2-(4-етил-5-(феноксиметил)-4н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетонітрил, що виявляє гіпоглікемічну активність

Реферат: 2-(4-Етил-5-(феноксиметил)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетонітрил, що виявляє гіпоглікемічну активність. UA 97631 U (12) UA 97631 U UA 97631 U 5 10 15 Корисна модель належить до медицини та фармації і може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4триазолу, що використовуються для фармакокорекції підвищеного рівня цукру в організмі. Цукровий діабет є актуальною медико-соціальною проблемою сучасності, яка за поширеністю і захворюваністю має всі риси епідемії, що охоплює більшість економічно розвинених країн світу. На сьогоднішній день, за даними ВООЗ, у світі вже налічується більше 175 мільйонів хворих, їх кількість неухильно зростає і до 2025 року досягне 300 мільйонів. Тільки за останні 15 років загальна кількість хворих на цукровий діабет збільшилась у 2 рази. Не виключенням в цьому стала і Україна, фармацевтичний ринок якої налічує близько 8 груп гіпоглікемічних препаратів для лікування цукрового діабету II типу, зокрема таких, як: метформін, троглітазон, міглітол та інші. Але не зважаючи на високі показники фармакологічної дії, вищевказані лікарські засоби мають широкий спектр побічних дій: нудота, блювота, слабкість, анорексія, жовтяниця, "металевий" присмак у роті, відсутність апетиту, потемніння сечі, метеоризм, шкірні висипи, тощо. Близьким, за хімічною структурою та активністю є гліклазид, що проявляє гіпоглікемічну дію (аналог) - (Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). - Харьков: "Торсинг", 1997. - Т. 2. - С. 24-25) і має формулу: N H N C H N O S O O CH3 20 . Проте речовина проявляє недостатньо високу гіпоглікемічну дію. Найближчим аналогом до корисної моделі є глімепірид (Glimepiridum), що виявляє гіпоглікемізуючу дію (Машковский М.Д. Лекарственные средства. -15-е изд., перераб., испр. идоп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 561-562) і має формулу: O H2 C H3C O O N N H H3C 25 30 35 40 H N S H2 C O C H2 H N O CH3 . Суттєвими ознаками найближчого аналога і корисної моделі є: - наявність в структурі нітрогенвмісного п'ятичленного гетероциклу; - присутність в молекулах обох сполук шестичленного циклу з вираженими ароматичними властивостями; - в структурі прототипу і винаходу присутні групи C=N; - молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3, -2 і -1; - наявність в обох молекулах речовин атому Оксигену - наявність в обох молекулах речовин атому Сульфуру. Така структура сполуки забезпечує: доступність реактивів для синтезу, більш просту методику отримання і має більші показники гіпоглікемічної активності. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нової біологічно активної сполуки, що може знайти своє застосування як оригінальний лікарський засіб в ряду 1,2,4-триазолу і яка проявляє високу гіпоглікемічну активність. Поставлена задача вирішується тим, що 2-(4-етил-5-(феноксиметил)-4H-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетонітрил в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу має феноксиметильний радикал, при С4 атомі ядра 1,2,4-триазолу містить етильний радикал, в третьому положенні гетероциклу знаходиться ацетонітрильний замісник, а також має в своєму складі двовалентний атом Сульфуру і має формулу: N N S O C6H5 H2 C C N N C2H5 1 . UA 97631 U 5 10 15 20 25 30 Сполуку, що заявляється, отримують взаємодією 5-(феноксиметил)-4-етил-1,2,4-триазол-3тіолу та хлорацетонітрилу у середовищі метилового спирту при температурі 65-67 °C з додаванням еквімолярної кількості натрій гідроксиду. Приклад. До розчину, утвореного нагріванням суміші 2,35 г (0,01 моль) 5-(феноксиметил)-4-етил-1,2,4триазол-3-тіолу і 30 мл метанолу додають 0,4 г (0,01 моль) водного розчину натрію гідроксиду та 0,63 мл хлорацетонітрилу. Реакційну суміш нагрівають на водяній бані. Випаровують, перекристалізовують з етанолу. Вихід складає 2,4 г (87,6 % в розрахунку на 5-(феноксиметил)4-етил-1,2,4-триазол-3-тіол). Жовта кристалічна речовина з Т пл 83-85 °C (з етанолу), малорозчинна у воді, розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, % С 56,90; Н 5,12; N 20,76; S 11,81; C13H14N4OS. Вирахувано, % С 56,92; Н 5,14; N 20,42; О 5,83; S 11,69. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -ON-групи у циклі при 1451 -1 -1 -1 см , -C-S-групи при 674 см , симетричної -СН2-групи при 2857 см , асиметричної-СН2-групи при -1 -1 2911 см , ароматичної групи при 1562 см . Можливу гіпоглікемічну активність нової речовини оцінювали за змінами концентрації глюкози крові тварин після її одноразового введення. Як тест-система були використані щури-самці лінії Wistar, масою 180-200 г, які утримувались в стандартних умовах віварію. Тварини були розділені на групи по 6 піддослідних у кожній (n=6). Скринінг проводили на тваринах, які протягом тижня отримували стандартний корм з достатньою кількістю вуглеводів, так як виразність цукрознижуючого ефекту препаратів у інтактних тварин також залежить від характеру харчування. Для того, щоб виключити вплив їжі на всмоктування досліджуваної речовини їх залишали голодними протягом ночі. Речовину, що досліджується, вводили перорально за допомогою зонда у вигляді водного розчину або тонкодисперсної водної емульсії, стабілізованої твіном-80, у випадку нерозчинності сполуки в воді. Доза кожної сполуки складала 1/10 від її молекулярної маси. Визначення глюкози в крові проводилось з використанням експрес-аналізатора глюкометра "Gamma mini". Проби крові для аналізу брали із хвостової вени до та через 2, 4, 6, 8 годин після введення речовини. Для проведення експерименту також були сформовані контрольна група тварин, які отримували плацебо - воду дистильовану в еквівалентній кількості, та група, якій вводили цукрознижуючий препарат, похідне сульфонілсечовини 3 покоління - глімепірид (4 мг/кг), що максимально наближається до нових речовини за структурою. Результати випробувань наведені у таблиці. 35 Таблиця Статичерез 2 год. до № Назва сполуки введеної стичні після введення п/п сполуки паравведення сполуки метри сполуки X±Sx 3,71±0,122 3,51±0,181 Контроль (вода 1 дистильована) % 100 95,05 X±Sx 3,55±0,147 2,63±0,105 2 Глімепірид % 100 74,40 Δ% -20,56 2-(4-етил-5-(фенокси- X±Sx 3,21±0,094 2,33±0,12 метил)-4H-1,2,4% 100 72,54 3 триазол-3Δ% -22,51 ілтіо)ацетонітрил через 4 год. через 6 год. після після введення введення сполуки сполуки 3,76±0,237 3,71±0,16 100,54 100,54 1,56±0,095 1,66±0,102 44,56 47,43 -55,98 -53,11 1,83±0,145 1,31±0,079 56,99 40,93 -43,55 -59,61 через 8 год. після введення сполуки 3,56±0,185 96,76 1,85±0,084 52,67 -44,09 1,21±0,03 37,82 -58,94 Примітки: X±Sx - середній рівень глюкози до та через 2,4,6,8 годин після введення сполуки, ммлоль/л; % - середній рівень глюкози до та через 2,4,6,8 годин після введення сполуки, %; Δ% - різниця в порівнянні з контролем. З результатів дослідження видно, що 2-(4-етил-5-(феноксиметил)-4H-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетонітрил проявляє більші показники гіпоглікемічної активності. 2 UA 97631 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 2-(4-Етил-5-(феноксиметил)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетонітрил формули: N N S O C6H5 5 H2 C C N N C2H5 , що виявляє гіпоглікемічну активність. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3