Пряме розчинення доцетакселу в розчиннику в полісорбаті 80

Реферат: Винахід стосується розчинення доцетакселу в органічному розчиннику, його змішування з полісорбатом 80 і випарювання розчинника. UA 99828 C2 (12) UA 99828 C2 UA 99828 C2 Даний винахід стосується нового способу приготування розчину доцетакселу в полісорбаті 80. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до першого способу здійснення винаходу він більш конкретно стосується розчинення доцетакселу в органічному розчиннику, його змішування з полісорбатом 80 і випарювання розчинника. Пряме розчинення доцетакселу в полісорбаті, навіть якщо воно є можливим, являє собою важку задачу. Воно вимагає систем перемішування з дуже високим ккд або підвищення температури, що завдає шкоди активній речовині. До цього часу розчини доцетакселу в полісорбаті 80 одержували способом, який включає три стадії, причому перша стадія полягала в розчиненні доцетакселу в етанолі з подальшим змішуванням з полісорбатом і, нарешті, випарювання етанолу. Виявилося, що етанол, використовуваний в кінцевому складі комерційної композиції, яка містить доцетаксел, є не єдиним розчинником, який можна використовувати в рамках даного винаходу. Так, багато які розчинники, здатні розчиняти доцетаксел і змішуватися в будь-яких пропорціях з полісорбатом, є застосовними. Можна, таким чином, використовувати розчинники, точка кипіння яких при атмосферному тиску становить від 40 до 153 °C, з цих розчинників можна назвати хлоралкани і, зокрема дихлорметан, хлороформ, аміди, такі як диметилформамід, диметилацетамід, складний ефір, такий як етилацетат, кетони, такі як ацетон, метилізобутилкетон, нітрили, такий як ацетонітрил. Переважні розчинники вибирають з ацетону, ацетонітрилу, метиленхлориду, диметилформаміду. Доцетаксел, використовуваний як сировина в рамках даного винаходу, може являти собою аморфний або кристалічний доцетаксел в будьякій формі, такій як ацетонат, алкоголят, гідрат або кристалічний ацетонітрил. Спосіб за винаходом не обмежується розчиненням доцетакселу в твердій формі в розчиннику з подальшим введенням полісорбату і відгонкою розчинника, але може також полягати у використанні розчину доцетакселу, одержаного на виході з очисної колонки. Цей розчин може бути розчином доцетакселу в одному розчиннику, такому як етилацетат, ацетон, метиленхлорид або тетрагідрофуран, а також може бути розчином в суміші вказаних вище розчинників. Ця колонка головним чином включає колонки силікагелю, але може бути використаний будь-який інший матеріал, який забезпечує очищення. У рамках даного винаходу переважним є використання двооксиду кремнію і більш конкретно, двооксид кремнію, який випускається під маркою Lichrospher. Найбільш переважним є використання двооксиду кремнію Lichrospher з діаметром частинок 12 мкм. Очищуваний розчин доцетакселу переважно є розчин доцетакселу в етилацетаті або в суміші етилацетату з вуглеводнем, таким як циклогексан, гексани або толуол. Розчин, який виходить з очисної колонки, у випадку якщо доцетаксел, який міститься, має необхідну міру очищення, може прямо змішуватися з полісорбатом, потім один або декілька розчинників випарюють без проміжної стадії кристалізації доцетакселу в формі якого-небудь сольвату. Це є істотною перевагою з економічної точки зору. Більш повний опис даного винаходу виходить з наведених нижче прикладів, які не обмежують винахід. Приклад 1 (FTA 152) Розчиняють 4,3320 г доцетакселу тригідрату в 37,9 г абсолютованого етилового спирту, вводять по краплях 108,0 г полісорбату 80, з'являється сильна піна. Під тиском 50 мбар і при температурі бані 40 °C проводять дистиляцію. Через 4 години 10 хвилин після початку дистиляції одержують 33,9 г дистиляту і 167,8 г (без вирифікації) розчини доцетакселу, в полісорбаті, який містить щонайменше 0,01 % етанолу і 0,28 % домішок. Приклад 2 (FTA 153) Розчиняють 4,2017 г доцетакселу в формі сольвату ацетонітрилу в 533 мл ацетонітрилу (419,2 г), вводять по краплях 108,0 г полісорбату 80. Під середнім тиском 55 мПа і при температурі бані 40 °C проводять дистиляцію. Через 6 годин 25 хвилин після початку дистиляції одержують 99,2 г розчину доцетакселу в полісорбаті, який містить щонайменше 0,06 % ацетонітрилу і 0,41 % домішок. Сольват ацетонітрилу одержують таким чином: Спосіб полягає в знятті захисту з доцетакселу із захищеними групами в положенні 7 і 10 для одержання доцетакселу, який виділяють кристалізацією в суміші толуол/ацетонітрил. У реактор 1L завантажують: 900 мл етилацетату, 7,8 мг 4-метоксифенолу і 78 мг доцетакселу з двома групами, захищеними трихлоретоксикарбонильною групою. Реакційне середовище перемішують, потім 120 мл етилацетату відганяють при зниженому тиску. При поверненні до 23 °C вводять 37 г цинку. Потім вливають 74 г оцтової кислоти, підтримуючи 1 UA 99828 C2 5 10 температуру 25±2 °C. Вливають протягом 1 години 15 хвилин. Перемішування підтримують протягом 1 години 15 хвилин, після закінчення якого реакція повністю завершується. Реакційне середовище фільтрують в атмосфері азоту (осад цинку) і тричі промивають осад етилацетатом. Маточні розчини і промивальні розчини збирають, промивають їх водою, потім водним розчином бікарбонату натрію. У органічну фазу вводять розчин 7,2 мг 4-метоксифенолу в 2 мл етилацетату, потім промивають водою. Потім проводять заміну розчинника на ацетонітрил. По закінченню заміни розчинника температуру доводять до 25 °C, потім вливають протягом 2 годин 113 мл толуолу. Перемішування підтримують протягом однієї ночі при цій температурі, потім охолоджують реакційне середовище до 0 °C протягом 3 годин. Одержаний осад фільтрують при 0 °C. Осад промивають холодним толуолом. Одержаним таким чином осад сушать в сушильній шафі до постійної маси (27 година). Таким чином, одержують 51,7 г білого порошку. Визначення RR титроване % Вода % Ацетонітрил Етілацетат Сума розчинників Процентний вміст як такий % Процентний вміст в сухій речовині % Сума домішок Випробування 87,8 0,6 4,7 0,2 5,5 95,2 100,8 0,73 15 20 25 30 35 Приклад 3 (FTA 154) Розчиняють 4,3324 г доцетакселу в формі тригідрату в 85 г диметилформаміду (), вводять по краплях 108,0 г полісорбату 80. Під тиском 48 мПа і при температурі бані 67 °C проводять дистиляцію. Через 6 годин 15 хвилин після початку дистиляції одержують 106,1 г розчину доцетакселу (без верифікації) в полісорбаті, який містить 0,01 % диметилформаміду і 0,43 % домішок. Приклад 4 (FTA 155) Розчиняють 4,1792 г доцетакселу в формі ацетонату в 21 мл ацетону, вводять по краплях 108,0 г полісорбату 80. Під тиском 46 мбар і при температурі бані 38 °C проводять дистиляцію. Через 4 години 45 хвилин після початку дистиляції одержують 99,7 г розчину доцетакселу в полісорбаті, який містить 0,01 % ацетону і 0,34 % домішок. Приклад 5 (FTA 156) Розчиняють 4,33 г доцетакселу тригідрату в 165,4 г дихлорметану, вводять по краплях 108,0 г полісорбату 80. Під тиском 84 мбар і при температурі бані 38 °C проводять дистиляцію. Через 5 годин 5 хвилин після початку дистиляції одержують 101,2 г розчину доцетакселу в полісорбаті, який містить 0,11 % дихлорметану і 0,35 % домішок. Приклад 6 (FTA 151) Перемішують 148,1 г доцетакселу, одержаного після очищення на кремнієвій колонці і розчиненого в етилацетаті в концентрації 2,7 % маси/маси, вводять по краплях 108,2 г полісорбату 80. Під тиском 55 мбар і при температурі бані 40 °C проводять дистиляцію. Через 3 години 15 хвилин після початку дистиляції одержують 95,1 г розчину доцетакселу в полісорбаті із вмістом 0,01 % мас. дихлорметану і 0,64 % домішок. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 1. Спосіб приготування розчину доцетакселу в полісорбаті 80, який відрізняється тим, що доцетаксел розчиняють в органічному розчиннику, точка кипіння якого становить від 40 до 153 °С, за винятком етанолу, змішують одержаний розчин з полісорбатом 80 і випарюють розчинник при зниженому тиску. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що доцетаксел має кристалічну форму. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що доцетаксел має форму тригідрату, ацетонату або сольвату ацетонітрилу. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розчинник вибирають з ацетону, ацетонітрилу, метиленхлориду або ДМФ. 2 UA 99828 C2 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3