Спосіб прогнозування перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями лімфоми ходжкіна групи високого ступеня ризику

Реферат: UA 94106 U UA 94106 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме - до онкології, і може бути використана для прогнозування перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями лімфоми Ходжкіна (ЛХ). "Золотим стандартом" лікування хворих на ЛХ є схеми поліхіміотерапії ABVD та ВЕАСОРРбазовий, які дають можливість досягти повної ремісії у 50-60 % хворих III-IV стадії [1-2]. Незважаючи на досягнення позитивної відповіді на першу лінію терапії, у 25-35 % пацієнтів на ЛХ з пізніми стадіями виявляють рецидив захворювання в перші 5 років [3]. Сучасне планування оптимальної хіміотерапії (XT) первинних хворих на ЛХ необхідно проводити з урахуванням факторів ризику несприятливого перебігу захворювання. Доведено прогностичне значення таких клініко-лабораторних факторів: велика пухлинна маса, прискорена швидкість зсідання еритроцитів (ШЗЕ), понад 3 зони ураження, наявність В-симптомів, екстранодальні ураження, низькі рівні альбуміну та лімфоцитів, високий рівень лейкоцитів [4]. Визначення прогнозу перебігу захворювання з урахуванням факторів ризику надає можливість диференційованого підходу до лікування хворих на ЛХ [5]. Враховуючи резистентність навіть до інтенсивних схем XT у хворих на ЛХ з пізніми стадіями, актуальним є дослідження нових прогностичних факторів, зокрема морфологічних та імуногістохімічних характеристик пухлини. Оцінка проліферативної активності лімфоїдних клітин при лімфопроліферативних захворюваннях є одним з важливих показників при визначенні варіанту захворювання та ступеня злоякісності процесу. Цей показник використовується для прогнозування пухлинного росту та вибору адекватної терапії. Найчастіше на сьогодні застосовують маркер проліферації - антиген Кі-67. За прототип вибрано спосіб визначення прогнозу перебігу захворювання у хворих на пізні стадії ЛХ, що включає фактори: вік понад 45 років, чоловіча стать, IV стадія захворювання, 9 показники гемоглобіну < 105 г/л, альбуміну в сироватці крові 15 × 10 /л і 9 лімфопенія < 0,6 × 10 /л або кількість лімфоцитів у формулі крові < 8 % (Hasenclever D. The disappearance of prognostic factors in Hodgkin's disease / D. Hasenclever // Ann. Oncology. - 2002. Vol. 13, № 1. - P. 75-78). Згідно з цими факторами, до групи високого ступеня ризику відносять хворих з III-IV стадіями з одним, кількома чи без наявності факторів несприятливого прогнозу. Позитивним у прототипі є можливість прогнозувати несприятливий перебіг захворювання хворих з ЛХ III-ІV стадій до початку терапії, економічність та зручність застосування способу. Недоліком прототипу є неможливість визначити біологічні властивості пухлини для визначення прогнозу перебігу захворювання. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб прогнозування перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями лімфоми Ходжкіна групи високого ступеня ризику шляхом додаткового визначення експресії антигену Кі-67, що дозволить визначити ступінь агресивності захворювання та надасть можливість проводити більш інтенсивну хіміотерапію першої лінії і подовжити безрецидивну виживаність таких хворих. Поставлена задача вирішується таким чином: У хворих з пізніми стадіями ЛХ визначають стадію захворювання, вік, стать, показники гемоглобіну, альбуміну в сироватці крові, лейкоцитів і лімфоцитів у формулі крові згідно з рекомендаціями визначення факторів несприятливого прогнозу. У пацієнтів з III-IV стадіями захворювання, наявністю одного фактора несприятливого прогнозу або без них, додатково визначають експресію антигену Кі-67 у фрагменті ураженого лімфатичного вузла або тканини, отриманих шляхом ексцизійної біопсії або медіастиноскопії. Виявлення експресії білка Кі-67 на гістологічних зрізах здійснюють за допомогою моноклонального антитіла Monoclonal Mouse AntiHuman Ki-67 Antigen Clone MIB-1 (Dako, Данія, код IR626). Індекс Кі-67 (відсоток клітин з міченими ядрами від загальної кількості клітин у полі зору мікроскопа при збільшенні ×40) визначали підрахунком кількості клітин у ділянках з найбільшою щільністю маркованих ядер. Експресію білка Кі-67 у пухлинних клітинах розцінювали як: - негативну - при повній відсутності експресії антигену або 45 % у пухлинних клітинах прогнозують несприятливий перебіг захворювання, тобто високу вірогідність розвитку раннього рецидиву або недостатню відповідь на стандартну терапію для пізніх стадій ЛХ (первинно-рефрактерні форми). Застосування даного способу дає можливість прогнозувати відповідь на терапію, виділити підгрупу пацієнтів з несприятливим перебігом захворювання в групі високого ступеня ризику, що передбачає інтенсифікацію хіміотерапії шляхом збільшення дози, кількості хіміопрепаратів чи 1 UA 94106 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зменшення інтервалів між курсами XT, а також - передбачати зміну тактики терапії на високодозову хіміотерапію (ВДХТ) з аутологічною трансплантацією кісткового мозку (АТКМ). Прикладами конкретного використання способу є витяги з 2-х історій хвороби: І. Хвора С-вей, 1985 р. н., історія хвороби № 956. Госпіталізована у відділення онкогематології Національного інституту раку в листопаді 2012 р. зі скаргами на підвищення температури тіла до 38,5, втрату ваги, пітливість та свербіж шкіри. При первинній діагностиці периферичні лімфатичні вузли (л/в) пальпаторно визначались на шиї та аксилярні з обох боків до 1,5 см у діаметрі. За даними комп'ютерної томографії від 01.11.12, шийні та надключичні справа та зліва л/в до 15 мм; множинні аксилярні до 2 см; в середостінні утворення 112×96×108 мм; в задньому середостінні л/в 22×18 мм; в синусах та перикарді рідина; л/в перигастральні до 18 мм (множинні); заочеревинні л/в множинні до 20 мм, в селезінці вогнища ураження множинні; гемоглобін 83 г/л, лейкоцити 17,0 г/л, лімфоцити 6 %, ШЗЕ 65 мм/год. На основі патогістологічного дослідження (ПГЗ) біопсійного матеріалу л/в шиї справа встановлено діагноз: лімфома Ходжкіна, ст IVB з ураженням л/в шиї, надключичних, середостіння, заочеревинних л/в, селезінки, варіант нодулярний склероз, кл. гр. 2. ПГЗ № 1870/12 від 17.11.2012 - лімфома Ходжкіна, варіант нодулярний склероз. У хворої визначено 4 фактори несприятливого прогнозу - низькі рівні гемоглобіну та лімфоцитів, підвищена ШЗЕ та лейкоцитоз. Отже, пацієнтка належить до групи високого ризику. Додатково було досліджено рівень експресії антигену Кі-67 у пухлинних клітинах на гістологічних зрізах за допомогою моноклонального антитіла Monoclonal Mouse Anti-Human Кі-67 Antigen Clone MIB-1 (Dako, Данія, код IR626), який становив 45 %. Отже, можна прогнозувати несприятливий перебіг захворювання. З приводу лімфоми Ходжкіна, IV В стадії, проведено 2 курси поліхіміотерапії за схемою ВЕАСОРР-14. Зареєстровано рецидив захворювання з ураженням легень через 7 днів (клінічно та за даними КТ), що підтверджує несприятливий перебіг ЛХ у даної хворої. II. Хворий Ф-к, 1979 р. н., історія хвороби № 9831. Госпіталізований у відділення онкогематології Національного інституту раку в березні 2009 р. зі скаргами на підвищення температури тіла до 38 °C, сухий кашель, зниження маси тіла на 16 кг за 3 місяці. При первинній діагностиці пальпаторно визначались надключичні л/в праворуч і ліворуч до 2,7 см, аксилярні - праворуч та ліворуч до 3,5 см. За даними КТ від 20.10.08 на шиї з обох боків л/в збільшені до 20 мм, надключичні - до 27 мм, у передньому середостінні - л/в до 15 мм, 34×29 мм, під куполом діафрагми - 44×22 мм, від 20 до 35×15 мм, 32×20 мм. 10.11.2008 р. проведено біопсію надключичного л/в ліворуч. На основі ПГЗ біопсійного матеріалу встановлено діагноз: лімфома Ходжкіна, ст. III В з ураженням шийних, надключичних, аксилярних і заочеревинних л/в, л/в середостіння та пахово-здухвинних, варіант нодулярний склероз, кл. гр. 2. ПГЗ № 30933/2008 від 17.11.2008 - лімфома Ходжкіна, варіант нодулярний склероз. У хворого визначений 1 фактор несприятливого прогнозу - чоловіча стать. Отже, пацієнт належить до групи високого ризику. Додатково було досліджено рівень експресії антигену Кі-67 у пухлинних клітинах на гістологічних зрізах за допомогою моноклонального антитіла Monoclonal Mouse Anti-Human Кі-67 Antigen Clone MIB-1 (Dako, Данія, код IR626), який становив 52 %. Отже, можна прогнозувати несприятливий перебіг захворювання. З приводу лімфоми Ходжкіна, III В стадії, проведено 6 курсів поліхіміотерапії за схемою ВЕАСОРР-еск та променеву терапію на аксилярні л/в з досягненням повної відповіді. Через 15 міс. у пацієнта зареєстровано рецидив захворювання в шийно-надключичні л/в, легені, що підтверджує несприятливий перебіг ЛХ у даного хворого. Отже, наявність рівня експресії антигену Кі-67 > 45 % у пухлинних клітинах може слугувати незалежним прогностичним фактором виживаності хворих на ЛХ з пізніми стадіями та надає можливість прогнозувати несприятливий перебіг захворювання (ранні та пізні рецидиви захворювання) та проводити більш інтенсивну хіміотерапію першої лінії, вчасно перейти на терапію другої лінії з подальшою ВДХТ з АТКМ і подовжити безрецидивну виживаність таких хворих. Джерела інформації: 1. Diehl V. From the tumor cell to the cure of Hodgkin's Disease / V. Diehl // Ann. Oncol. - 2002. Vol.13. - P. 22-24. 2. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease / V. Diehl, J. Franklin, M. Pfreundschuh [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 2386-2395. 3. Lister A. Treatment of Stage IIIa Hodgkin's Disease: Long Follow-Up Perspective / A. Lister // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 32. - P. 5144-5146. 2 UA 94106 U 5 4. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 Study / A. Engert, V. Diehl, J. Franklin [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 4548-4554. 5. Lister T.A. Staging for Hodgkin's disease / T.A. Lister, D. Crowther // Semin. Oncol. - 1990. Vol. 17, № 6. - P. 696-703. 6. Hasenclever D. The disappearance of prognostic factors in Hodgkin's disease / D. Hasenclever // Ann. Oncology. - 2002. - Vol. 13, № 1. - P. 75-78 (прототип). 7. Osnat B. Role and Prognostic Significance of the Ki-67 Index in Non-Hodgkin's Lymphoma / B. Osnat // E.J.C.M.O. - 2009. - P. 1-7. 10 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Спосіб прогнозування перебігу захворювання у хворих з пізніми стадіями лімфоми Ходжкіна групи високого ступеня ризику, що включає визначення факторів несприятливого прогнозу (вік понад 45 років, чоловіча стать, IV стадія захворювання, показники гемоглобіну < 105 г/л, 9 9 альбуміну в сироватці крові 15×10 /л і лімфопенія < 0,6×10 /л або кількість лімфоцитів у формулі крові 45 % прогнозують несприятливий перебіг захворювання. 20 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3