2-((3-меркапто-5-(3-нітрофеніл)-4н-1,2,4-триазол-4-іл-іміно)метил)фенол, що виявляє гіпоглікемічну активність

Реферат: 2-((3-Меркапто-5-(3-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол-4-іл-іміно)метил)фенол, гіпоглікемічну активність. що виявляє UA 97634 U (12) UA 97634 U UA 97634 U 5 10 15 Корисна модель належить до медицини та фармації і може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4триазолу, що використовуються для фармакокорекції цукрового діабету, що виникає внаслідок високого рівня глюкози в сироватці крові. Цукровий діабет - одне з найбільш поширених захворювань людини. За даними Міжнародної федерації діабету 2013 кількість хворих на цукровий діабет у світі досягла рекордної цифри - 366 мільйонів, а в 2030 році становитиме 552 мільйони. Актуальність проблеми цукрового діабету зумовлена розвитком складних супутніх захворювань та ускладнень, ранньої інвалідності та смертності. Найактивнішими цукрознижуючими засобами є похідні сульфонілсечовини, бігуаніди, інгібітори α-глюкозидази, глітазони. Але застосування вищевказаних засобів може призвести до небажаних побічних ефектів, таких як: нудота, блювота, слабкість, анорексія, жовтяниця, "металевий" присмак у роті, відсутність апетиту, потемніння сечі, метеоризм, шкірні висипи, тощо. Найбільш близьким, за хімічною структурою та активністю, аналогом речовини, що заявляється, є карбутамід, що проявляє гіпоглікемічну дію (Машковский М.Д. Лекарственные средства.-15-е изд., перераб., испр. идоп.-М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 558 (2005)) і має формулу: H2N 20 O O2 S N H N C4H9 . Проте речовина проявляє недостатньо високу гіпоглікемічну дію. Найближчим аналогом до речовини, що заявляється, є глімепірид (Glimepiridum), що виявляє гіпоглікемізуючу дію (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. идоп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 561-562. і має формулу: O H2 C O O N H3C N H H2 C 30 35 40 S O C H2 H3C 25 H H N H N O CH3 . Суттєві ознаки найближчого аналога і корисної моделі, що збігаються, є такі: - наявність в структурі нітрогенвмісного п'ятичленного гетероциклу; - присутність в молекулах обох сполук шестичленного циклу з вираженими ароматичними властивостями; - молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3, -2 і -1; - наявність в обох молекулах речовин атому Оксигену - наявність в обох молекулах речовин атому Сульфуру. Така структура сполуки забезпечує: доступність реактивів для синтезу, більш просту методику отримання і має більші показники гіпоглікемічної активності. В основу корисної моделі поставлена задача створити нову біологічно активну сполуку, що може знайти своє застосування як оригінальний лікарський засіб в ряду 1,2,4-триазолу і яка проявляє високу гіпоглікемічну активність. Поставлена задача вирішується тим, що 2-((3-меркапто-5-(3-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол-4іл-іміно)метил)фенол в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить 3-нітрофенільний радикал, при N4 атомі ядра 1,2,4-триазолу - залишок аміноіліден-2-фенолу, а також має в своєму складі двовалентний атом сульфуру і має формулу: N N N O2 N OH SH N CH . 1 UA 97634 U 5 10 15 20 25 30 35 Сполука, що заявляється, отримують взаємодією 4-аміно-5-(3-нітрофеніл)-4H-1,2,4-триазол3-тіону та 2-гідроксибензальдегіду у середовищі кислоти ацетатної при температурі 100-105 °C. Приклад. До розчину, утвореного нагріванням суміші 2,37 г (0,01 моль) 4-аміно-5-(3-нітрофеніл)-4H1,2,4-триазол-3-тіону і 20 мл кислоти ацетатної додають 1,22 г (0,01 моль) 2гідроксибензальдегіду. Реакційну суміш кип'ятять 20 хв, залишають при кімнатній температурі на 24 год. Осад відфільтровують, перекристалізовують з кислоти ацетатної. Вихід складає 2,97 г (58 % в розрахунку на 4-аміно-5-(3-нітрофеніл)-4H-1,2,4-триазол-3-тіон). Жовта кристалічна речовина з Тпл. 198-200 °C (з кислоти ацетатної), мало розчинна у воді, розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, % С 52,75, Н 3,23, N 20,53, S 9,37. C15H11N5O3S. Вирахувано, % С 52,78, Н 3,25, N 20,52, О 14,06, S 9,39. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N- групи у відкритому -1 -1 -1 ланцюзі при 1640 см , -C=N-групи у циклі при 1480 см , C-S-групи при 667 см , симетричної -1 -1 NО2-групи при 1335 см , асиметричної NО2-групи при 1510 см , ароматичної групи при 1600 см 1 . Можливу гіпоглікемічну активність нової речовини оцінювали за змінами концентрації глюкози крові тварин після її одноразового введення. Як тест-система були використані щури-самці лінії Wistar, масою 180-200 г, які утримувались в стандартних умовах віварію. Тварини були розділені на групи по 6 піддослідних у кожній (n=6). Скринінг проводили на тваринах, які протягом тижня отримували стандартний корм з достатньою кількістю вуглеводів, так як виразність цукрознижуючого ефекту препаратів у інтактних тварин також залежить від характеру харчування. Для того, щоб виключити вплив їжі на всмоктування досліджуваної речовини їх залишали голодними протягом ночі. Речовину, що досліджується, вводили перорально за допомогою зонда у вигляді водного розчину або тонкодисперсної водної емульсії, стабілізованої твіном-80, у випадку нерозчинності сполуки в воді. Доза кожної сполуки складала 1/10 від її молекулярної маси. Визначення глюкози в крові проводилось з використанням експрес-аналізатора глюкометра "Gamma mini". Проби крові для аналізу брали із хвостової вени до та через 2, 4, 6, 8 годин після введення речовини. Для проведення експерименту також були сформовані контрольна група тварин, які отримували плацебо - воду дистильовану в еквівалентній кількості, та група, якій вводили цукрознижуючий препарат, похідне сульфонілсечовини 3 покоління - глімепірид (4 мг/кг), що максимально наближається до нових речовини за структурою. Результати випробувань наведені у таблиці. Таблиця № п/п 1 2 3 через 2 через 4 через 6 через 8 до Назва сполуки введеної Статистичні год. після год. після год. після год. після введення сполуки параметри введення введення введення введення сполуки сполуки сполуки сполуки сполуки X±Sx 3,71±0,122 3,51±0,181 3,76±0,237 3,71±0,16 3,56±0,185 Контроль(вода дистильована) % 100 95,05 100,54 100,54 96,76 X±Sx 3,55±0,147 2,63±0,105 1,56±0,095 1,66±0,102 1,85±0,084 Глімепірид % 100 74,40 44,56 47,43 52,67 Δ% -20,56 -55,98 -53,11 -44,09 2-((3-меркапто-5-(3X±Sx 5,08±0,079 3,96±0,162 2,18±0,094 1,3±0,057 1,23±0,049 нітрофеніл)-4Н-1,2,4% 100 78,03 42,95 25,57 24,26 триазол-4-ілΔ% -17,02 -57,59 -74,97 -72,50 іміно)метил)фенол Примітки: X±Sx - середній рівень глюкози до та через 2,4,6,8 годин після введення сполуки, ммлоль/л; % - середній рівень глюкози до та через 2,4,6,8 годин після введення сполуки, %; Δ% різниця в порівнянні з контролем. З результатів дослідження видно, що 2-((3-меркапто-5-(3-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол-4-іліміно)метил)фенол проявляє більші показники гіпоглікемічної активності. 40 2 UA 97634 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 2-((3-Меркапто-5-(3-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол-4-іл-іміно)метил)фенол, формули: N N N O2 N OH SH N CH 5 , що виявляє гіпоглікемічну активність. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3