Застосування доцетакселу/доксорубіцину/циклофосфаміду у допоміжній терапії раку молочної залози

1. Застосування доцетакселу як лікарського препарату допоміжної терапії для лікування метастатичного раку молочної залози у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом, що забезпечує підвищений коефіцієнт виживаності, у хворих з надекспресованими залозами ER, PR і або HER2. 2. Застосування за п. 1, де доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід вводять окремо. 3. Застосування за п. 2, де доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід вводять один раз на кожні 3 тижні. 4. Застосування за п. 2, де доцетаксел вводять у дозі, що приблизно дорівнює 75 мг/м 2 на цикл. 5. Застосування за п. 2, де доксорубіцин вводять у дозі, що приблизно дорівнює 50 мг/м 2 на цикл. 6. Застосування за п. 2, де циклофосфамід вводять у дозі, яка приблизно дорівнює 500 мг/м 2 на цикл. (19) UA (11) (21) 20041210381 (22) 15.05.2003 (24) 25.01.2008 (86) PCT/EP03/07443, 15.05.2003 (31) 60/380,850 (32) 17.05.2002 (33) US (72) ШАКРУН ІШЕМ (73) АВЕНТІС ФАРМА С.А. (56) NABHOLTZ JEAN-MARC ET AL: "Ta xane-based three-drug combination in metastatic and adjuvant treatment of breast cancer." SEMIN ARS IN ONCOLOGY, vol. 25, no. 5 SUPPL. 12, October 1998 (1998-10), pages 27-31, XP009017030 ISSN: 00937754 NABHOLTZ JEAN-MARC ET AL: "Doceta xel and anthracycline polychemotherapy in the treatment of breast cancer." SEMINARS IN ONCOLOGY, vol. 26, no. 3 SUPPL. 8, June 1999 (1999-06), pages 47-52, XP009017031 ISSN: 0093-7754 NABHOLTZ JEAN-MARC ET AL: "Review of docetaxel and doxorubicin-based combinations in the management of breast cancer: From metastatic to adjuvant setting." SEMIN ARS IN ONCOLOGY, vol. 26, no. 1 SUPPL. 3, February 1999 (1999-02), pages 10-16, XP009017032 ISSN: 0093-7754 C2 2 81628 1 3 81628 термін «ER» відноситься до естрогенних рецепторів; термін «FAC» відноситься до комбінації 5фтор урацилу, доксорубіцину і циклофосфаміду; термін «HER2» відноситься до трансмембранного тирозинкіназного рецептора з частковою гомологією з рецептором-2 епідермального фактора росту, причому обидва рецептори належать до суперсімейства тирозинкіназних рецепторів типу 1; термін «KPS» відноситься до стану працездатності за Karnovsky, який являє собою показник фізичного стану хворого; термін «MF» відноситься до комбінації метотрексату/5-фторурацилу; термін «MV» відноситься до комбінації мітоміцину/вінбластину; термін «PR» відноситься до прогестеронового рецептора; термін «ТАС» відноситься до комбінації лікарського препарату Ta xotere® (доцетакселу), лікарського препарату Adriamycin (доксорубіцину) і циклофосфаміду; і термін «лікарський препарат» або «лікарські препарати» відноситься до згаданих вище активних інгредієнтів або лікарських засобів, або до фармацевтичних препаратів, що містять їх. Раніше дослідниками було відзначено, що доцетаксел (Taxotere®) і його похідні (такі як Taxol®, паклітаксел) придатні для лікування злоякісних новоутворень, таких як солідні пухлини та інші злоякісні пухлини. В європейському патенті [ЕР 0253738] та у заявці на видачу міжнародного патенту [WO 92/09589] описаний спосіб приготування доцетакселу. Як правило, дозування, що варіює в залежності від хворого, містить від 60 до 400мг/м 2 доцетакселу. Звичайно доцетаксел вводять внутрішньовенно у дозуванні від 60 до 100мг/м 2 протягом 1 години один раз кожні 3 тижні [Textbook of Medical Oncology, Franco Cavelli et al., Martin Dunitz Ltd., p.4623 (1997)]. У багатьох клінічних дослідженнях була підтверджена ефективність доцетакселу при лікуванні багатьох типів раку, особливо раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень і раку яєчників. Ефективність доцетакселу показана і при терапії першого вибору, і при терапії другого вибору. Вважається, що механізм дії доцетакселу здійснюється за допомогою посилення збирання мікротрубочок та інгібування деполімеризації тубулін у на клітинному рівні. Однак, при всіх способах лікування, що базуються на застосуванні таксоїдних похідних, включаючи доцетаксел, можуть спостерігатися серйозні і такі, що заподіюють страждання, токсичні вияви, такі як пригнічення діяльності мієлоїдного ряду кісткового мозку, нейтропенія, гіперчутливість, периферична невропатія і, крім всього іншого, затримка рідини [Fumoleau et al., Bull. Cancer, (82) 8: 629-636 (1995)]. У разі виникнення подібних токсичних виявів дозування лікарських препаратів може бути обмежене з обмеженою ефективністю лікування, що одержують внаслідок цього. 4 Отже, у даній галузі те хніки існує незадоволена потреба у фармацевтичних препаратах і способах лікування раку, що посилюють активність доцетакселу без кількісного збільшення доз, що вводяться, і без посилення небажаних побічних ефектів. У даній галузі техніки також існує незадоволена потреба у лікуванні раку, що поширюється за межі початкової локалізації пухлини. Необхідність в ефективній післяопераційній допоміжній терапії, яка приводила б до стадії ремісії або, принаймні, до збільшення тривалості стадії ремісії, існує особливо для метастатичного раку молочної залози і раку яєчників. У нещодавніх дослідженнях булопоказано, що схеми лікарського лікування із застосуванням доцетакселу володіють більшою ефективністю у порівнянні зі стандартними схемами лікарського лікування метастатичного раку молочної залози. Схеми лікарського лікування на основі застосування антрациклінів, наприклад, із застосуванням доксорубіцину, являють собою стандартну допоміжну терапію хворих раком молочної залози з регіонарними метастазами. Тому, враховуючи спільну ефективність доцетакселу і доксорубіцину у лікуванні прогресуючого раку молочної залози і потенційну відсутність між ними перехресної резистентності, було вирішено об'єднати їх разом з циклофосфамідом як можливу схему для більш ефективної допоміжної терапії метастатичного раку молочної залози. Комбінація доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду (ТАС) була протестована у випробуваннях фази III у 20 країнах більш ніж 112 дослідниками. Детально розглянуті нижче результати свідчать про те, що застосовувана як допоміжна терапія комбінація посилює ефект доцетакселу без збільшення його дозування і приводить до підвищеної виживаності хворих метастатичним раком молочної залози. Даний винахід відноситься до способів лікування метастатичного раку, особливо метастатичного раку молочної залози і раку яєчників, що включає введення доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду (ТАС) у кількостях, ефективних для пригнічення або усунення пухлини. Ефективність цієї комбінації була продемонстрована протягом 33-місячного періоду часу на більш ніж 700 хворих раком з репонарними метастазами, які піддавалися післяопераційному лікуванню із застосуванням ТАС. Інший аспект даного винаходу відноситься до нових наборів реагентів для приготування фармацевтичних препаратів і ліків, що містять доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом, для лікування злоякісних пухлин. Ще один аспект даного винаходу відноситься до режиму введення ТАС для допоміжної терапії раку, де протягом одного і того ж дня проводять роздільну інфузію кожного конкретного лікарського засобу, що входить до складу комбінації ТАС, 5 81628 один раз на кожні три тижні. Цей цикл повторюють шість разів. Авторами даного винаходу у клінічних випробуваннях було показано, що дозування ТАС зокрема володіє несподіваним і сильним терапевтичним ефектом при лікуванні пухлин, конкретно злоякісних пухлин молочної залози, і більш конкретно метастатичних злоякісних пухлин молочної залози, при яких ER/PR і HER2 надекспресовані. Як правило, відповідно до даного винаходу доцетаксел вводять у дозуванні 75мг/м , доксорубіцин у дозуванні 50мг/м і циклофосфамід у дозуванні 500мг/м 2 один раз на кожні три тижні. Цей цикл, як правило, повторюють шість разів. Власне для доцетакселу у декількох спеціальних лабораторних дослідженнях були показані граничні показники ефективності від 40 до 43% (при терапії другого вибору при дозуванні 100мг/м 2), 48% (при терапії першого вибору при дозуванні 75мг/м 2) і 61% (при терапії першого вибору при дозуванні 100мг/м 2). Для порівняння у наведеному нижче прикладі 75мг/м 2 доцетакселу вводили у комбінації з 50мг/м 2 доксорубіцину і 500мг/м 2 циклофосфаміду, внаслідок чого показник ефективності складав 82%. Відповідно до даного винаходу нове застосування доцетакселу як компонента ТАС є дуже ефективним для лікування злоякісних пухлин молочної залози, яєчників і легень; ще більш переважно, нове застосування доцетакселу особливо придатне для лікування метастатичного раку молочної залози. Безпечність і ефективність комбінації доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду були протестовані на хворих відповідно до наступного протоколу: Хворі вважалися придатними для дослідження, якщо у них була гістологічно доведена наявність раку молочної залози, якщо була проведена остаточна операція по вирізанню пахвових лімфовузлів (не менше 6 лімфовузлів), якщо між операцією і рандомізацією пройшло не більш 60 діб, якщо рак відносився до 1-3 стадії, якщо був принаймні один регіонарний метастаз у лімфовузол, якщо вік хворого не перевищував 70 років, якщо показник KPS був більшим або таким, що дорівнює 80%, і якщо у хворого відмічалася нормальна діяльність кісткового мозку, печінки, нирок і серця. Дивись таблицю 4. Для дослідження був відібраний 1491 хворий. Як допоміжну терапію 745 хворих одержували ТАС, а 746 хворих одержували FAC. Середній вік хворих, які одержували ТАС, становив 49 років, 51% хворих знаходився у передменопаузі, і 60% хворих перенесли мастектомію. 68% хворих піддавалися променевій терапії, і 68% хворих одержували тамоксифен. Характеристики групи хворих, які одержували FAC, були схожими (див. таблицю 6). З 745 хворих, які одержували ТАС, у 62% хворих виявляли 1-3 регіонарних метастази у лімфовузли, у 30% хворих виявляли 4-10 регіонарних метастазів у лімфовузли, а у 8% 6 хворих виявляли більше 10 регіонарних метастазів у лімфовузли. У 40% хворих розмір пухлини не перевищував 2см, у 53% хворих розмір пухлини перевищував 2см, але дорівнював або не перевищував 5см, а у 7% хворих розмір пухлини перевищував 5см. У 69% хворих були діагностовані пухлини з надекспресією ER або PR, а у 19% хворих - пухлини з надекспресією HER2+(FISH). І у даному випадку, характеристики пухлини у хворих, які одержували FAC, були порівнянними (дивись таблицю 7). Первинним результатом даного випробування фази III було сприяння у досягненні стадії ремісії, у той час як вторинними результатами були дослідження загальної виживаності, токсичності, якості життя і моніторинг маркерів патології та молекулярних маркерів. Лікування після застосування ТАС і FAC включало 1) променеву терапію для всіх хворих, які перенесли щадну по відношенню до молочної залози операцію, і 2) призначення тамоксифену (20мг/доба протягом 5 років) для хворих з ER- або PR-позитивними пухлинами. Дивись таблицю 3. Наведений нижче приклад ілюструє нове застосування доцетакселу відповідно до даного винаходу, не обмежуючи його. Приклад: Як лікарський засіб для премедикації хворі протягом 3 днів одержували дексаметазон, 8мг BID. Потім на 4-ий день вводили комбінацію для допоміжної терапії. Одна група хворих одержувала доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід (ТАС), які вводили внутрішньовенно у вказаному порядку. Інша гр упа хворих одержувала 5-фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід (FAC), які вводили внутрішньовенно у вказаному порядку. Потім на 514 добу хворі обох гр уп з профілактичною метою одержували Сірrо у дозуванні 500мг BID. Шість циклів цього курсу лікарських препаратів повторювали кожні три тижні. Дивись таблицю 2. 679 хворих (91%) завершили шість циклів допоміжної терапії ТАС з подальшою постхіміотерапією, схема якої описана вище. Після шести циклів лікування середня сумарна доза для хворого складала 446мг/м 2 доцетакселу, 297мг/м 2 доксорубіцину і 2978мг/м 2 циклофосфаміду. Дивись таблицю 8. 711 хворих (96%) пройшли шість циклів допоміжної терапії FAC з подальшою постхіміотерапією, схема якої описана вище. Після шести циклів лікування середня сумарна доза для хворого складала 2985мг/м 2 5-фторурацилу, 298мг/м 2 доксорубіцину і 2985мг/м 2 циклофосфаміду. Дивись таблицю 8. Через 33 місяці після допоміжної терапії 82% хворих, які одержували ТАС, були живі і знаходилися у стадії ремісії у порівнянні з 74% хворих, які одержували FAC (таблиця 10). У той же час, загальна виживаність у групі хворих, які одержували ТАС, складала 92% у порівнянні з 87% у групі хворих, які одержували FAC (таблиця 13). Результати оцінки статусу лімфовузлів Якщо стадію ремісії у група х хворих, які одержували ТАС і FAC, порівнювати за статусом 7 81628 лімфовузлів, то 90% хворих з 1-3 регіонарними метастазами у лімфовузли, які одержували ТАС, були живі і знаходилися у стадії ремісії через 33 місяці після терапії у порівнянні з 79% у групі хворих, які одержували FAC. У хворих з 4 регіонарними метастазами у лімфовузли статистичного розходження між двома видами допоміжної терапії не спостерігалося, хоча 69% хворих, які одержували ТАС, були живі і знаходилися у стадії ремісії через 36 місяців у порівнянні з 67% у групі хворих, які одержували FAC. Дивись таблицю 15. Загальний коефіцієнт виживаності серед хворих з 1-3 регіонарними метастазами у лімфовузли складав 96% для хворих, які одержували ТАС, і 89% для хворих, які одержували FAC. І у даному випадку, у хворих з 4 або більше метастазами у лімфовузли статистичного розходження між двома видами допоміжної терапії не спостерігалося, хоча у хворих, які одержували ТАС, знову спостерігалася більша виживаність (86%) у порівнянні з хворими, які одержували FAC (84%). Дивись таблиці 16 і 32. Результати оцінки гормонального статусу У хворих з ER/PR-негативними пухлинами частка хворих, які знаходяться у стадії ремісії, складала приблизно 70% серед хворих, які одержували допоміжну терапію ТАС, і приблизно 62% серед хворих, які одержували допоміжну терапію FAC. У хворих з ER/PR-позитивними пухлинами частка хворих, які знаходяться у стадії ремісії, складала приблизно 88% серед хворих, які одержували ТАС, у порівнянні з 82% серед хворих, які одержували FAC. Дивись таблиці 17 і 33. Якщо загальний процент виживаності розраховувати за результатами оцінки гормонального статусу, то у хвори х з ER/PRнегативними пухлинами, які одержували ТАС, він складає приблизно 83% у порівнянні з приблизно 72% серед хворих, які одержували FAC. У хворих з позитивними пухлинами виживало приблизно 90% хворих, які одержували ТАС, у порівнянні з приблизно 88% хворих, які одержували FAC. Дивись таблиці 18 і 35. Результати оцінки статусу HER2 У хворих з HER2-негативними пухлинами частка хворих, які знаходяться у стадії ремісії, через 33 місяці складала приблизно 86% серед хворих, які одержували допоміжну терапію ТАС, і приблизно 80% серед хворих, які одержували допоміжну терапію FAC. У хворих з HER2позитивними пухлинами частка хворих, які знаходяться у стадії ремісії, складала приблизно 75% серед хворих, які одержували ТАС, у порівнянні з 60% серед хворих, які одержували FAC. Дивись таблицю 19. На основі наведених даних комбінація доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду як допоміжної терапії є такою, що добре, переноситься, і одержані результати відображають значну перевагу цієї комбінації у порівнянні з комбінацією 5-фторурацилу, доксорубіцину і циклофосфаміду як допоміжної терапії. Якщо стадію ремісії оцінювати кількісно, то у порівнянні із застосуванням FAC через 33 місяця 8 застосування ТАС приводило до скорочення загальної смертності на 32%, до скорочення смертності у хворих з 1-3 метастазами у лімфовузли на 50%, до скорочення смертності у хворих з пухлинами з негативним гормональним статусом на 38% і у хвори х з пухлинами з позитивним гормональним статусом на 32%. Дивись таблицю 22. Якщо загальну виживаність оцінювати кількісно, то серед хворих, які одержували допоміжну терапію ТАС, було відмічено скорочення смертності на 24%, а серед хворих з 13 метастазами у лімфовузли було відмічено скорочення смертності на 54%. Дивись таблицю 22. Комбінація ТАС відрізняється від комбінації FAC тим, що містить доцетаксел замість 5фтор урацилу. Наведена статистика об'єктивно доводить, що ефект доцетакселу у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом, який спостерігається, досить великий для того, щоб мати клінічну цінність при допоміжній терапії хворих раком молочної залози з регіонарними метастазами. У всіх відношеннях вважається, що описані варіанти наведені лише з метою ілюстрації і не є обмежувальними. Тому об'єм даного винаходу у більшій мірі описується доданою формулою винаходу, а не наведеним вище описом винаходу. Всі зміни, що відповідають значенню і еквівалентному ряду формули винаходу, повинні охоплюватися об'ємом даного винаходу. 9 81628 10 11 81628 12 13 81628 14 15 81628 16