 см . Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з метиловим спиртом в присутності каталітичної кількості сірчаної кислоти. Приклад 3. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром, завантажують 241 г (1 моль) 2-(5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 500 мл метанолу та 20 мл сірчаної кислоти. Кип'ятять 40 годин. Надлишок спирту випаровують, залишок промивають водою та нейтралізують натрію гідрокарбонатом. Отриманий осад відфільтровують, промивають водою і висушують на повітрі. Тпл. 63-65 °C (з метанолу), розчинна в ДМФА. Вихід метилу 2-(5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату складає 63,84 %. Вирахувано: С - 42,34 %; N-16,46 %; S-25,12 %; C9H9N3O2S2. Знайдено: С - 42,38 %; N-16,49 %; S-25,17 %. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання СН2-COOR-групи при 1750-1 1715 см . Дослідження проведене на групі білих нелінійних щурів вагою 200-260 г. При вивченні актопротекторної активності нами був використаний метод примусового плавання (Бобков Ю.Г., 1984) з навантаженням в 10 % від ваги щура. Навантаження фіксували у основи хвоста тварин. Плавання виконували до виснаження, яке фіксували після 10-секундного занурення лабораторних тварин під воду. Щурів занурювали поодинці в ємність великого розміру з величиною шару води, що перевищує 60 см. Температура води складала 30-35 °C. Досліджувані сполуки, а також еталон порівняння - рибоксин - вводили внутрішньочеревно за 20 хвилин до початку занурення тварин в дозі 100 мг/кг. Час запливу реєстрували в секундах. Для порівняння використовували також контрольну групу тварин, які отримували внутрішньочеревно фізіологічний розчин за 20 хвилин до занурення. Результати наведені в таблиці. 2 UA 86723 U Таблиця Актопротекторна активність Сполука/Група Контроль Натрію 2-(4-метил-5-(тіофен2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетат піперидинію 2-(4-феніл-5(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4триазол-3-ілтіо)ацетат метилу 2-(5-(тіофен-2-іл)-4H1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат Рибоксин Середня тривалість примусового плавання щурів, М±m 92,29±6,53 Достовірність в Активність Активність порівнянні з відносно відносно контрольною контролю, Δ% рибоксину, Δ% групою -23,64 248,29±19,78*