Спосіб прогнозування перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями лімфоми ходжкіна групи високого ступеня ризику

Реферат: UA 98183 U UA 98183 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявка належить до медицини, а саме - до онкології, і може бути використана для прогнозування перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями лімфоми Ходжкіна (ЛХ). "Золотим стандартом" лікування хворих на ЛХ є схеми поліхіміотерапії ABVD та ВЕАСОРРбазовий, які дають можливість досягти повної ремісії у 50-60 % хворих III-IV стадії [1-2]. Проте, у 25-35 % пацієнтів на ЛХ з пізніми стадіями виявляють рецидив захворювання в перші 5 років [3]. Сучасне планування оптимальної хіміотерапії (XT) первинних хворих на ЛХ необхідно проводити з урахуванням факторів ризику несприятливого перебігу захворювання. Доведено прогностичне значення таких клініко-лабораторних факторів: велика пухлинна маса, прискорена швидкість зсідання еритроцитів (ШЗЕ), понад 3 зони ураження, наявність В-симптомів, екстранодальні ураження, низькі рівні альбуміну та лімфоцитів, високий рівень лейкоцитів [4]. Визначення прогнозу перебігу захворювання з урахуванням факторів ризику надає можливість диференційованого підходу до лікування хворих на ЛХ [5]. Враховуючи резистентність навіть до інтенсивних схем XT у хворих на ЛХ з пізніми стадіями, актуальним є дослідження нових прогностичних факторів, які характеризують морфологічні та імуногістохімічні характеристики захворювання. Виявлення вірусу Епштейна-Барр в клітинах Рід-Штернберга та Ходжкіна є одним із показників клональності ЛХ. За різними даними EBV визначається в 40-73 % випадках цього захворювання [6-7]. За прототип вибрано спосіб визначення прогнозу перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями ЛХ, що включає фактори: вік понад 45 років, чоловіча стать, IV стадія захворювання, 9 показники гемоглобіну < 105 г/л, альбуміну в сироватці крові 15 × 10 /л і 9 лімфопенія < 0,6 × 10 /л або кількість лімфоцитів у формулі крові < 8 % (Hasenclever D. The 4 disappearance of prognostic factors in Hodgkin s disease / D. Hasenclever // Ann. Oncology.-2002. Vol. 13, № 1. - P. 75-78), за яким до групи високого ступеня ризику відносять хворих з III-IV стадіями з одним, кількома чи без наявності факторів несприятливого прогнозу. Позитивним у прототипі є можливість прогнозувати несприятливий перебіг захворювання у пацієнтів з ЛХ III-IV стадій до початку терапії, економічність та зручність застосування способу. Недоліком прототипу є те, що спосіб не передбачає визначення біологічних властивостей пухлини для прогнозування перебігу захворювання. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб прогнозування перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями лімфоми Ходжкіна групи високого ступеня ризику шляхом додаткового виявлення експресії антигену LMP (Anti-Epstein-Barr Virus), що дозволить визначити ступінь агресивності захворювання та проводити адекватну хіміотерапію першої лінії і подовжити безрецидивну виживаність таких хворих. Поставлена задача вирішується таким чином: У хворих з пізніми стадіями ЛХ визначають стадію захворювання, вік, стать, показники гемоглобіну, альбуміну в сироватці крові, лейкоцитів і лімфоцитів у формулі крові згідно з рекомендаціями визначення факторів несприятливого прогнозу. У пацієнтів з III-IV стадіями захворювання, наявністю одного фактора несприятливого прогнозу або без них, додатково визначають експресію антигену LMP у фрагменті ураженого лімфатичного вузла або тканини, отриманих шляхом ексцизійної біопсії або медіастиноскопії. Виявлення експресії білка LMP на гістологічних зрізах здійснюють за допомогою моноклонального антитіла Monoclonal Mouse AntiEpstein-Barr Virus, LMP Clones CS.1-4 (Dako, Данія, код IS753). Оцінку результатів виявлення антигену вірусу Епштейна-Барр проводять за ступенями вираженості експресії: 0 - відсутність експресії, (+) - слабопозитивна експресія, (++) - помірно виражена експресія, (+++) -гіперекспресія. Застосування даного способу дає можливість прогнозувати відповідь на терапію, виділивши підгрупу пацієнтів з несприятливим перебігом захворювання у групі високого ступеня ризику, що передбачає інтенсифікацію хіміотерапії шляхом збільшення дози, кількості хіміопрепаратів чи зменшення інтервалів між курсами XT, а також - передбачати зміну тактики терапії на високодозову хіміотерапію (ВДХТ) з аутологічною трансплантацією кісткового мозку (АТКМ). Прикладами конкретного використання способу є витяги з 2-х історій хвороби: І. Хвора Ч., 1979 р. н., історія хвороби № 14767. Була прийнята у відділення онкогематології Національного інституту раку в грудні 2012 р. зі скаргами на наявність утворення на грудній стінці зліва та свербіж шкіри. При первинній діагностиці пальпаторно визначалось м'якотканинне утворення в ділянці передньої грудної стінки зліва (над молочною залозою) до 6,0 см у діаметрі. За даними комп'ютерної томографії від 06.01.12, в пер/середостінні, проростаючи в передню грудну стінку та розповсюджуючись до кореня лівої легені, об'ємне утворення 82 × 64 × 102 мм, в лівому корені л/вузол 26 мм, окремо біфуркаційні л/вузли до 8 мм, в грудній стінці - 38 × 27 мм; селезінка 97 × 48 × 105 мм з ділянкою 1 UA 98183 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зниженої щільності без чітких контурів 6 мм; гемоглобін 93 г/л. На основі імунопатогістологічного дослідження (ІПГЗ) біопсійного матеріалу утворення середостіння встановлено діагноз: лімфома Ходжкіна, варіант нодулярного склерозу, III xsA ст., з ураженням медіастинальних лімфовузлів (bulky) з м'якотканинним компонентом в ділянці передньої грудної стінки зліва, селезінки, кл. гр. 2. ІПГЗ пухлини середостіння № 129/12 02.02.12: класична лімфома Ходжкіна, варіант нодулярного склерозу. У хворої визначено 2 фактори несприятливого прогнозу низький рівень гемоглобіну, стадія захворювання. Отже, пацієнтка належить до групи високого ризику. Додатково було досліджено експресію антигену LMP у пухлинних клітинах на гістологічних зрізах за допомогою моноклонального антитіла Monoclonal Mouse Anti-Epstein-Barr Virus, LMP Clones CS.1-4 (Dako, Данія, код IS753) та виявлено слабопозитивну експресію (+). Отже, можна прогнозувати несприятливий перебіг захворювання. З приводу лімфоми Ходжкіна, III xsA стадії, проведено 2 курси поліхіміотерапії за схемою ВЕАСОРР-еск та 4 курси за схемою ABVD. Зареєстровано рецидив захворювання з появою нових вогнищ в селезінці через 10 міс. (за даними КТ), що підтверджує несприятливий перебіг ЛХ. II. Хворий Ф-к, 1979 р. н., історія хвороби № 9831. Був прийнятий у відділення онкогематології Національного інституту раку в березні 2009 р. зі скаргами на підвищення температури тіла до 38 °C, сухий кашель, зниження маси тіла на 16 кг за 3 місяці. При первинній діагностиці пальпаторно визначались надключичні л/в праворуч і ліворуч до 2,7 см, аксилярні - праворуч та ліворуч до 3,5 см. За даними КТ від 20.10.08 на шиї з обох боків л/в збільшені до 20 мм, надключичні - до 27 мм, у передньому середостінні - л/в до 15 мм, 34 × 29 мм, під куполом діафрагми - 44 × 22 мм, від 20 до 35 × 15 мм, 32 × 20 мм. 10.11.2008 р. проведено біопсію надключичного л/в ліворуч. На основі ПГЗ біопсійного матеріалу встановлено діагноз: лімфома Ходжкіна, ст. III В з ураженням шийних, надключичних, аксилярних і заочеревинних л/в, л/в середостіння та пахово-здухвинних, варіант нодулярний склероз, кл. гр. 2. ПГЗ № 30933/2008 від 17.11.2008 - лімфома Ходжкіна, варіант нодулярний склероз. У хворого визначений 1 фактор несприятливого прогнозу - чоловіча стать. Отже, пацієнт належить до групи високого ризику. Додатково було досліджено експресію антигену LMP у пухлинних клітинах на гістологічних зрізах за допомогою моноклонального антитіла Monoclonal Mouse Anti-Epstein-Barr Virus, LMP Clones CS.1-4 (Dako, Данія, код IS753) та встановлено виражену експресію (+++). Отже, можна прогнозувати несприятливий перебіг захворювання. З приводу лімфоми Ходжкіна, III В стадії, проведено 6 курсів поліхіміотерапії за схемою ВЕАСОРР-еск та променеву терапію на аксилярні л/в з досягненням повної відповіді. Через 15 міс. у пацієнта зареєстровано рецидив захворювання в шийно-надключичні л/в, легені, що підтверджує несприятливий перебіг ЛХ. Отже, наявність експресії антигену LMP у пухлинних клітинах може слугувати незалежним прогностичним фактором несприятливого перебігу захворювання (ранні та пізні рецидиви) у пацієнтів з пізніми стадіями лімфоми Ходжкіна групи високого ступеня ризику та надає можливість проводити більш інтенсивну хіміотерапію першої лінії, вчасно перейти на терапію другої лінії з подальшою ВДХТ з АТКМ і подовжити безрецидивну виживаність таких хворих. Джерела інформації: 1. Diehl V. From the tumor cell to the cure of Hodgkin's Disease / V. Diehl // Ann. Oncol.-2002. Vol. 13. - P. 22-24. 2. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease / V. Diehl, J. Franklin, M. Pfreundschuh [et al.] // N. Engl. J. Med.-2003. Vol. 348. - P. 2386-2395. 3. Lister A. Treatment of Stage Ilia Hodgkin's Disease: Long Follow-Up Perspective / A. Lister // J. Clin. Oncol.-2008. - Vol. 26, № 32. - P. 5144-5146. 4. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 Study / A. Engert, V. Diehl, J. Franklin [et al.] // J. Clin. Oncol.-2009. - Vol. 27. - P. 4548^554. 5. Lister T.A. Staging for Hodgkin's disease / T.A. Lister, D. Crowther // Semin. Oncol.-1990. - Vol. 17, № 6. - P. 696-703. 6. Glaser S.L. Epstein-barr virus-associated malignancies: epidemiologic patterns and etiologic implications / S.L. Glaser, J.L. Hsu // Crit. Rev. Oncol. Hematol.-2000. - Vol. 34, № 1. - p. 27-53. 7. Reappraisal of the relationship between immunoglobulin heavy chain gene rearrangement and Epstein-Barr virus infection in Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease / A. Mikata, D.X. Li, K. Kurosu [et al.] // Leukemia & Lymphoma.-1997. - Vol. 28, № 1-2. - P. 145-152. 2 UA 98183 U 8. Hasenclever D. The disappearance of prognostic factors in Hodgkin’s disease / D. Hasenclever // Ann.Oncology.-2002. - Vol. 13, № 1. - P. 75-78 (прототип). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 Спосіб прогнозування перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями лімфоми Ходжкіна групи високого ступеня ризику, що включає визначення факторів несприятливого прогнозу (вік понад 45 років, чоловіча стать, IV стадія захворювання, показники гемоглобіну < 105 г/л, 9 9 альбуміну в сироватці крові 15 × 10 /л і лімфопенія < 0,6 × 10 /л або кількість лімфоцитів у формулі крові < 8 %), який відрізняється тим, що додатково імуногістохімічним методом досліджують антиген LMP і при наявності його експресії прогнозують несприятливий перебіг захворювання. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3