Тверді форми азоциклічного аміду

Реферат: Кристалічний поліморф 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3-ізоксазоліл]-2-тіазоліл]-1піперидиніл]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]етанону, позначений як форма В та спосіб одержання кристалічного поліморфа форми В, а також фунгіцидна композиція, що містить: (а) кристалічний поліморф 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3-ізоксазоліл]-2тіазоліл]-1-піперидиніл]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]етанону, позначений як UA 104455 C2 (12) UA 104455 C2 форма В; (b) щонайменше один додатковий компонент, вибраний з групи, що включає сурфактанти, тверді розріджувачі й рідкі носії та спосіб контролю хвороб рослини, викликаних грибковими патогенами рослин. UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується твердих форм 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3ізоксазоліл]-2-тіазоліл]-1-піперидиніл]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]-етанону і їх композицій, і способів їх застосування в якості фунгіцидів. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Твердий стан хімічних сполук може бути аморфним (тобто без далекого порядку в положеннях атомів) або кристалічним (тобто атоми впорядковані в правильному повторенні структури). Тоді як відома тільки одна кристалічна форма для твердого стану багатьох сполук, поліморфи були розкриті для деяких сполук. Вираз "поліморф" стосується конкретної кристалічної форми (тобто структури кристалічних ґраток) хімічної сполуки, яка може перебувати в більш ніж одній кристалічній формі у твердому стані. Поліморфи можуть відрізнятися такими хімічними й фізичними (тобто фізико-хімічними) властивостями, як форма кристала, щільність, твердість, колір, хімічна стабільність, точка плавлення, гігроскопічність, швидкість суспендування й розчинення й такими біологічними властивостями, як біологічна доступність. Залишається неможливим пророкування фізико-хімічних властивостей, таких як точка плавлення, для кристалічної форми або кристалічних форм, у яких може існувати твердий стан хімічної сполуки. Крім того, неможливо навіть передбачити, чи може твердий стан сполуки бути присутнім у більш ніж одній кристалічній формі. Патентна публікація PCT WO 08/013925 розкриває фунгіцидний азоциклічний амід 1-[4-[4-[5(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3-ізоксазоліл]-2-тіазоліл]-1-піперидиніл]-2-[5-метил-3(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]етанону і способи його одержання, а також корисність даної сполуки в якості фунгіциду. Тепер відкриті нові тверді форми даної сполуки, їх композиції й способи їх одержання й застосування. КОРОТКИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ Даний винахід стосується твердих форм 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3ізоксазоліл]-2-тіазоліл]-1-піперидиніл]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]етанону (Сполука 1). Більш конкретно, даний винахід стосується кристалічного поліморфа Сполуки 1, позначеного як Форма B, який відрізняється тим, що дифракційна рентгенограма порошку має, щонайменше, положення відбиття 2θ 14,902, 18,123, 18,87, 20,204, 20,883, 21,79, 24,186 і 26,947. Даний винахід також стосується способів безпосереднього одержання різних твердих форм Сполуки 1 (тобто не починаючи з інших твердих форм Сполуки 1). Більш конкретно, даний винахід стосується способу одержання бажаного кристалічного поліморфа Сполуки 1, що включає: утворення реакційної суміші контактом 2-бром-1-[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3ізоксазоліл]етанону й 1-[2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]ацетил]-4піперидинкарботіоаміду в присутності алканольного розчинника; нейтралізацію реакційної суміші основою; і додавання води й затравок бажаного кристалічного поліморфа в реакційну суміш. Даний винахід також стосується способів перетворення однієї твердої форми Сполуки 1 в іншу. Більш конкретно, даний винахід стосується способу одержання кристалічного поліморфа Сполуки 1, позначеного як Форма B, спосіб включає: змішування кристалічного поліморфа Сполуки 1, позначеного як Форма A, який характеризується дифракційною рентгенограмою порошку, що має, щонайменше, положення відбиття 2θ 13,321, 17,353, 17,563, 19,329, 22,93, 24,326, 25,852 і 26,792, з розчинником, що містить алканол для утворення зависі; додавання затравок поліморфа Форми B до зависі; і збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Даний винахід також стосується фунгіцидної композиції, що містить (a), щонайменше, одну тверду форму Сполуки 1; і (b), щонайменше, один додатковий компонент, вибраний з групи, що включає сурфактанти, тверді розріджувачі й рідкі носії. Даний винахід також стосується фунгіцидної композиції, що містить (a), щонайменше, одну тверду форму Сполуки 1; і (b), щонайменше, один інший фунгіцид (наприклад, щонайменше, один інший фунгіцид, що має іншу ділянку дії) і/або інсектицид. Даний винахід додатково стосується способу контролю захворювань рослини, викликаних грибковими патогенами рослин, що включає нанесення на рослину або його частину, або на насіння рослини, фунгіцидно ефективної кількості, щонайменше, однієї твердої форми Сполуки 1 (наприклад, як композиції, описаної в даному документі). КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ Фігура 1 являє собою дифракційну рентгенограму порошку поліморфа кристалічної Форми A Сполуки 1, що показує індекс абсолютної інтенсивності в графіку стосовно положення відбиття 2θ. 1 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Фігура 2 являє собою дифракційну рентгенограму порошку поліморфа кристалічної Форми B Сполуки 1, що показує індекс абсолютної інтенсивності в графіку стосовно положення відбиття 2θ. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Як використовується в даному документі вирази "містить", "який містить", "включає", "який включає", "має", "який має", "вміщає", "який вміщає" або будь-який інший їхній варіант призначені покривати невиняткове включення. Наприклад, композиція, процес, спосіб, пристрій або апарат, які включають перелік елементів, не обов'язково обмежені тільки цими елементами, а можуть включати інші елементи, явно не перераховані або не властиві такий композиції, процесу, способу, пристрою або апарату. Крім того, якщо явно не зазначене інше, "або" стосується включаючого або, а не виключаючого або. Наприклад, умова A або B задовольняється будь-яким одним з наступного: A - вірне (або є присутнім), і B - невірне (або не є присутнім), A - невірне (або не є присутнім), і B - вірне (або є присутнім), і обидва A і B - вірні (або присутні). Також, однина елемента або компонента даного винаходу призначені для необмежуючого розгляду числа випадків (тобто подій) елемента або компонента. Отже, однину слід читати як включення одного або, щонайменше, одного, і форма однини елемента або компонента також включає множину, якщо число очевидно не означає однину. Як відзначено в даному розкритті й формулі винаходу, "рослина" включає члени Царства Рослини, зокрема, насінні рослини (Spermatopsida), на всіх етапах життя, включаючи молоді рослини (наприклад проростаюче насіння, що розвиваються в сіянці) і розвинені, на репродуктивних етапах (наприклад, рослини, що дають квітки й насіння). Частини рослин включають геотропічні члени, що, як правило, ростуть під поверхнею середовища (наприклад, ґрунт), такі як коріння, бульби, цибулини й бульбоцибулини, а також члени, що ростуть над середовищем вирощування, такі як листя (включаючи стебла й листя), квітки, плоди й насіння. Як відзначено тут, вираз "сіянець", використовуваний або окремо, або в комбінації слів, означає молоду рослину, що розвивається із зародка насіння. Вираз "який змішується з водою" у контексті "розчинник, який змішується з водою" означає рідкий розчинник (включаючи суміші сполук-розчинників), який повністю розчинний у воді (і вода розчинна в розчиннику) у всіх пропорціях при температурі (наприклад, реакційній) середовища, що містить розчинник, що змішується з водою. Метанол, етанол, ацетон і ацетонітрил є прикладами розчинників, які змішуються з водою. Навпаки, вираз "який не змішується з водою" у контексті речовини, яка являє собою "органічну сполуку, яка не змішується з водою", "рідкий компонент, який не змішується з водою" або "рідкий носій, який не змішується з водою" означає, що речовина нерозчинна в воді (і вода розчинна в речовині) у всіх пропорціях при релевантних температурах (для складених композицій при близькій до кімнатної температурі, наприклад, при приблизно 20 °C). Як правило, речовини, які не змішуються з водою, які застосовують в якості рідких носіїв або інших рідких компонентів в складених композиціях, мають невелику розчинність в воді, і вода має невелику розчинність в речовинах, які не змішуються з водою. Звичайно речовини, які не змішуються з водою, які застосовують в складі, розчинні в воді в ступені, меншому ніж приблизно 1 %, або менше ніж приблизно 0,1 %, або навіть менше ніж приблизно 0,01 % за вагою при приблизно 20 °C. Вираз "безперервна рідка фаза" у контексті рідких складених композицій стосується рідкої фази, утвореної рідких носієм. Безперервна рідка фаза забезпечує середовище рідких продуктів, у якій інші складові компоненти розчинені, дисперговані (у вигляді твердих часток) або емульговані (у вигляді крапель рідини). Коли рідкий носій є водним (вода, що необов'язково містить розчинені водорозчинні сполуки), рідина, емульгована у водному рідкому носії, утворена за допомогою рідкого компонента, який не змішується з водою. Варіанти здійснення даного винаходу включають: Варіант здійснення 1. Кристалічний поліморф 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3ізоксазоліл]-2-тіазоліл]-1-піперидиніл]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]етанону (Сполука 1), позначений як Форма A у Короткому описі даного винаходу і який характеризується тим, що дифракційна рентгенограма порошку має, щонайменше, положення відбиття 2θ 55 2 UA 104455 C2 2θ 13,321 17,353 17,563 19,329 22,93 24,326 25,852 26,792 5 Варіант здійснення 2. Кристалічний поліморф 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3ізоксазоліл]-2-тіазоліл]-1-піперидиніл]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]етанону (Сполука 1), позначений як Форма B у Короткому описі даного винаходу і який характеризується тим, що дифракційна рентгенограма порошку має, щонайменше, положення відбиття 2θ 2θ 14,902 18,123 18,87 20,204 20,883 21,79 24,186 26,947 10 15 20 25 30 35 40 Варіант здійснення 3. Спосіб одержання, описаний у Короткому описі даного винаходу, бажаного кристалічного поліморфа Сполуки 1, що включає утворення реакційної суміші, отриманої шляхом контакту 2-бром-1-[4,5- дигідро-5-(2, 6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанону й 1-[2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоаміду в присутності алканольного розчинника; нейтралізацію реакційної суміші основою; і додавання води й затравок бажаного кристалічного поліморфа в реакційну суміш. Варіант здійснення 4. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 3, де реакційна суміш утворена шляхом контакту 2-бром-1-[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанону й 1-[2-[5метил-3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоаміду в молярному співвідношенні в діапазоні від приблизно 1,2:1 до приблизно 1:1,2. Варіант здійснення 5. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 4, де молярне співвідношення приблизно дорівнює 1:1. Варіант здійснення 6. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 5, де алканольний розчинник вибирають з нижчих алканолів (тобто C1–C4 алканоли) (включаючи їх суміші). Варіант здійснення 7. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 6, де алканольний розчинник вибирають з метанолу й етанолу (включаючи їх суміші). Варіант здійснення 8. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 7, де 2-бром-1[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанон і 1-[2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Нпіразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоамід перебувають у контакті в присутності алканольного розчинника при температурі реакції, щонайменше, приблизно 20 °C. Варіант здійснення 9. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 8, де температура реакції дорівнює, щонайменше, приблизно 45 °C. Варіант здійснення 10. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 9, де 2-бром-1[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанон і 1-[2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Нпіразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоамід перебувають у контакті в присутності алканольного розчинника при температурі реакції не більш ніж приблизно 60 °C. Варіант здійснення 11. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 10, де температура реакції не більш ніж приблизно 55 °C. Варіант здійснення 12. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 11, де основа містить сіль лужного металу вугільної кислоти або карбонової кислоти. Варіант здійснення 13. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 12, де основа містить ацетат натрію або бікарбонат натрію. Варіант здійснення 14. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 13, де основа містить ацетат натрію. 3 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення 15. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 14, де, щонайменше, приблизно 1 еквівалент основи (відносно реагуючого речовини, вибраної з 2бром-1-[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанону й 1-[2-[5-метил-3(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоаміду, яка перебуває в меншій молярній кількості) додали для нейтралізації реакційної суміші. Варіант здійснення 16. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 15, де не більш ніж приблизно 1,5 еквівалента основи додають для нейтралізації реакційної суміші. Варіант здійснення 17. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 16, який містить додатковий етап, де другий алканольний розчинник додають у реакційну суміш після етапу контакту 2-бром-1-[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанону й 1-[2-[5-метил-3(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоаміду в присутності (першого) алканольного розчинника й перед етапом нейтралізації реакційної суміші основою. Варіант здійснення 18. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 17, де воду додають у кількості, щонайменше, приблизно 5 % від об'єму алканольного розчинника або розчинників, які утворюють реакційну суміш. Варіант здійснення 19. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 18, де воду додають у кількості, щонайменше, приблизно 10 % від об'єму алканольного розчинника або розчинників, які утворюють реакційну суміш. Варіант здійснення 20. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 19, де воду додають у кількості до приблизно 50 % від об'єму алканольного розчинника або розчинників, які утворюють реакційну суміш. Варіант здійснення 21. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 20, де воду додають у кількості до приблизно 40 % від об'єму алканольного розчинника або розчинників, які утворюють реакційну суміш. Варіант здійснення 22. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 21, де воду додають у кількості до приблизно 30 % від об'єму алканольного розчинника або розчинників, які утворюють реакційну суміш. Варіант здійснення 23. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 22, де воду додають у кількості до приблизно 25 % від об'єму алканольного розчинника або розчинників, які утворюють реакційну суміш. Варіант здійснення 24. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 23, що включає додатковий етап охолодження реакційної суміші до температури нижче приблизно 40 °C після додавання води й затравок кристалів у реакційну суміш. Варіант здійснення 25. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 24, де після додавання води й затравок кристалів у реакційну суміш реакційну суміш охолоджують до температури нижче приблизно 30 °C. Варіант здійснення 26. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 25, де затравки кристалів являють собою поліморф Форми A Варіанта здійснення 1. Варіант здійснення 27. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3 – 25, де затравки кристалів являють собою поліморф Форми B Варіанта здійснення 2. Варіант здійснення 27a. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 3-27a, де реакційну суміш збовтують після додавання затравок кристалів. Варіант здійснення 27b. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 27a, де реакційну суміш збовтують перемішуванням після додавання затравок кристалів. Варіант здійснення 28. Спосіб одержання, описаний у Короткому описі даного винаходу, поліморфа Форми B Варіанта здійснення 2, що включає змішування поліморфа Форми A Варіанта здійснення 1 з розчинником, що містить алканол, для утворення зависі; додавання затравок кристалів поліморфа Форми B до зависі; і збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 29. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 28, де, щонайменше, приблизно 5 % за об'ємом (відносно об'єму компонентів, але не води, у розчиннику, що містить алканол) води додають у розчинник, що містить алканол. Варіант здійснення 30. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 29, де, щонайменше, приблизно 10 % за об'ємом води додають у розчинник, що містить алканол. Варіант здійснення 31. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 30, де, щонайменше, приблизно 20 % за об'ємом води додають у розчинник, що містить алканол. Варіант здійснення 32. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 28 – 31, де не більш ніж приблизно 50 % за об'ємом (відносно об'єму компонентів, але не води, у розчиннику, що містить алканол) води додають у розчинник, що містить алканол. Варіант здійснення 33. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 32, де не більш ніж приблизно 4 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 40 % за об'ємом води додають у розчинник, що містить алканол. Варіант здійснення 34. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 33, де не більш ніж приблизно 30 % за об'ємом води додають у розчинник, що містить алканол. Варіант здійснення 35. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 29 – 34, де розчинник, що містить алканол, містить не більш ніж приблизно 5 % за об'ємом води перед додаванням води. Варіант здійснення 36. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 29 – 35, де розчинник, що містить алканол, який змішаний з Поліморфом Форми A, складається в основному з одного або більше алканолів і, необов'язково, води (і, необов'язково, містить розчинену Сполуку 1). Варіант здійснення 36a. Спосіб згідно з Варіантами здійснення 28 – 36, де завись складається в основному із Сполуки 1 (в одній або декількох твердих формах або розчинену) і одного або декількох алканолів, і, необов'язково, води. Варіант здійснення 36b. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 28-36a, де алканол вибирають з нижчих алканолів (тобто C1–C4 алканолів) (включаючи їх суміші). Варіант здійснення 36c. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 36b, де алканол вибирають з метанолу й етанолу (включаючи їхсуміші). Варіант здійснення 36d. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 36c, де алканолом є метанол. Варіант здійснення 36e. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 28-36a, де завись складається в основному із Сполуки 1 з метанолом або з метанолом і водою, або складається в основному із суміші Сполуки 1 з етанолом або з етанолом і водою. Варіант здійснення 37. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 28-36e, де завись зберігають при температурі, щонайменше, приблизно 20 °C перед етапом додавання затравок кристалів поліморфа Форми B і потім продовжують під час етапу збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 38. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 37, де завись зберігають при температурі, щонайменше, приблизно 30 °C перед етапом додавання затравок кристалів поліморфа Форми B і потім продовжують під час етапу збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 39. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 38, де завись зберігають при температурі, щонайменше, приблизно 40 °C перед етапом додавання затравок поліморфа Форми B і потім продовжують під час етапу збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 40. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 39, де завись зберігають при температурі, щонайменше, приблизно 50 °C перед етапом додавання затравок кристалів поліморфа Форми B і потім продовжують під час етапу збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 41. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 28 – 40, де завись зберігають при температурі не більш ніж приблизно 100 °C перед етапом додавання затравок кристалів поліморфа Форми B і потім продовжують під час етапу збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 42. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 41, де завись зберігають при температурі не більш ніж приблизно 80 °C перед етапом додавання затравок кристалів поліморфа Форми B і потім продовжують під час етапу збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 43. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 42, де завись зберігають при температурі не більш ніж приблизно 60 °C перед етапом додавання затравок кристалів поліморфа Форми B і потім продовжують під час етапу збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 44. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 28 – 43, де завись збовтують під час етапу збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Варіант здійснення 45. Спосіб згідно з Варіантом здійснення 44, де завись перемішують для збовтування зависі. Варіант здійснення 46. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 28 – 45, що додатково містить додатковий етап збору поліморфа Форми B (після збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B). Варіант здійснення 47. Спосіб згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 28 – 46, де поліморф Форми A, змішаний з алканольним розчинником, перебуває в суміші з поліморфом Форми B. 5 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення 48. Фунгіцидна композиція, що містить (a), щонайменше, одну тверду форму 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3-ізоксазоліл]-2-тіазоліл]-1-піперидиніл]-2-[5метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]етанону; і (b) щонайменше, один додатковий компонент, вибраний з групи, що включає сурфактанти, тверді розріджувачі й рідкі носії. Варіант здійснення 49. Композиція згідно з Варіантом здійснення 48, де компонент (a) містить поліморф Форми A Варіанта здійснення 1. Варіант здійснення 50. Композиція згідно з Варіантом здійснення 48, де компонент (a) містить поліморф Форми B Варіанта здійснення 2. Варіант здійснення 51. Композиція згідно з Варіантом здійснення 50, що містить рідкий носій, який утворює безперервну рідку фазу, у якій компонент (a) диспергований. Варіант здійснення 52. Композиція згідно з Варіантом здійснення 51, де рідкий носій, який утворює безперервну рідку фазу, містить воду (тобто рідким носієм є водний рідкий носій). Варіант здійснення 53. Композиція згідно з Варіантом здійснення 52, де води міститься, щонайменше, приблизно 50 % за вагою рідкого носія, що утворює безперервну рідку фазу. Варіант здійснення 54. Композиція згідно з варіантом здійснення 53, де води міститься, щонайменше, приблизно 60 % за вагою рідкого носія, що утворює безперервну рідку фазу. Варіант здійснення 55. Композиція згідно з варіантом здійснення 54, де води міститься, щонайменше, приблизно 70 % за вагою рідкого носія, що утворює безперервну рідку фазу. Варіант здійснення 56. Композиція згідно з варіантом здійснення 55, де води міститься, щонайменше, приблизно 80 % за вагою рідкого носія, що утворює безперервну рідку фазу. Варіант здійснення 57. Композиція згідно з варіантом здійснення 56, де води міститься, щонайменше, приблизно 90 % за вагою рідкого носія, що утворює безперервну рідку фазу. Варіант здійснення 58. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 50 – 57, яка містить: (a) від приблизно 1 до приблизно 25 % поліморфа Форми B Варіанта здійснення 2; (b1) від приблизно 50 до приблизно 70 % води; (b2) від приблизно 0,5 до приблизно 10 % компонента сурфактанта, що має диспергуючу властивість; і (c) від приблизно 0,1 до приблизно 5 % компонента суспендуючого засобу; за вагою від загальної ваги композиції. Варіант здійснення 59. Композиція згідно з Варіантом здійснення 58, де компонент (b2) (тобто компонент сурфактанта, що має диспергуючу властивість) містить, щонайменше, один диспергуючий засіб, вибраний із групи, що включає алкоксиловані спирти, привиті співполімери метилметакрилату, блок-співполімери на основі полі-12-гідроксистеаринової кислоти й поліетиленгліколю й блок-співполімери поліетиленоксиду-поліпропіленоксиду. Варіант здійснення 60. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 51 – 59, що містить менше ніж приблизно 5 % за вагою органічних сполук, що не змішуються з водою, у рідкій фазі. Варіант здійснення 61. Композиція згідно з Варіантом здійснення 60, що містить менше ніж приблизно 1 % за вагою органічних хімічних сполук, що не змішуються з водою, у рідкій фазі. Варіант здійснення 62. Композиція згідно з кожним з Варіантів здійснення 51 – 61, де безперервна рідка фаза є єдиною рідкою фазою в композиції (тобто композиція являє собою композицію з однією рідкою фазою). Варіант здійснення 63. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 52 – 57, що додатково містить рідкий компонент, що не змішується з водою. Варіант здійснення 64. Композиція згідно з Варіантом здійснення 63, де рідкий компонент, що не змішується з водою, емульгований у безперервній рідкій фазі. Варіант здійснення 65. Композиція згідно з Варіантом здійснення 63 або 64, що містить: (a) від приблизно 10 до приблизно 25 % поліморфа Форми B Варіанта здійснення 2; (b1) від приблизно 30 до приблизно 50 % води; (b2) від приблизно 5 до приблизно 20 % компонента сурфактанта, що має диспергуючу властивість; і (c) від приблизно 0,1 до приблизно 5 % компонента суспендуючого засобу; і (d) від приблизно 5 до приблизно 40 % рідкого компонента, що не змішується з водою, за вагою від загальної ваги композиції. Варіант здійснення 66. Композиція згідно з Варіантом здійснення 65, де компонент (b2) (тобто компонент сурфактанта, що має диспергуючу властивість) також має властивість емульгатора. Варіант здійснення 67. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 63 – 66, де рідкий компонент, що не змішується з водою, (тобто компонент (d)) містить, щонайменше, одну 6 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовину, вибрану з гліцеринових складних ефірів жирних кислот, нижчих алкільних складних ефірів жирних кислот і мінеральних масел. Варіант здійснення 68. Композиція згідно з Варіантом здійснення 67, де компонент (d) містить, щонайменше, одну речовину, вибрану з метилових складних ефірів жирних кислот і гліцеринових складних ефірів жирних кислот з середньою довжиною ланцюга (C 7-C9). Варіант здійснення 69. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 65 – 68, де компонент (b2) містить, щонайменше, одну речовину, вибрану з групи, що включає додецилбензолсульфонати кальцію, сульфати етоксилованого аміну тваринного сала, етоксиловані неіонні сурфактанти (наприклад, етоксиловане касторове масло й етоксиловані тристирилфеноли), складні гексаефіри жирної кислоти етоксилованого сорбіту, алкілполіглікозиди, блок-співполімери на основі полі-12-гідроксистеаринової кислоти й поліетиленгліколю, алкоксиловані спирти й блок-співполімери поліетиленоксидуполіпропіленоксиду. Варіант здійснення 69a. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 65 – 68, де компонент (b2) містить, щонайменше, одну речовину, вибрану з групи, що включає додецилбензолсульфонати кальцію, сульфати етоксилованого аміну тваринного сала, етоксиловані неіонні сурфактанти (наприклад, етоксиловане касторове масло й етоксиловані тристирилфеноли), блок-співполімери на основі полі-12-гідроксистеаринової кислоти й поліетиленгліколю, алкоксиловані спирти й блок-співполімери поліетиленоксидуполіпропіленоксиду. Варіант здійснення 70. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 63 – 69, що додатково містить протиспінюючий компонент у кількості від приблизно 0,01 % до приблизно 5 % за вагою композиції. Варіант здійснення 71. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 63 – 70, що додатково містить біоцидний компонент у кількості від приблизно 0,001 % до приблизно 1 % за вагою композиції. Варіант здійснення 72. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 63 – 71, що додатково містить антифризний компонент у кількості від приблизно 1 % до приблизно 10 % за вагою композиції. Варіант здійснення 73. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 63 – 62, що додатково містить компонент pH-буфера в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 10 % композиції за вагою. Варіант здійснення 74. Композиція згідно з Варіантом здійснення 51, де рідкий носій, що утворює безперервну рідку фазу, є таким, що не змішується з водою. Варіант здійснення 75. Композиція згідно з Варіантом здійснення 74, де композиція містить не більше ніж приблизно 10 % води за вагою. Варіант здійснення 76. Композиція згідно з Варіантом здійснення 75, де композиція містить не більше ніж приблизно 5 % води за вагою. Варіант здійснення 77. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 74 – 76, що містить: (a) від приблизно 1 до приблизно 20 % поліморфа Форми B Варіанта здійснення 2; (b1) від приблизно 10 до приблизно 60 % рідкого компонента, що не змішується з водою; (b2) від приблизно 2 до приблизно 15 % компонента сурфактанта, що має властивість диспергування; і (c) від приблизно 0,1 до приблизно 10 % компонента суспендуючого засобу; за вагою від загальної ваги композиції. Варіант здійснення 78. Композиція згідно з Варіантом здійснення 77, де компонент (b2) (тобто компонент сурфактанта, що має диспергуючу властивість) також має емульгуючу властивість. Варіант здійснення 79. Композиція згідно з Варіантом здійснення 77 або 78, що додатково містить воду в кількості від приблизно 0,1 до приблизно 5 % за вагою. Варіант здійснення 80. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 77 – 79, де компонент (b1) містить, щонайменше, одну речовину, вибрану з групи, що включає гліцеринові складні ефіри жирних кислот з середньою довжиною ланцюга (C7-C9), нижчі алкільні складні ефіри жирних кислот і мінеральних масел. Варіант здійснення 81. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 77 – 80, де компонент (b2) містить, щонайменше, одну речовину, вибрану з групи, що включає додецилбензолсульфонати кальцію, сульфати етоксилованого аміну тваринного сала, етоксиловані неіонні сурфактанти (наприклад, етоксиловане касторове масло й етоксиловані тристирилфеноли), алкілполіглікозиди, складні гексаефіри жирної кислоти етоксилованого 7 UA 104455 C2 5 10 15 20 сорбіту, триестери жирної кислоти сорбітану й поліетиленглікольалкідних смол. Варіант здійснення 81a. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 77 – 80, де компонент (b2) містить, щонайменше, одну речовину, вибрану з групи, що включає додецилбензолсульфонати кальцію, сульфати етоксилованого аміну тваринного сала, етоксиловані неіонні сурфактанти (наприклад, етоксиловане касторове масло й етоксиловані тристирилфеноли) і поліетиленглікольалкідні смоли. Варіант здійснення 82. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 77 – 81, де компонент (c) містить, щонайменше, одну речовину, вибрану з групи, що включає колоїдний двоокис кремнію, органічно модифіковані двоокиси кремнію й органічно модифіковані бентонітові глини. Варіант здійснення 83. Композиція згідно з будь-яким з Варіантів здійснення 48 – 82, де композиція додатково містить один або більше додаткових активних інгредієнтів, вибраних з фунгіцидів і інсектицидів. Варіант здійснення 84. Композиція згідно з Варіантом здійснення 83, де один або більше додаткових активних інгредієнтів містяться у кількості від 0,1 до приблизно 40 % за вагою композиції. Варіанти здійснення даного винаходу, включаючи вищеописані Варіанти здійснення 1-84, а також будь-які інші варіанти здійснення, описані в даному документі, можуть бути об'єднані будь-яким чином. Сполука 1 являє собою 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфеніл)-4,5-дигідро-3-ізоксазоліл]-2-тіазоліл]-1піперидиніл]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]етанон і має наступну молекулярну структуру: . 25 30 35 40 45 Молекулярна структура Сполуки 1 може існувати у вигляді двох окремих стереоізомерів (тобто енантіомерів). Однак даний винахід стосується рацемічної суміші Сполуки 1, що містить рівні кількості двох можливі енантіомерів. Було виявлено, що твердий стан Сполуки 1 може бути отриманий в більше ніж одній твердій формі. Ці тверді форми включають аморфну тверду форму, у якій не існує далекого порядку в положеннях молекул (наприклад, піни й стекла). Ці тверді форми також включають кристалічні форми, у яких складові молекул упорядковані в правильному повторенні структури, що простягається у всіх трьох просторових вимірах. Вираз "поліморф" стосується конкретної кристалічної форми хімічної сполуки, яка може існувати в більше ніж одній кристалічній структурі (наприклад, тип ґрат) у твердому стані. Вираз "поліморфи упакування" стосується конкретних кристалічних форм сполуки, що мають різне упакування кристалів. Кристалічні форми Сполуки 1 у даному винаході стосуються варіантів здійснення, які включають один поліморф (тобто одну кристалічну форму), і до варіантів здійснення, які включають суміш поліморфів (тобто різні кристалічні форми). Поліморфи можуть відрізнятися такими хімічними, фізичними й біологічними властивостями, як кристалічна форма, щільність, твердість, колір, хімічна стабільність, точка плавлення, гігроскопічність, здатність до суспендування, швидкість розчинення й біологічна доступність. Фахівець у даній області техніки візьме до уваги, що поліморф Сполуки 1 може проявляти корисні властивості (наприклад, придатність для одержання застосовних складів, поліпшена біологічна характеристика) у порівнянні з іншим поліморфом або сумішшю поліморфів Сполуки 1. Відмінності стосовно хімічної стійкості, фільтрувальності, розчинності, гігроскопічності, точки плавлення, густини твердої речовини й плинності можуть мати істотний вплив на розвиток способів одержання й склади, і якість і ефективність засобів для обробки рослин. Вдалося досягти одержання й виділення конкретних поліморфів Сполуки 1. 8 UA 104455 C2 5 Одна кристалічна форма поліморфа Сполуки 1 позначена як Форма A. Ця тверда форма є несольватованою і рацемічною. Форму A можна характеризувати шляхом порошкової рентгенівської дифракції (XRPD), аналізу рентгенівської структури монокристала й диференційною скануючою калориметрією (DSC). Дифракційна рентгенограма порошку поліморфа Форми A Сполуки 1 показана на Фігурі 1. Відповідні значення 2θ внесено в Таблицю 1 Типового прикладу 1. Поліморф Форми A Сполуки 1 може бути ідентифікований дифракційною рентгенограмою порошку, що має, щонайменше, положення відбиття 2θ 2θ 13,321 17,353 17,563 19,329 22,93 24,326 25,852 26,792 10 15 20 25 30 35 Дифракція рентгенівських променів монокристала може також застосовуватися для характеристики поліморфа Форми A. Повний опис дифракції рентгенівських променів монокристала поліморфа Форми A забезпечено в Типовому прикладі 2. Кристали поліморфа Форми A мають триклинну елементарну комірку, і, як правило, проявляють голчасту морфологію. Поліморф Форми A Сполуки 1 може також характеризуватися диференційною скануючою калориметрією. DSC показує точку плавлення поліморфа Форми A приблизно при 127 °C. Подробиці експерименту DSC представлено в Типовому прикладі 3. Поліморф Форми A є фізично стійким і негідратованим у своїй чистій твердій формі (як показано в Типовому прикладі 4). Поліморф Форми A Сполуки 1 можна одержати розчиненням аморфної твердої форми Сполуки 1 у розчиннику при кімнатній температурі (як показано в Прикладі одержання 1) або близько точки кипіння розчинника й потім охолодженням до кімнатної температури або нижче. Метанол, етанол або суміші метанолу й води є особливо застосовними розчинниками для даного способу. Поліморф Форми A можна також одержати прямо під час одержання Сполуки 1 (див. Приклади одержання 1 і 2). Друга кристалічна форма поліморфа Сполуки 1, позначена як Форма B, була спочатку виділена в експерименті визначення розчинності/MSZW (ширина метастабільної зони) для кристалічної форми A (див. Приклад одержання 3). Ця тверда форма є несольватованою і рацемічною. Поліморф Форми B може характеризуватися порошковою рентгенівською дифракцією, аналізом рентгенівської структури монокристала й диференційною скануючою калориметрією. Дифракційна рентгенограма порошку поліморфа Форми B Сполуки 1 показана на Фігурі 2. Відповідні значення 2θ внесено в Таблицю 2 Типового прикладу 1. Поліморф Форми B Сполуки 1 може бути визначений шляхом дифракційної рентгенограми порошку, що має, щонайменше, положення відбиття 2θ 2θ 14,902 18,123 18,87 20,204 20,883 21,79 24,186 26,947 40 Дифракція рентгенівських променів монокристала може також застосовуватися для характеристики поліморфа Форми B. Повний опис дифракції рентгенівських променів монокристала поліморфа Форми B забезпечено в Типовому прикладі 5. Кристали поліморфа Форми B мають ромбічну елементарну комірку, і, як правило, проявляють лопатеву морфологію. 9 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дифракція рентгенівських променів монокристала показує, що поліморфи Форми A і B являють собою поліморфи упакування, які містять спочатку різні молекулярні конформації Сполуки 1. Форма A, як правило, містить одну молекулярну конформацію, а Форма B, як правило, складається із суміші приблизно 71 % однієї конформації й приблизно 29 % іншої конформації. Незначна молекулярна конформація у Формі B нагадує молекулярну конформацію у Формі A. Основною відмінністю між основною молекулярною конформацією у Формі B і молекулярною конформацією у Формі A є обертання зв'язку, що зв'язує піперидинове кільце з тіазольним кільцем. Поліморф Форми B Сполуки 1 може також характеризуватися диференціальною скануючою калориметрією. DSC показує, що точка плавлення поліморфа Форми B приблизно 148 °C. Подробиці експерименту DSC представлено в Типовому прикладі 3. Поліморф Форми B є фізично стійким і негідратованим у своїй чистій твердій формі (показаній в Типовому прикладі 4). Поліморф Форми B можна одержати нагріванням твердого поліморфа Форми A у метанолі/воді й потім охолодженням, додаванням затравок кристалів поліморфа Форми B і фільтрацією (Приклад одержання 4). Поліморф Форми B можна також одержати прямо під час одержання Сполуки 1 (Приклад одержання 5). Відносна стабільність поліморфних Форм A і B Сполуки 1 характеризувалася диференціальною скануючою калориметрією й експериментом з переважного взаємоперетворення (див. Приклад визначення характеристик 6). Ці експерименти підтверджують висновок, що поліморф Форми B більш термодинамічно стійкий, ніж поліморф Форми A, і, таким чином, трансформація поліморфа Форми A у поліморф Форми B є незворотною. Сполука 1 може також існувати у вигляді аморфної твердої речовини. Структура XRPD для аморфної твердої Сполуки 1 не показує істотних сигналів, і, таким чином, легко відрізняється від структур поліморфів Форми A і B. Аморфна форма Сполуки 1 також може характеризуватися модульованою диференціальною скануючою калориметрією (MDSC). Як описано в Типовому прикладі 7, певна температура скловання аморфної форми Сполуки 1 була приблизно 68 °C. Аморфна форма Сполуки 1 є стійкою й негідратованою у своїй чистій твердій формі (показано в Типовому прикладі 4). Аморфна тверда форма може бути отримана випарюванням досуха розчинів, що містять Сполуку 1 у розчиннику (наприклад, піна, отримана з концентрування хроматографічного розчинника в Прикладі одержання 1), охолодженням розплавленої Сполуки 1 (отриманої нагріванням будь-якої твердої форми вище точки плавлення) або сушінням розпиленням розчину Сполуки 1. Як згадувалося вище, поліморф Форми A і B може бути отриманий безпосередньо під час одержання Сполуки 1. Спосіб одержання поліморфа Форми A або Форми B безпосередньо з вихідних попередніх матеріалів показаний на Схемі 1. Спосіб включає змішування сполуки Формули 2 і сполуки Формули 3 у присутності алканольного розчинника. Коли реакція завершена, суміш обробляють основою для нейтралізації одного еквівалента отриманої кислоти. Реакційну суміш потім розбавляють водою для розчинення солей і для стимуляції викристалізовування продукту з розчину. Також додають затравки кристалів бажаного кристалічного поліморфа, щоб викликати кристалізацію продукту в конкретній поліморфній формі. Реакція Схеми 1 може протікати з використанням невеликого надлишку однієї з вихідних сполук Формули 2 або 3. Як правило, молярне співвідношення сполуки Формули 2 до сполуки Формули 3 знаходиться в діапазоні від приблизно 1,2:1 до приблизно 1:1,2. Слід зазначити молярне співвідношення приблизне 1:1 (наприклад, 1,05:1). Хоча розчинники, що змішуються з водою, (наприклад, ацетон, ацетонітрил або спирти) звичайно застосовні для реакції одержання Сполуки 1, алканольні розчинники особливо застосовні й для викристалізовування Сполуки 1, і для кристалізації поліморфа Форми A або B. Відомі нижчі (тобто C 1–C4) алканоли. Метанол і етанол особливо застосовні для розчинення вихідних матеріалів і сприяють чистій кристалізації продукту. Групою, що відходить, X у сполуці Формули 3 може бути, наприклад, хлорид, бромід, йодид, метансульфонат або трифторметансульфонат. Хлорид, йодид, а особливо бромід, є особливо застосовними групами, що відходять, для даного способу. Якщо X являє собою Cl (тобто хлорид), його можна перетворити in situ в Br (тобто бромід) додаванням одного еквівалента броміду (наприклад, натрію бромід, літію бромід або тетрабутиламонію бромід) до реакційної суміші. Сполуки Формули 2 і 3 реагують для утворення Сполуки 1 при температурі навколишнього середовища; однак, реакційна суміш також може бути нагріта до температури 10 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 флегми розчинника. Нагрівання при або близько до точки кипіння розчинника особливо застосовне для забезпечення більшої швидкості реакції. Реакції, що протікають при або близько до точки кипіння розчинника, завершуються за від приблизно 0,5 години до приблизно 1,5 години. При завершенні реакції реакційну суміш звичайно розбавляють більшою кількістю алканольного розчинника (наприклад, в 0,5-1,5 рази від оригінального об'єму розчинника) для активації перемішування, а потім додають основу й воду. Алканольний розчинник, згодом доданий для активації перемішування, може бути алканольним розчинником, відмінним від тих, що використовуються для проведення реакції, але алканольний розчинник, як правило, є таким самим. Реакція утворює 1 еквівалент (відносно обмежуючого реагенту, тобто сполуки Формули 2 або 3, який перебуває в меншій молярній кількості) кислоти, який за відсутності основи буде приєднувати протон до продукту Формули 1. Отже, як правило, щонайменше, приблизно 1 еквівалент основи додають для нейтралізації кислоти, що утворюється. Можна додати більш ніж 1 еквівалент основи, хоча для мінімізації вартості й видалення відходів, як правило, додають не більш ніж приблизно 1,5 еквівалента основи. Широка різноманітність основ може використовуватися для нейтралізації кислоти, що утворюється, і підходять навіть порівняно слабкі основи. Розчинні у воді основи є кращими, тому що й надлишок основи, і кон'югат кислоти, що утворювалися з нейтралізації кислоти, є розчинними в реакційному середовищі, що містить воду, й, таким чином, не забруднюють продукт кристалізації. Приклади підходящих розчинних у воді основ включають солі лужних металів вуглекислоти й карбонових кислот. Бікарбонат натрію й ацетат натрію особливо застосовні в даному способі, тому що вони є розчинними у воді недорогими основами. Воду додають у реакційну суміш для поліпшення розчинності побічних продуктів і зниження розчинності продукту, таким чином, стимулюючи чисту кристалізацію бажаного поліморфа. Кількість води, що додається, як правило, перебуває в діапазоні від приблизно 5 % до приблизно 30 % за об'ємом відносно рідкої фази. Крім основи й води необов'язково додають окислюючий засіб для видалення сірковмісних домішок, що погано пахнуть, отриманих з тіоаміду Формули 2. Водний розчин перекису водню особливо застосовний для цієї мети. Коли додають перекис водню, кількість, як правило, становить від приблизно 5 до 20 мол. % відносно кількості тіоаміду Формули 2, застосовуваного в реакції. Після додавання основи й води реакційної суміші дозволяють охолонути до приблизно 1525 °C нижче точки кипіння розчинника, при якій додають затравки кристалів бажаного поліморфа. Охолодження реакційної суміші запобігає розчиненню затравок кристалів перше ніж вони будуть здатні ініціювати кристалізацію продукту. Після додавання затравок кристалів реакційну суміш переважно збовтують (наприклад, перемішують або струшують) для активації утворення ядер і росту кристалів, що зароджуються. Збовтування необов'язкове повторюють при виникненні кристалізації. Реакційну суміш переважно охолоджують до від приблизно 10 до приблизно 20 °C для гарантії того, що кристалізація продукту з реакційної суміші завершена, і для полегшення обробки реакційної суміші. Суміш потім фільтрують для збору бажаного кристалічного поліморфа Сполуки 1. 11 UA 104455 C2 Схема 1 . 5 10 15 20 25 30 35 Поліморф Форми B може бути отриманий з поліморфа Форми A, тому що поліморф Форми B є більш термодинамічно стійкою кристалічною формою. Перетворення поліморфа Форми A у поліморф Форми B можна виконати змішуванням поліморфа Форми A з алканольним розчинником для утворення зависі, додаванням затравок поліморфа Форми B до зависі й збереження зависі, поки поліморф Форми A перетворюється в поліморф Форми B. Розчинники, що містять алканол, добре працюють у перетворенні поліморфа Форми A у поліморф Форми B, тому що поліморф Форми A трохи розчинний в алканолах, і мало того, що полярність алканолів обмежує розчинність Форми B, але й розчинність може бути легко додатково знижена додаванням води. Недорогими алканолами, які добре працюють для даного перетворення, є нижчі алканоли (тобто C1–C4 алканоли), до яких може бути додана вода (як правило, до приблизно 30 % за об'ємом). Особливо слід зазначити такі алканоли як метанол і етанол. Приклад перетворення поліморфа Форми A у Форму B у чистому етанолі описаний у порівняльному експерименті взаємоперетворення Типового прикладу 6. Додавання води в розчинник, що містить алканол, знижує розчинність поліморфа Форми B, у такий спосіб дозволяючи більш повне й, отже, ефективне виділення Форми B з реакційної суміші. Включення води може також збільшувати швидкість кристалізації поліморфа Форми B. Як правило, щонайменше, додають від приблизно 5 % за об'ємом до приблизно 50 % за об'ємом води відносно об'єму компонентів (наприклад, алканолів) у розчинник, крім будь-якої води, яка вже в розчиннику. Типово, розчинник, що містить алканол, містить не більш ніж приблизно 5 % за об'ємом води перед додаванням води. Також, як правило, після додавання води розчинник містить від приблизно 5 % за об'ємом до приблизно 33 % за об'ємом води. Час і температура, необхідні для завершення перетворення поліморфа Форми A у поліморф Форми B, обернено пропорційні. Для перетворення поліморфа Форми A у поліморф Форми B температура реакційної суміші, як правило, становить, щонайменше, приблизно 5 °C, але не більш приблизно 100 °C. Тому що метанол і етанол звичайно киплять при достатньо більш низьких температурах, чим 100 °C, коли розчинник містить метанол або етанол, температура, як правило, становить не більше чим приблизно 60 °C. При низьких температурах (наприклад, 525 °C) реакція є повільною, і необхідно від 12 до приблизно 48 годин для повного перетворення в поліморф Форми B. При більш високих температурах (наприклад, 45-60 °C) реакція є швидкою, і необхідно від приблизно 0,5 до приблизно 4 годин для повного перетворення в поліморф Форми B. Приклад перетворення, виконаний при цьому верхньому температурному діапазоні, описаний у Прикладі одержання 4. Закінчення перетворення можна легко визначити фільтруванням твердої речовини з аліквоти й порівнянням її точки плавлення з відомими точками плавлення поліморфа Форм A і B. Хоча додавання затравок поліморфа Форми B для початку перетворення не є необхідним 12 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (як показано в Прикладі одержання 3), додавання затравок гарантує, що перетворення починається без затримки, і може допомогти прискорити перетворення. Приклад перетворення із затравками описаний у Прикладі одержання 4. Перетворенню поліморфа звичайно сприяють деякі форми збовтування (наприклад, перемішування або струшування), і тому в обладнанні для перетворення поліморфа звичайно передбачається збовтування. Зокрема, на початку перетворення поліморфа кристалізація поліморфа Форми B може бути прискорена збовтуванням реакційної суміші, але перетворення може бути виконане під час відсутності збовтування. У Прикладі одержання 4 описують реакцію, де перетворення починається завдяки перемішуванню в присутності затравок і завершується охолодженням без збовтування. Варіанти здійснення даного винаходу також стосуються сумішей поліморфа Форм A і B Сполуки 1. Суміші поліморфа Форм A і B можуть бути отримані простим змішуванням зразка поліморфа Форми A зі зразком поліморфа Форми B. Будь-який спосіб, застосовний для змішування порошків, підходить для цього способу. Альтернативно, суміші поліморфа Форми A і B Сполуки 1 можна одержати з поліморфа Форми A виділенням суміші кристалів через різні періоди часу (визначені точкою плавлення аліквот), як описано в процедурах перетворення вище. Цей спосіб можна також застосовувати для збільшення кількості поліморфа B, виходячи із суміші поліморфів кристалічних форм. Без подальшого уточнення вважають, що фахівець у даній області техніки з використанням попереднього опису може застосовувати даний винахід. Наступні приклади, отже, маються на увазі винятково як ілюстративні, а не обмежуючі розкриття будь-яким чином. ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 1 Одержання Поліморфа A Сполуки 1 До перемішаного розчину 2-хлор-1-[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанону (отриманого, дотримуючись процедури, подібної Прикладу 7, Етап C у патентній публікації PCT WO 08/013925) (2,64 г, 10,2 ммоль) в ацетоні (64 мл) додали 1-[2-[5-метил-3-(трифторметил)1Н-піразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоамід (отриманий виходячи з процедурі в Прикладі 8, Етап C у патентній публікації PCT WO 08/013925) (3,40 г, 10,2 ммоль) і бромід натрію (1,57 г, 15,3 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 годин, остудили до кімнатної температури, а потім обробляли твердим бікарбонатом натрію (0,92 г, 11,0 ммоль) протягом 30 хвилин. Суміш концентрували, і залишок розділили між водою й дихлорметаном. Органічну фазу відокремили, висушили (MgSO4), відфільтрували й концентрували для одержання неочищеного продукту реакції у вигляді масла. Залишок очистили хроматографією на силікагелі (120 г) з використанням 50-100 % етилацетату у гексанах у якості елюанту для одержання продукту у вигляді твердої піни. Склоподібну піну помістили в метанол при кімнатній температурі, із якої продукт кристалізувався у вигляді голок (2,0 г, т. пл. 127-130 °C). ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 2 Інше одержання Поліморфа A Сполуки 1 До розчину 2-бром-1-[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанону (отриманого, дотримуючись процедури, подібної Прикладу 12, Етап E у патентній публікації PCT WO 08/013925) (192 г, 0,63 моль) у метанолі (500 мл) додали 1-[2-[5-метил-3-(трифторметил)1Н-піразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоамід (отриманий виходячи з процедурі в Прикладі 8, Етап C у патентній публікації PCT WO 08/013925) (220 г, 0,66 моль), і реакційну суміш механічно перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Тверді речовини поступово розчинили й реакційну суміш нагріли до 42 °C. Реакційну суміш нагрівали до 48 °C протягом 1,5 години, а потім джерело тепла забрали, щоб дати реакційній суміші охолонути. У реакційну суміш додали метанол (1 л) з наступним додаванням по краплях розчину ацетату натрію (54 г, 0,66 моль) у воді (120 мол) і водному пероксиді водню (7 г 35 ваг. %). Реакційну суміш нагрівали до 50 °C і по краплях додавали воду (80 мл) з наступним видаленням зовнішнього джерела тепла. Після охолодження реакційної суміші до 38 °C і утворення мутності додали затравки кристалів поліморфа Форми A. Поступово утворювалася густа суспензія, коли суміш остудили до приблизно 34 °C. Завись потім ззовні остудили до 20 °C. Тверді речовини зібрали шляхом фільтрації, промили холодним метанолом/водою (2:1 за об'ємом) і висушили під вакуумом при 50 °C для одержання 264 г поліморфа Форми A Сполуки 1 у вигляді білої твердої речовини (т. пл. 125-128 °C). ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 3 Первісне одержання Поліморфа B з Поліморфа A Використовували політермічний метод для вимірювання розчинності й ширини метастабільної зони (MSZW) поліморфа Форми A. Використовували контрольований 13 UA 104455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лабораторний реактор LARA™ з датчиком мутності для визначення зникнення твердих речовин під час випробувань на розчинення й початку кристалізації під час послідовних експериментів охолодження. Відому кількість поліморфа Форми A (7,2 г або 5,4 г) завантажили в попередньо охолоджену посудину, що містить 250 мл метанолу/води (3:1 за об'ємом). Суспензії постійно перемішували при 400 оборотах на хвилину. Застосовували два профілі нагрівання, нагріваючи від 5 °C до 60 °C і охолоджуючи від 60 °C до 5 °C при 0,40 і 0,75 °C/хвилину. Зміни оптичної щільності, визначені проходженням світла, застосовували для відстеження розчинення й кристалізації матеріалу під час цього температурного циклу. Регулювання концентрації були зроблене варіюванням кількості доданого поліморфа Форми A у встановлений об'єм розчинника. Профілі розчинення/кристалізації (% прозорості від температури) одержали при двох концентраціях (29 мг/мл і 21 мг/мл). Профілі других циклів були нетиповими для вихідного твердого поліморфа Форми A. Отримані в результаті тверді речовини, виділені фільтрацією з обох експериментів, демонстрували структури XRPD, які не характерні для поліморфа Форми A. Ця нова тверда форма Сполуки 1 була додатково охарактеризована монокристалічним рентгенографічним аналізом і диференційною скануючою калориметрією й визначена як новий поліморф (Форма B). ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 4 Одержання Поліморфа B Сполуки 1 з Поліморфа A Поліморф Форми A Сполуки 1 (210 г) об'єднали з метанолом (1,5 л) у колбі Мортона, оснащеною магнітною мішалкою, і нагрівали до 60 °C. Додавали воду (150 мл) протягом 30 хвилин, поки суміш підтримували при 55-60 °C, а потім у суміш додали затравки поліморфа Форми B (10 г). Температуру підтримували при 55 °C протягом 20 хвилин, час, за який завись розріджувалася. Суміш перенесли в колбу Ерленмейера й дозволили постояти при приблизно 45 °C 15 хвилин. Завись відфільтрували, а фільтрат повернули в колбу Мортона. Зібрану тверду речовину промили 2 × 100 мл метанолом/водою (4:1 за об'ємом), а осад, отриманий при промиванні, повернули в колбу Мортона. Вологу тверду речовину висушили у вакуумній печі при 60 °C. Фільтрат і осад, отриманий при промиванні, у колбі Мортона повторно нагріли до 55 °C і додали поліморф Форми A (200 г). Процедуру із цією сумішшю повторили ще два рази з додатковими порціями поліморфа Форми A з виходом усього 840 г поліморфа Форми B, що плавиться при 146-148 °C. ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 5 Одержання Поліморфа B Сполуки 1 До розчину 2-бром-1-[4,5-дигідро-5-(2,6-дифторфеніл)-3-ізоксазоліл]етанону (отриманого, дотримуючись процедури, подібної Прикладу 12, етап E у патентній публікації PCT WO 08/013925) (12 г, 40 ммоль) у метанолі (45 мл) додали 1-[2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Нпіразол-1-іл]ацетил]-4-піперидинкарботіоамід (отриманий, випливаючи з процедури в Прикладі 8, Етап C в патентної публікації PCT WO 08/013925) (14 г, 42 ммоль), і реакційну суміш перемішували магнітною мішалкою при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш нагріли до 55 °C протягом 30 хвилин і витримували при цій температурі ще 30 хвилин. Додали метанол (45 мл), потім водний розчин ацетату натрію (3,5 г у 8 мл). Суміш остудили до 50 °C, і по краплях додали воду (6,5 мл). Коли реакційна маса стала мутною, додали затравки кристалів поліморфа Форми B, і суміші дозволили охолонути до 47 °C, температури, при якій почала відбуватися кристалізація. Додали додаткову воду (18,5 мл), і суміші дозволили остудитися до кімнатної температури, а потім до 10 °C із зовнішнім охолодженням (крижана баня). Завись відфільтрували, а тверді речовини промили 50 % метанолом/водою (2 × 10 мл). Після того, як тверду речовину висушили на повітрі за 2 години, визначили точку плавлення (140-145 °C). Через широкий діапазон плавлення припустили присутність деякої кількості поліморфа Форми A, тому тверду речовину повторно суспендували в 3:1 метанолі/воді (120 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім тверду речовину зібрали шляхом фільтрації, промили 50 % метанолом/водою (2 × 10 мл) і сушили на повітрі протягом 1 години й у вакуумній печі при 50 °C протягом 18 годин. Отримана в результаті біла тверда речовина (20 г) мала чітку точку плавлення (143-145 °C), що відповідає поліморфу Форми B. ПРИКЛАД ВИЗНАЧЕННЯ ХАРАКТЕРИСТИК 1 Експерименти порошкової рентгенівської дифракції Порошкову рентгенівську дифракцію застосовували для визначення кристалізованих фаз обох поліморфів Форм A і B Сполуки 1. Для характеристики поліморфа Форм A і B одержали дані за допомогою автоматизованого порошкового дифрактометра Philips X'PERT моделі 3040. Зразки при кімнатній температурі прогнали в пакетному режимі на обладнанні багатопозиційної зміни зразків моделі PW 1775 або моделі PW 3065. Дифрактометр був оснащений автоматично 14 UA 104455 C2 5 змінюваною щілиною, детектором твердого стану X'Celerator і нікелевим фільтром. Випромінюванням було Cu (Kα), 45 кВ, 40 мА. Зразками були упаковані порошки в алюмінієвому утримувачі зразка. Дані зібрали при кутах 2θ від 2 до 60 градусів з використанням безперервного сканування з рівноцінним розміром кроку 0,03 градуса й часом рахунку 2,0 секунди на крок. Використовували програмне забезпечення MDI/Jade з базою даних Міжнародного комітету даних дифракції для ідентифікації фази й порівняння дифракційних картин зразків зі стандартними матеріалами. Таблиця 1 Максимуми 2θ рентгенівського випромінювання Поліморфа A Сполуки 1 2θ 4,595 8,773 9,145 10,293 13,321 13,701 14,685 15,515 15,99 17,086 17,353 2θ 17,563 18,104 18,366 18,69 18,996 19,329 19,81 20,118 20,717 21,194 21,615 2θ 22,116 22,684 22,93 23,621 24,326 25,852 26,792 27,412 28,087 28,583 29,331 2θ 29,924 30,388 30,841 31,306 31,692 32,109 32,565 33,302 34,131 34,53 35,246 2θ 35,937 36,409 37,348 37,691 39,028 39,771 40,441 41,083 41,66 41,887 42,609 2θ 43,67 43,974 44,624 45,533 46,661 47,5 48,63 49,556 49,834 50,646 51,198 2θ 51,904 52,962 54,268 54,447 55,353 56,401 56,938 58,087 58,507 59,265 Таблиця 2 Максимуми 2θ рентгенівського випромінювання для Поліморфа B Сполуки 1 2θ 9,594 13,01 14,081 14,489 14,902 15,931 16,1 16,998 17,503 18,123 18,87 2θ 19,208 19,508 20,204 20,883 21,79 22,718 23,328 24,186 24,422 25,224 25,469 2θ 25,807 26,208 26,947 27,413 27,814 28,255 29,127 29,318 29,891 30,651 31,492 2θ 32,145 32,756 33,513 33,825 34,388 35,201 35,389 36,264 36,728 37,039 37,469 2θ 38,355 39,081 40,615 41,416 41,932 42,515 43,308 43,853 44,416 46,234 46,564 2θ 47,204 47,776 48,547 48,95 49,669 50,814 51,403 52,479 53,151 54,347 54,903 2θ 55,279 56,395 57,101 58,479 58,931 10 15 20 25 ПРИКЛАД ВИЗНАЧЕННЯ ХАРАКТЕРИСТИК 2 Дифракція рентгенівських променів монокристала для Поліморфа Форми A Безбарвну голку поліморфа Форми A Сполуки 1, що має приблизні розміри 0,56 × 0,13 × 0,04 мм, установили на скловолокно в довільній орієнтації. Попередню перевірку й збір даних виконали, використовуючи випромінювання Mo Kα (λ = 0,71073 Å) на дифрактометрі Nonius KappaCCD, обладнаному графітним кристалічним монохроматором падаючого пучка. Обробки виконували на комп'ютерній станції, що працює із програмою SHELX97 в операційній системі LINUX. Постійні для комірки й матриця орієнтації для збору даних були отримані з обробки найменших квадратів з використанням кутів установки для 16278 відбиттів у діапазоні 2°