Тверді форми дозування бендамустину

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції у твердій формі дозування для перорального призначення, яка містить як активний інгредієнт бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, яким є фармацевтично прийнятний сахарид, вибраний з одного або більше: моносахариду, дисахариду, олігосахариду, циклічного олігосахариду, полісахариду та сахаридного спирту, де співвідношення мас активного інгредієнта відносно сахаридного наповнювача є у межах 1:1-5, та в якому композиція є у формі таблеток, гранулятів або пігулок, та де полісахарид не є мікрокристалічною целюлозою, якщо сахаридний спирт є тільки манітолом. UA 107186 C2 (12) UA 107186 C2 UA 107186 C2 5 Заявлений винахід стосується твердих форм дозування для перорального призначення, що містять бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват. Бендамустин, (похідне 4-[5-[біс(2-хлороетил)аміно]-1-метилбензимідазо-2-іл]бутанової кислоти та азотистого іприту) є алкілувальним агентом з біфункціональною алкілувальною активністю. Він відповідає формулі І: І 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Бендамустин не має будь-якої перехресної резистентності з іншим алкілувальними агентами, що має переваги у хіміотерапії для пацієнтів, кого вже лікували алкілувальним агентом. Бендамустин спочатку синтезували у ГДР. Хлорид бендамустину був активним інгредієнтом у комерційному продукті, доступному від 1971 до 1992 під торгівельною маркою Суtоstаsаn®. Одночасно його продавали у Германії під торгівельною маркою Rіbоmustіn® та широко застосовували для лікування хронічної лейкоцитної лейкемії, лімфоми не-Годжкіна та множинної мієломи. Продажний продукт містить ліофілізований порошок бендамустину гідрохлориду, що відтворюють водою для концентрату для ін’єкцій. Це далі розбавляють водним розчином 0,9% натрію хлориду, отримуючи кінцевий розчин для вливання. Цей кінцевий розчин є призначеним для внутрішньовенного вливання пацієнту протягом приблизно 30 – 60 хвилин. Гідроліз біс-2-хлороетиламіногрупи бендамустину у воді зменшує дієвість та утворює забруднення (В. Мааs еt аl. (1994) у Рhаrmаzіе 49: 775-777). Отже призначення, звичайно у лікарні або принаймні під медичним наглядом, слід здійснювати негайно після відтворювання ліофілізованого порошку. Крім того, відтворювання, як показано, може бути важким і може потребувати більше, ніж 30 хвилин. Крім того, це обтяжливо та потребує багато часу для нагляду професіоналів, відповідальних за відтворювання продукту 2 етапами. Рrеіss еt аl. (1985) у Рhаrmаzіе 40:782-784 порівняли фармакокінетику бендамустину гідрохлориду у плазмі у 7 пацієнтів після внутрішньовенного та перорального призначення відповідно у межах дозування між 4,2 - 5,5 мг/ кг. Внутрішньовенне вливання з комерційно доступного продукту Суtоstаsаn® проводили протягом 3 хвилин, тоді як пероральне лікування в еквівалентній дозі проводили у формі капсул, що містять 25 мг бендамустину гідрохлориду. Число капсул для приймання пацієнтами варіювало в межах 10-14. Після перорального призначення максимальні рівні у плазмі визначали протягом 1 години. Середню пероральну біозасвоюваність розраховували як 57%, у межах від 25% до 94%, що свідчить про велику міжособисту непостійність. Wеbеr (1991) (Рhаrmаzіе 46(8): 589-591) досліджували біозасвоюваність бендамустину гідрохлориду у мишей В6D2F1 та виявили, що поглинання ліків з шлунково-кишкового тракту є неповним, даючи біозасвоюваність тільки приблизно 40%. US 2006/0128777 А1 описує способи лікування раку, що характеризуються резистентними до загибелі клітинами та композиції, що містять бендамустин, взагалі. Поміж цих композицій є пероральні тверді форми дозування, якими є капсули, таблетки, пігулки, порошки або гранули, де активну сполуку можна змішувати з принаймні одним інертним наповнювачем, як-то сахароза, лактоза або крохмаль. Однак, конкретні композиції не було наведено. Беручи до уваги проблеми стабільності з продажною внутрішньовенною композицією, яку тільки відтворювали водою, та для поліпшення схвалювання пацієнтом є постійна необхідність у стійкій пероральній формі дозування, що містить бендамустин, що є зручною для призначення пацієнту та забезпечує збільшену біозасвоюваність з меншою непостійністю при порівнянні з відомою пероральною формою дозування. Для розв’язання вищенаведених проблем винахідники провели детальні дослідження. Вони зрештою досягли мети в отриманні стійких фармацевтичних композицій винаходу. Ці композиції є придатними для перорального призначення та містять бендамустин або його фармацевтично 1 UA 107186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятний естер, сіль або сольват як активний інгредієнт, та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, ці композиції мають поліпшений профіль розчинення. Фіг. 1 показує криву середня концентрація у плазмі (таблетки проти капсул) проти часу, отриману після призначення бендамустину гідрохлориду у формі композицій капсул та таблеток попереднього рівня техніки з прикладів 6 – 8 (Таблетки 1-3) та прикладу 9 (композиція 3) (Таблетка 4) собакам. З Фіг. 1 зрозуміло, що композиції таблеток забезпечують вищі максимальні концентрації бендамустину при порівнянні з капсулами попереднього рівня техніки. Фіг. 2 показує карту технологічного процесу промислових випробувань вологого гранулювання. Заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват як активний інгредієнт та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, вибраний з моносахаридів, дисахаридів, олігосахаридів, циклічних олігосахаридів, полісахаридів та сахаридних спиртів. Переважно, співвідношення мас між активним інгредієнтом та наповнювачем є у межах 1 – 1-5, переважно 1 – 2-5, більш переважно співвідношення вибрано з 1:5 та 1:2. У втіленні заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції у твердій дозованій формі для перорального призначення, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват як активний інгредієнт, та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, яким є фармацевтично прийнятний сахарид, вибраний з одного або більше з групи: моносахарид, дисахарид, олігосахарид, циклічний олігосахарид, полісахарид та сахаридний спирт, де співвідношення мас активного інгредієнту відносно наповнювачу є у межах 1:1. У наступному втіленні заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції у твердій дозованій формі, придатній для перорального призначення, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятні естери, солі або сольвати як активний інгредієнт та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, яким є фармацевтично прийнятний сахарид, вибраний з одного або більше з групи: моносахарид, дисахарид, олігосахарид, циклічний олігосахарид, полісахарид та сахаридний спирт, де співвідношення мас активного інгредієнту відносно сахаридного наповнювачу є у межах 1:2-5, ця композиція показує розчинення бендамустину принаймні 60% протягом 20 хвилин, 70% протягом 40 хвилин та 80% протягом 60 хвилин як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа у 500 мл середовища для розчинення при рН 1,5. Наступні кращі втілення у рамках вищенаведених втілень є фармацевтичні композиції, де фармацевтично прийнятний сахарид є вибраним з одного або більше з групи: моносахарид, дисахарид та олігосахарид, де співвідношення мас активного інгредієнту відносно сахаридного наповнювачу є у межах 1:2-5, ця композиція показує розчинення бендамустину принаймні 60% протягом 20 хвилин, 70% протягом 40 хвилин та 80% протягом 60 хвилин як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа у 500 мл середовища для розчинення при рН 1,5. Заявлений винахід базується, серед іншого, на неочікуваному відкритті, що специфічного та бажаного профілю розчинення можна досягти уведенням деякої кількості фармацевтично прийнятних сахаридів у фармацевтичну композицію. Виявили, що якщо фармацевтично прийнятний сахарид, вибраний з одного або більше з групи: моносахарид, дисахарид, олігосахарид, циклічний олігосахарид, полісахарид або сахаридний спирт, та переважно вибраний з одного або більше з групи: моносахарид, дисахарид та олігосахарид, застосовують як наповнювач у фармацевтичній композиції, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват як активний інгредієнт, досягають особливо сприятливого профілю композиції як-то стабільність, таблетувальні властивості, розчинення та утворення забруднень. Вищенаведені сахариди дають композицію, що показує розчинення бендамустину принаймні 60% протягом 20 хвилин, 70% протягом 40 хвилин та 80% протягом 60 хвилин як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа у 500 мл середовища для розчинення при рН 1,5. У вищенаведених рамках винаходу можна застосовувати будь-яку комбінацію одного або більше з групи: моносахарид, дисахарид, олігосахарид, циклічний олігосахарид, полісахарид та сахаридний спирт. Зокрема виявили, що окремі сахариди є асоційованими з особливо сприятливим профілем фармацевтичної композиції як-то стабільність та розчинення. Кращими сахаридами композиції заявленого винаходу є декстроза безводна, декстроза моногідрат, лактитол моногідрат, трегалоза, сорбітол, еритритол, мальтоза моногідрат, манітол, лактоза безводна, лактоза 2 UA 107186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 моногідрат, мальтитол, ксилітол, сахароза, сахароза 97% + мальтодекстрин 3%, βциклодекстрин, D-рафіноза пентагідрат, D-мелезитоза моногідрат та мікрокристалічна целюлоза. Фармацевтичні композиції заявленого винаходу показують гарні таблетувальні характеристики, швидке розчинення та фармацевтично прийнятну стабільність. Вищенаведені сахариди складають кращі втілення заявленого винаходу та можна застосовувати будь-які їх комбінації. Переважно, співвідношення між активним інгредієнтом та вищенаведеними сахаридами є у межах 1:1-5, переважно 1:2-5 та більш переважно співвідношення вибрано з 1:5 та 1:2. Наступним кращим втіленням винаходу є фармацевтична композиція у твердій формі дозування для перорального призначення, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват як активний інгредієнт та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, вибраний з групи: декстроза безводна, декстроза моногідрат, лактитол моногідрат, трегалоза, сорбітол, еритритол, мальтоза моногідрат, манітол, лактоза безводна, лактоза моногідрат, мальтитол, ксилітол, сахароза, сахароза 97% + мальтодекстрин 3%, βциклодекстрин, D-рафіноза пентагідрат, D-мелезитоза моногідрат та мікрокристалічна целюлоза, ця композиція показує розчинення бендамустину принаймні 60% протягом 10 хвилин, 70% протягом 20 хвилин та 80% у 30 хвилин. Особливо кращими сахаридами є манітол, мальтитол, еритритол, ксилітол, лактоза, сахароза, глюкоза, сорбітол, мальтоза, трегалоза, лактитол та декстроза (безводна або моногідрат) та мас-співвідношення активного інгредієнту відносно вказаного сахариду є переважно у межах 1:2-5. Комбінації двох або більше сахаридів у рамках вищенаведених сахаридів є також охопленими заявленим винаходом. Спеціалісту легко вибрати придатні комбінації вищенаведених сахаридних наповнювачів та отримати композицію, що показує розчинення бендамустину принаймні 60% протягом 20 хвилин, 70% протягом 40 хвилин та 80% протягом 60 хвилин, як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа у 500 мл середовища для розчинення при рН 1,5. У кращому втіленні композиція є у формі таблетки, грануляту або пігулки. Кращою формою дозування є таблетка. Термін таблетка також охоплює швидкоруйнівні таблетки, поміж, котрими є дисперсивні таблетки та шипучі таблетки. Найбільш застосовуваними способами отримання таблеток є безпосереднє пресування, сухе гранулювання та вологе гранулювання. Безпосереднє пресування охоплює пресування суміші, що містить активний інгредієнт та наповнювач (L. Lасhmаn еt аl., у: Тhе Тhеоrу аnd Рrасtісе оf Іndustrіаl Рhаrmасу, 3rd еd., 1986). Суміш для пресування повинна мати гарні властивості стосовно текучості та пресування для отримання таблеток, що мають однорідний вміст активного інгредієнту. Гарної властивості стосовно текучості не можна завжди досягти додаванням підхожих наповнювачів, як-то лубриканти, антіадгезивні агенти та активатори текучості до суміш. Отже часто суміш гранулюють перед пресуванням. Гранулювання є способом, котрим сфероподібні або симетричні агрегати – гранули, утворюються з суміші порошку. Цього можна досягти сухим гранулюванням та вологим гранулюванням. Гранулювання також застосовують для перетворення суміші порошку з поганою когезією в агрегати, що при пресуванні дають таблетки, що мають гарні когезійні властивості. У випадку швидкоруйнівних таблеток, активний інгредієнт, необов’язково у суміші з одним або більше наповнювачами, переважно забезпечують покриттям для маскування смаку такого інгредієнту та/або для захисту проти можливої шкідливої дії світла та/або вологи, а у випадку бендамустину для захисту слизової у роті проти можливої дії активної сполуки. Для цього гранулят переважно отримують та обробляють як нижченаведено. Вираз “гранулят” стосується агрегатів частинок, наприклад, гранул. Гранулят взагалі отримують стисненням та/або пресуванням (сухе гранулювання) або вологим гранулюванням, застосовуючи рідину, у котрій необов’язково розчиняють зв’язувальний агент вологого гранулювання, (Rеmіngtоn’s Рhаrmасеutісаl Sсіеnсеs 18th еd. 1990, раgе 1641). Вологе гранулювання також охоплює екструзію. Відповідно, термін гранулят також охоплює пелети, кульки, та екструдати, з котрих переважно застосовують пелети як приклади грануляту. Пелету можна описувати як малу частинку приблизно 1,0 - 1,6 мм діаметром, що має певну густину, цю частинку отримують фармацевтичними способами екструзії та сферонізування до порошкової суміші. Активний інгредієнт, необов’язково у суміші з одним або більше наповнювачами, переважно забезпечують покриттям для маскування смаку такого інгредієнту та/або для захисту проти 3 UA 107186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можливої шкідливої дії світла та/або вологи, та/або для захисту слизової у роті проти можливої дії активної сполуки. Пігулки є малими, круглими твердими формами дозування, отриманими додаванням активного інгредієнту до тістоподібної суміші тригліцеридів. Суміш скручують у довгу жилку, котру тоді ріжуть та вальцують (J.Т. Саrstеnsеn: Рhаrmасеutісаl рrіnсірlеs оf sоlіd dоsаgе fоrms, 1993, Тесhnоmіс Рublіshіng Соmраnу, Іnс. раgе 63). Переважно форми дозування винаходу отримують способом сухого пресування. Придатні способи є, наприклад, описаними у Rеmіngtоn’s Рhаrmасеutісаl Sсіеnсе 18th. еd. 1990, раgе 1644. Вони охоплюють сухе гранулювання, пресування роликом та безпосереднє пресування. Коли таблетки отримують цими способами, більш переважним є безпосереднє пресування. Форми дозування заявленого винаходу переважно забезпечують покриттям. Покриття має різну мету: може маскувати смак активного інгредієнту у композиції та бути захисним активним інгредієнтом проти можливої шкідливої дії світла та/або вологи, як-то окиснення, розкладання, тощо. Крім того, шар покриття може запобігати пошкодженню пероральної слизової активним інгредієнтом. Шар покриття можна наносити на форми дозування добре відомими способами, як-то покриття розпиленням та мікроінкапсулювання. Для таблеток це може бути у формі плівки, сахаридного покриття або пресованого покриття. Переважно застосовують покриття у формі плівки (Rеmіngtоn’s Рhаrmасеutісаl Sсіеnсеs 18th еd. 1990, раgе 1666). У випадку, коли активний інгредієнт потребує нанесення покриття для швидкоруйнівних таблеток, індивідуальні гранули відповідно забезпечують покриттям перед пресуванням у таблетки. Вираз “фармацевтично прийнятний естер” описує будь-який фармацевтично прийнятний естер бендамустину, як-то естери алкіл-спиртів та сахаридних спиртів. Прикладами алкілспиртів є С1-6-алкіл-спирти, як-то метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол та третбутанол. Прикладами сахаридних спиртів є манітол, мальтитол, сорбітол, еритритол, гліколь, гліцерин, арабітол, ксилітол та лактитол. Кращими прикладами естерів бендамустину є етилестер, ізопропіл-естер, манітол-естер та сорбітол-естер, найбільш кращим є його етил-естер. Вираз “фармацевтично прийнятні солі” описує будь-яку фармацевтично прийнятну сіль бендамустину, що при призначенні пацієнту (безпосередньо або опосередковано) забезпечує бендамустин. Цей термін крім того охоплює фармацевтично прийнятну сіль естеру бендамустину. Проте, ясно, що фармацевтично неприйнятні солі також є охопленими у заявленому винаході через те, що ці сполуки можуть бути корисними у отриманні фармацевтично прийнятних солей. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі бендамустину синтезують зі сполук, що містять кислотні або основні групи, звичайними способами. Взагалі, ці солі, наприклад, отримують реакцією вільної кислотної або основної форми цих сполук у стехіометричній кількості з відповідною основою або кислотою у воді або органічному розчиннику чи їх суміші. Неводні середовища, як-то етер, етил-ацетат, ізопропанол або ацетонітрил є взагалі кращими. Приклади кислот, що можна застосовувати для утворення фармацевтично прийнятних солей бендамустину, охоплюють неорганічні кислоти, як-то хлоридна, бромідна, йодидна, сульфатна, нітратна, та фосфатна кислоти, та органічні кислоти, як-то оцтова, малеїнова, фумарова, лимонна, щавлева, бурштинова, винна, яблучна, молочна, метилсульфонова та п-толуєнсульфонова кислоти. Фармацевтично прийнятні солі бендамустину можуть походити від неорганічної або органічної основи з утворенням солі амонію; солі лужного металу (літію, натрію, калію, тощо), солі лужноземельного металу типу кальцію або магнію, солі алюмінію, солі нижчих алкіламінів типу метиламіну або етиламіну, солі нижчих алкілдіамінів типу етилендіаміну, солі етаноламіну, N,N-діалкіленетаноламіну, триетаноламіну та глюкаміну, а також солі основних амінокислот. Особливо кращими є солі – хлорид, бромід та йодид, тоді як хлорид є найкращою фармацевтично прийнятною сіллю бендамустину. Фармацевтично прийнятні солі отримують добре відомими способами. Вираз “його фармацевтично прийнятний сольват” описує будь-який фармацевтично прийнятний сольват, що при призначенні пацієнту (безпосередньо або опосередковано) забезпечує бендамустин. Цей термін крім того охоплює фармацевтично прийнятний сольват естеру бендамустину. Переважно, сольватом є гідрат, сольват із спиртом, як-то метанол, етанол, пропанол, або ізопропанол, сольват з естером, як-то етил-ацетат, сольват з етером, якто метил-етер, етил-етер або ТГФ (тетрагідрофуран) або сольват із ДМФ (диметилформамід), з котрих гідрат або сольват із спиртом, як-то етанол, є кращими. Розчинником для утворення сольвату є переважно фармацевтично прийнятний розчинник. Особливо кращим є те, що активний інгредієнт у композиції заявленого винаходу є бендамустином або його фармацевтично прийнятною сіллю. Найкращим є те, що активним інгредієнтом є бендамустин гідрохлорид. 4 UA 107186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дозу активного інгредієнту у фармацевтичній композиції можна легко визначити залежно від стану пацієнта, статі, маси тіла, площі поверхні тіла, або віку, особливо залежно від маси тіла та площі поверхні тіла пацієнта, та є у межах від 10 до 1000 мг. Кращим є те, що добове дозування є у межах приблизно від 50 до 1000 мг, переважно приблизно від 100 до 500 мг активного інгредієнту. Добове дозування можна проводити як одиничну дозу або як ряд доз, як-то двічі або тричі на добу, більш переважно як одиничну добову дозу. Добову дозу можна давати один раз на тиждень або кілька разів на тиждень. Форма дозування може містити кількість одиничної добової дози або її частини. Кращим є те, що форма дозування заявленого винаходу містить приблизно від 10 до 1000 мг, переважно приблизно від 25 до 600 мг, більш переважно приблизно від 50 до 200 мг та найбільш переважно приблизно 100 мг активного інгредієнту. Сахариди є у композиції винаходу у значній кількість, переважно у кількості у межах від 2 до 5 разів більше маси активної речовини. Сахариди при уведенні у композиції заявленого винаходу, як показано, мають позитивну дію на стабільність активної сполуки. На додаток, неочікувано виявили, що ці наповнювачі дають збільшену біозасвоюваність активної сполуки, зокрема бендамустин гідрохлориду, при порівнянні з порівняльною капсулою. Кращі приклади сахаридів охоплюють нижченаведене: манітол, мальтитол, еритритол, ксилітол, лактоза, сахароза, глюкоза, сорбітол, мальтоза, трегалоза, лактитол та декстроза (безводна або моногідрат). На додаток до цих сахаридних наповнювачів фармацевтична композиція заявленого винаходу може містити інші наповнювачі, як описано більш детально нижче для лубрикантів, глідантів, наповнювачів (або розріджувачів), зв’язуючих та дезинтеграторів. Лубриканти є речовинами, що можуть мати одну або більше з нижченаведених функцій у фармацевтичній композиції та особливо у виробництві таблеток: запобігання адгезії матеріалу таблеток до поверхні частин таблетувального агрегату, зменшуючи міжчастинкове тертя, полегшуючи випорожнення таблеток з прес-шайб та поліпшення текучості суміші (для таблетування). Вказаний лубрикант звичайно вибирають з групи: стеаринова кислота, солі або естери стеаринової кислоти, гідрогеновані рослинні олії, магнію оксид, поліетиленгліколь, натрію лаурилсульфат та тальк, та їх суміші. Переважно вказаний лубрикант вибрано з групи: магнію стеарат, кальцію стеарат, цинк стеарат, гліцерилпальмітостеарат та натрію стеарилфумарат, та їх суміші. Стеаринова кислота є найкращою. Термін глідант у цій заявці – речовина, що поліпшує характеристики текучості суміші для таблетування. Відносно глідантів, можна застосовувати будь-як придатний глідант, як-то тальк, силіцій діоксид та силікагель (Саb-О-Sіl®, Sуlоіd®, Аеrоsіl®), крохмаль та кальцію силікат. Звичайно, застосовують силіцій діоксид. Взагалі, терміни наповнювач (або розріджувач) – це наповнювачі, що застосовують для збільшення об’єму матеріалів для таблетування. Це збільшення розміру поліпшує поводження з твердими композиціями. Наповнювачі є звичайно необхідними, якщо доза ліків у твердій композиції є низькою. Прикладами придатних наповнювачів є лактоза, сахароза, манітол, сорбітол, сахароза, крохмаль, пептизований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, порошкова целюлоза, кальцію гідрогенфосфат, кальцію карбонат та будь-які їх комбінації. У кращому втіленні наповнювач вибрано з групи: лактоза, крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, та будьякі їх комбінації, найбільш переважно безводна лактоза та мікрокристалічна целюлоза. Взагалі, термін зв’язуюче застосовують для агентів, що надають властивість когезії фармацевтичній композиції, ця властивість когезії гарантує, що композиція залишається непошкодженою, особливо у випадку таблеток після пресування. Залежно від застосовуваного способу пресування (безпосереднє пресування, сухе гранулювання або вологе гранулювання,) застосовують різні зв’язуючі. Для сухого пресування (безпосереднє пресування та сухе гранулювання) придатними зв’язуючими є лактоза, сахароза, манітол, сорбітол, сахароза, крохмаль, пептизований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, порошкова целюлоза, кальцію гідрогенфосфат, кальцію карбонат та будь-які їх комбінації. У кращому втіленні зв’язуюче вибрано з групи: лактоза, крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, мікрочастинкова целюлоза та будь-які їх комбінації, найбільш переважно безводна лактоза та мікрокристалічна целюлоза. При вологому гранулюванні зв’язуючі можна застосовувати як розчин та у сухій формі. Як придатні зв’язуючі можна згадати, наприклад, полівінілпіролідон, дисперсивну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, крохмаль, пептизований крохмаль, частково пептизований крохмаль, гуміарабік, декстрин, тощо. Поміж цими зв’язуючими, дисперсивна целюлоза, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза є більш кращими. Дезинтегратор може бути у фармацевтичній композиції, а особливо композиції таблеток для полегшення їх руйнування або розкладання після контакту таблетки з фізіологічною водною 5 UA 107186 C2 5 10 рідиною. Коли таблетку ковтають, дезинтегратор є відповідальним за швидке розкладання таблетки, коли вона контактує з рідиною тіла, як-то слини, шлунку та кишковику. Дезинтеграторами є крохмалі, целюлози, перехресно-зв’язані полімери, тощо. В результаті досліджень дезинтеграторів для застосування у заявленому винаході та рівня їх додавання, виявили, що крохмаль, модифікований крохмаль, як-то натрію гліколят-крохмаль (Рrіmоjеl®), натрію карбоксиметилцелюлоза, перехресно-зв’язана натрію карбоксиметилцелюлоза (Ас-DіSоl®), перехресно-зв’язаний полівінілпіролідон, калію полакрилін (Аmbеrlіtе® ІRР88) та низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза можуть давати дуже гарну руйнівну дію. Стабільність водного розчину бендамустину сильно залежить від рН. Значне гідролітичне руйнування цієї сполуки спостерігають при рН вище, ніж приблизно 5. При рН > 5, руйнування йде швидко та вміст побічних продуктів є високим у цих межах рН. Головними продуктами гідролізу є 4-[5-[(2-Хлороетил)-(2-гідрокси-етил)аміно]-1-метил-бензимідазо-2-іл]-бутанова кислота (НР1), 4-[5-[Біс(2-гідроксиетил)аміно]-1-метил-бензимідазо-2-іл]-бутанова кислота (НР2) та 4-(5-морфоліно-1-метилбензимідазол-2-іл)-бутанова кислота (НР3): 15 Cl N N O OH N HO CH3 НР1 OH N N O OH N HO CH3 НР2 O O OH N N N НР3 20 25 30 35 Поглинання перорально призначених ліків звичайно відбувається у шлунку, тонкого кишечнику та/або товстого кишечнику. рН у шлунку є приблизно 1 – 3,5, у тонкому кишечнику приблизно 6,5 – 7,6, та у товстому кишечнику приблизно 7,5 – 8,0. Відповідно, для сполук типу бендамустину, що схильні до розкладання у водному середовищі із рН вище, ніж 5, є високо переважним поглинання у шлунку та непроходження до тонкого або навіть товстого кишечнику, для запобігання руйнуванню. Отже є необхідність у фармацевтичній композиції, з котрої бендамустин поглинається повністю або принаймні до високого ступеню у шлунку, тим запобігаючи або зменшуючи розкладання бендамустину у тонкому кишечнику та у товстому кишечнику. Заявник виявив, що неочікувано є можливим розв’язати вищенаведену проблему застосуванням заявленої фармацевтичної композиції та, зокрема, фармацевтичної композиції з вищенаведеними кращими сахаридами. Ці композиції, що містять бендамустин, показують швидке розчинення, та зокрема розчинення бендамустину принаймні 60 % протягом 20, переважно 10 хвилин, 70% протягом 40, переважно 20 хвилин та 80 % протягом 60, переважно 30 хвилин, та найбільш переважно принаймні 75 % протягом 10 хвилин, 85% протягом 20 хвилин та 90 % протягом 30 хвилин, як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа штучному шлунковому соку. Штучний шлунковий сік, 6 UA 107186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 що застосовувано тут, стосується розчину, отриманого розчиненням 2 г натрію хлориду у 1000 мл води, а тоді доведенням рН до 1,5 0,05 5 N хлоридною кислотою. Загальний час проходження ліків з шлунку до тонкого кишечнику є між приблизно 20 хвилин до 5 годин, звичайно між приблизно 30 хвилин до 3 годин. Таким чином, фармацевтичні композиції заявленого винаходу переважно повинні зменшувати розкладання бендамустину у пацієнта через те, що бендамустин вивільняється та розчиняється головним чином у шлунку, даючи поліпшену біозасвоюваність композицій винаходу, що містять бендамустин. У наступному аспекті заявленого винаходу фармацевтичні композиції у твердій дозованій формі можна застосовувати для лікування, індукування, рятувальної терапії, кондиціювання перед трансплантацією стовбурних клітин, підтримувальної терапії, лікування залишкової хвороби медичного стану у людини або тварини, переважно людини, цей медичний стан вибрано з хронічної лейкоцитної лейкемії (СLL), гострої лімфоцитної лейкемії (АLL), хронічної мієлоцитної лейкемії (СМL), гострої мієлоцитної лейкемії (АМL), хвороби Годжкіна, лімфоми неГоджкіна (NНL), множинної мієломи, раку молочних залоз, раку яєчнику, дрібноклітинного раку легень, недрібноклітинного раку легень та автоімунної хвороби. Заявлений винахід також стосується способу лікування медичного стану, вибраного від хронічної лейкоцитної лейкемії, гострої лімфоцитної лейкемії, хронічної мієлоцитної лейкемії гострої мієлоцитної лейкемії, хвороби Годжкіна, лімфоми не-Годжкіна, множинної мієломи, раку молочних залоз, раку яєчнику, дрібноклітинного раку легень, недрібноклітинного раку легень та автоімунної хвороби, у людини або тварини тіла, що полягає у призначенні людині або тварині при необхідності цього ефективної кількості фармацевтичного препарату заявленого винаходу. Переважно медичним станом є лімфоми не-Годжкіна. У ще одному аспекті заявленого винаходу фармацевтичну композицію можна призначати у комбінації з принаймні ще одним активним агентом, де вказаний ще один активний агент призначають перед тим, одночасно або пізніше стосовно призначення фармацевтичної композиції. Цим принаймні ще одним активним агентом є переважно антитіло, специфічне стосовно СD20 (як-то ритуксимаб або офатмумаб), похідне антрацикліну (як-то доксорубіцин або даунорубіцин), алкалоїд вінка (як-то вінкристин), похідне платини (як-то цисплатин або карбоплатин), дапоринад (FК866), YМ155, талідомід та їх аналоги (як-то талідомід або леналідомід), або інгібітор протеасом (як-то бортезуміб). Фармацевтичну композицію заявленого винаходу можна також призначати у комбінації з принаймні одним кортикостероїдом, де вказаний кортикостероїд призначають перед тим, одночасно або пізніше стосовно призначення фармацевтичної композиції. Прикладами кортикостероїдів є преднізон, преднізолон або дексаметазон. Нижченаведені приклади ілюструють винахід без його обмеження. ПРИКЛАДИ 1. ТЕСТИ НА СУМІСНІСТЬ Приклад 1а Для тестування на сумісність отримували суміші, що містять бендамустин гідрохлорид та наповнювач при співвідношення 1 : 1 (m/m). Наповнювачі було вибрано з манітолу та лактози. Після отримання суміші переносили у прозорі скляні ампули для ВЕРХ (6 мл) Аgіlеnt та зберігали у різних умовах як показано у таблиці 1 нижче. У визначений час зразки виймали та тестували на чистоту (ВЕРХ; колонка: Zоrbах Воnus-RР, 5 мкм; температура кожуха колонки: 30 °C; температура автозбирача зразків: 5 °C; детектор: 254 нм) та вигляд. 45 Таблиця 1 Умови зберігання Бендамустин гідрохлорид та наповнювачі для пероральної композиції Тестовані точки часу Умови зберігання Т=0 Т = 1 місяць (1) 50 °C, Ампули закриті n=2 n=1 (2) 70 °C, Ампули закриті* n=2 n=2 (3) 40 °C/75%в.в., Ампули відкриті** n=2 n=2 *зберігали при 50 °C 1 місяць перед зберіганням при 70 °C **зберігали при 25 °C/60%в.в. 1 місяць перед зберіганням при 40 °C/75% 7 UA 107186 C2 5 10 15 20 25 30 В усіх цих сумішах вміст бендамустину гідрохлориду (виміряно ВЕРХ) ледве змінювався та завжди залишався вище 99 % для усіх трьох умов зберігання. Продукт гідролізу НР1 ледве визначали (%площі< 0,2) для усіх трьох умов зберігання. Тести стосовно вигляду суміші бендамустин гідрохлориду досліджували з оголеними очами. Усі досліджені суміші відповідали описам та давали білий-білуватий порошок негайно після отримання та через 1 місяць зберігання при усіх трьох умовах зберігання. Приклад 1b Для наступного тестування на сумісність способами з прикладу 1а, отримували суміші, що містять бендамустин гідрохлорид та наповнювач при співвідношення 1 : 1 (m/m). Наповнювачі було вибрано від Ораdrу®, Еudrаgіt® Е РО, натрію карбоксиметилцелюлози (Аvісеl® RС 591) та перехресно-зв’язаного полівінілпіролідону (Кросповідон). У випадку Еudrаgіt® Е РО початкові кількості забруднення НР1 (продукт гідролізу) та ВМ1ДИМЕР було значно збільшено (НР1: 1,5%, ВМ1ДИМЕР: 1%) але протягом зберігання зменшення цих забруднення визначали в усіх умовах зберігання незалежно від впливу вологості. У випадку перехресно-зв’язаного полівінілпіролідону значне збільшення НР1 від 0,1% до 0,4% визначали в умовах зберігання 40 /75% ВВ/Ампули відкриті. В усіх інших умовах зберігання (Ампули закриті) жодного збільшення НР1 не визначали. Вигляд сумішей, що містять Еudrаgіt® Е РО та перехресно-зв’язаний полівінілпіролідон змінювався в умовах зберігання 70 С/Ампули закриті. Обидві суміші ставали ледь липкими. На додаток забарвлення суміші з перехресно-зв’язаним полівінілпіролідоном змінювалося від білого до кремового. У випадку сумішей, що містять Ораdrу® та Аvісеl® RС591 забарвлення також змінювалося до кремового в умовах зберігання 70 С/Ампули закриті. 2. КОМПОЗИЦІЇ ТАБЛЕТОК Приклад 2 253 г суміші, що містить манітол як основний наповнювач та мікрокристалічну целюлозу, АсDі-Sоl®, колоїдний силіцій діоксид, тальк та стеаринову кислоту у відносних кількостях, згаданих у нижченаведеній таблиці 2а, отримували змішуванням у 1 п змішувачі (Еrwеkа) протягом 15 хвилин. Потім 10,612 г суміші та 3,0 г бендамустину гідрохлориду просіювали через сито 0,425 мм та тоді переносили у змішувач Тurbulа Т2А, зі скляною ампулою 50 мл та пізніше змішували протягом 10 хвилин при 60 об/хвил. З цієї суміші пресували круглі таблетки, що мають нижченаведені характеристики: Середній діаметр: 9,1 мм; середня маса: 247,7 мг; середня твердість: 81N. Таблиця 2а Таблетка Компонент бендамустин гідрохлорид Манітол Мікрокристалічна целюлоза (Аvісеl® РН112) Ас-Dі-Sоl® Колоїдний силіцій діоксид (Аеrоsіl® 200) Тальк Стеаринова кислота мг/форму дозування 55,1 141,4 25,0 12,5 1,0 12,5 2,5 Відносний вміст % 22,04 56,56 10,00 5,00 0,40 5,00 1,00 35 40 Таблетки зберігали при 40 С/75% ВВ (скляна ампула відкрита) або 50 С (скляна ампула закрита). Кількість бендамустину гідрохлориду, а також пов’язаних речовин, типу продуктів розкладання, побічних продуктів синтезу вимірювали за допомогою ВЕРХ (колонка: Zоrbах Воnus-RР, 5 мкм; температура кожуха колонки: 30 °C; температура автозбирача зразків: 5 °C; детектор: 254 нм). Результати є показаними у таблиці 2b. 8 UA 107186 C2 Таблиця 2b Пов’язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) Умови зберігання Пов’язані *1 речовини НР1 NР1 40 С/75% ВВ ВМ1Димер (відкрита ВМ1ЕЕ ампула) НР2 НР3 НР1 NР1 50 С (закрита ВМ1Димер ВМ1ЕЕ ампула) НР2 НР3 Т = 0*2 Т = 1 місяць 0,13 0,02 0,06 0,13 нв нв 0,13 0,02 0,06 0,13 нв нв 0,22 0,02 0,25 0,12 0,13 0,03 0,53 0,02 0,14 0,11 0,05 нв Бендамустин НСl [% площі] Т=0 Т = 1 місяць 99,60 99,13 99,60 98,94 *1: NР1: 4-[6-(2-Хлороетил)-3,6,7,8-тетра-гідро-3-метил-імідазо[4,5-h]-[1,4]бензотіазин-2-іл] бутанова кислота ВМ1Димер: 4-{5-[N-(2-Хлороетил)-N-(2-{4-[5-біс(2-хлороетил)аміно-1-метилбензимідазол-2іл]бутаноїлокси}етил)аміно]-1-метилбензимідазол-2-іл}бутанова кислота ВМ1ЕЕ: 4-[5-[Біс(2-хлороетил)аміно]-1-метил-бензимідазо-2-іл] бутановий етил-естер *2: нв: не визначено, тобто поза обмеженням визначення (процент площі менше, ніж 0,05%) 5 Приклад 3 Суміш та таблетки отримували так, як описано у прикладі 2, але застосовуючи сполуки та відносні кількості як показано у нижченаведеній таблиці 3а. Таблетки мали нижченаведені характеристики: Середній діаметр: 9,1 мм; середня маса: 248,9 мг. Таблиця 3а Таблетка Компонент бендамустин гідрохлорид Лактоза безводна Мікрокристалічна целюлоза (Аvісеl® РН112) Ас-Dі-Sоl® Колоїдний силіцій діоксид (Аеrоsіl® 200) Тальк Стеаринова кислота 10 мг/форму дозування 55,1 141,4 25,0 12,5 1,0 12,5 2,5 Відносний вміст % 22,04 56,56 10,00 5,00 0,40 5,00 1,00 Таблетки зберігали при 40 С/75% ВВ (скляна ампула відкрита) або 50 С (скляна ампула закрита). Кількість бендамустину гідрохлориду та пов’язаних речовин вимірювали за допомогою ВЕРХ як згадано вище. Результати є показаними у таблиці 3b: 9 UA 107186 C2 Таблиця 3b. Пов’язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) Умови зберігання Пов’язані речовини НР1 NР1 ВМ1Димер 40 С/75% ВВ (відкрита ампула) ВМ1ЕЕ НР2 НР3 НР1 NР1 50 С (закрита ВМ1Димер ВМ1ЕЕ ампула) НР2 НР3 5 Т=0 Т = 1 місяць 0,12 0,02 0,06 0,13 нв нв 0,12 0,02 0,06 0,13 нв нв 0,22 0,02 0,26 0,13 0,11 0,03 0,57 0,02 0,13 0,11 0,05 нв Бендамустин НСl [% площі] Т=0 Т = 1 місяць 99,60 99,13 99,61 98,88 Приклад 4 Таблетки отримували так, як описано у прикладі 2, але застосовуючи сполуки та відносні кількості як показано у нижченаведеній таблиці 4а. Таблетки мали нижченаведені характеристики: Середній діаметр: 9,1 мм; середня маса: 247,8 мг. Таблиця 4а Таблетка Компонент Бендамустин гідрохлорид Лактоза безводна Мікрокристалічна целюлоза (Аvісеl® РН112) Ас-Dі-Sоl® Колоїдний силіцій діоксид (Аеrоsіl® 200) Магнію стеарат Аскорбінова кислота 10 мг/форму дозування 55,1 145,15 31,25 12,5 1,0 2,5 2,5 Відносний вміст % 22,04 58,06 12,50 5,00 0,40 1,00 1,00 Таблетки зберігали при 40 С/75% ВВ (скляна ампула відкрита) або 50 С (скляна ампула закрита). Кількість бендамустину гідрохлориду та пов’язаних речовин вимірювали за допомогою ВЕРХ як згадано вище. Результати є показаними у таблиці 4b: 10 UA 107186 C2 Таблиця 4b Пов’язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) Умови зберігання Пов’язані речовини НР1 NР1 ВМ1Димер 40 С/75% ВВ (відкрита ампула) ВМ1ЕЕ НР2 НР3 НР1 NР1 50 С (закрита ВМ1Димер ВМ1ЕЕ ампула) НР2 НР3 5 Т=0 Т = 1 місяць 0,13 0,02 0,06 0,14 нв нв 0,13 0,02 0,06 0,14 нв нв 0,24 0,02 0,27 0,13 0,13 0,06 0,63 0,02 0,18 0,12 нв нв Бендамустин НСl [% площі] Т=0 Т= 1 місяць 99,58 99,05 99,58 98,32 Порівняльний приклад попереднього рівня техніки 20,0 1 мг бендамустину гідрохлориду зважували у пусту тверду желатинову капсулу, та клали у прозорі скляні ампули для ВЕРХ (6 мл) Аgіlеnt. Капсули закривали кришкою та слабко трусили. Капсули зберігали при 40 С/75% ВВ (скляна ампула відкрита) або 50 С (скляна ампула закрита). Кількість бендамустину гідрохлориду та пов’язаних речовин вимірювали за допомогою ВЕРХ як згадано вище. Результати є показаними у таблиці 5: Таблиця 5 Пов’язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) Умови зберігання Пов’язані речовини НР1 NР1 ВМ1Димер 40 С/75% ВВ (відкрита ампула) ВМ1ЕЕ НР2 НР3 НР1 NР1 50 С (закрита ВМ1Димер ВМ1ЕЕ ампула) НР2 НР3 Т=0 Т = 1 місяць 0,10 0,02 0,06 0,13 нв нв 0,10 0,02 0,06 0,13 нв нв 0,45 0,02 0,42 0,11 нв нв 1,46 0,02 0,24 0,12 нв нв Бендамустин НСl [% площі] Т=0 Т = 1 місяць 99,64 98,83 99,64 97,51 10 15 20 Як зрозуміло, композиції капсул були набагато менш стійкими, ніж композиції таблеток винаходу хоча композиції капсул отримували з чистого бендамустин гідрохлориду без будь-яких етапів обробки. При 40 С/75% ВВ (скляна ампула відкрита) та 50 С (закрита ампула) більше продуктів розкладання утворюються через 1 місяць зберігання. У випадку відкритої ампули при 40 °C та 75 % ВВ (відносна вологість) кількість продукту гідролізу НР1 збільшено на множник 4 через 1 місяць зберігання. Для закритих ампул вміст НР1 є навіть вищим, що може бути наслідком реакції з капсулами. Резюмуючи, таблетки забезпечують набагато більш стійку тверду форму дозування, ніж капсули. Приклад 5 8,0 г гідроксипропілметилцелюлози та 1,5 г РЕG 6000 розчиняють у 88,5 г очищеної води. Потім 2,0 г жовтого ферум оксиду та 0,5 г титан оксиду диспергують, отримуючи рідину для покриття. Таблетки, отримані у прикладі 2, покривають 3% цього розчину на масу таблетки, застосовуючи пристрій для покриття плівкою. Приклад 6 11 UA 107186 C2 Таблиця 6а Покрита таблетка Серцевини таблеток Компонент мг/форму дозування бендамустин гідрохлорид 55,1 Манітол 141,4 Мікрокристалічна целюлоза (Аvісеl® РН101) 25,0 Натрію кроскармелоза (Ас-Dі-Sоl®) 12,5 Колоїдний силіцій діоксид (Аеrоsіl® 200) 1,0 Тальк 18,8 Стеаринова кислота 7,5 Усього 261,3 Покриття плівкою Ораdrу® 12,5 Очищена вода Приріст цільової маси (мг/таблетку)/Усього 12,5 5 10 15 Відносний вміст % 21,09 54,11 9,57 4,78 0,38 7,19 2,87 100 10 90 100 Спосіб виробництва для 1000 таблеток Усі компоненти таблетки-серцевини окрім колоїдного силіцій діоксиду та стеаринової кислоти завантажували у посудину Sоmаkоn (5 л). Бендамустин додавали та змішування проводили протягом 4 хвилин при 1000 об/хвил (10 об/хвил). Утворену суміш просіювали через сито 0,5 мм. Посудину перезавантажували сумішшю та додавали колоїдний силіцій діоксид. Змішування проводили протягом 2 хвилин у вищезгаданих умовах. Потім додавали стеаринову кислоту та змішування продовжували протягом 1 хвилини. Суміш пізніше просіювали через сито 0,5 мм, перезавантажували у посудину та змішували ще 30 секунд у тих же умовах. З цієї суміші пресували круглі таблетки, що мають нижченаведені характеристики: Середній діаметр: 9,5 мм; середня маса: 254,6 мг (початок) – 257,2 мг (кінець); крихкість 0,1%; середня твердість: 122N (початок) – 128 (кінець). Таблетки пізніше покривали плівкою дисперсією Ораdrу® до досягнення збільшення маси 5%. Середня маса покритих плівкою таблеток була 268,4 мг. Серцевини таблеток та покриті плівкою таблетки зберігали при 40 С/75% ВВ у закритих жовтих скляних ампулах. Кількість бендамустину гідрохлориду, а також пов’язаних речовин, типу продуктів розкладання, побічних продуктів синтезу вимірювали за допомогою ВЕРХ як згадано вище. Результати є показаними у таблицях 6b,1 та 6b,2. 20 Таблиця 6b,1 Пов’язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) у серцевинах таблеток Умови зберігання 40 С/75% ВВ (закриті ампули) Пов’язані речовини Т=0 Т = 2 місяці НР1 NР1 ВМ1Димер ВМ1ЕЕ 3 Unіd RRТ 0,69* 0,15 нв 0,09 0,15 0,08 0,13 нв 0,17 0,13 0,05 3 Бендамустин НСl [% площі] Т=0 Т = 2 місяці 99,49 99,49 * : Пік неідентифікованої сполуки при відносному часі утримання 0,69 при порівнянні з основним піком 12 UA 107186 C2 Таблиця 6b,2 Пов’язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) у покритій таблетці Умови зберігання 40 С/75% ВВ (закриті ампули) Пов’язані речовини Т=0 Т = 2 місяці НР1 НР2 НР3 NР1 ВМ1Димер ВМ1ЕЕ Unіd RRТ 0,69 0,16 нв нв нв 0,09 0,15 0,10 0,17 0,08