Пероральна форма дозування бендамустину

Реферат: Винахід стосується пероральної фармацевтичної композиції, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват як активний інгредієнт, та фармацевтично прийнятний наповнювач, яким є фармацевтично прийнятний неіонний сурфактант, вибраний з групи: макроголь-гліцерин-гідроксистеарат, поліоксил-35-рицинова олія та блок-кополімер етилен-оксиду/пропілен-оксид (Pluronic® L44 NF або Poloxamer® 124). UA 102120 C2 (12) UA 102120 C2 UA 102120 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Заявлений винахід стосується пероральних форм дозування, що містять бендамустин, або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват. Бендамустин, (похідне 4-[5-[біс(2-хлороетил)аміно]-1-метилбензимідазо-2-іл]бутанової кислоти та азотистого іприту) є алкілувальним агентом з біфункціональною алкілувальною активністю. Він відповідає формулі (І): І Бендамустин не має будь-якої перехресної резистентності з іншим алкілувальними агентами, що має переваги у хіміотерапії для пацієнтів, кого вже лікували алкілувальним агентом. Бендамустин спочатку синтезували у ГДР. Хлорид бендамустину був активним інгредієнтом у комерційному продукті, доступному від 1971-1992 під торгівельною маркою Суtоstаsаn®. Одночасно його продавали у Германії під торгівельною маркою Рибомустин® та широко застосовували для лікування хронічної лейкоцитної лейкемії, лімфоми не-Годжкіна та множинної мієломи. Продажний продукт містить ліофілізований порошок бендамустину гідрохлориду, що відтворюють водою для концентрату для ін'єкцій. Це далі розбавляють водним розчином 0,9 % натрію хлориду, отримуючи кінцевий розчині для вливання. Цей кінцевий розчин є призначеним для внутрішньовенного вливання пацієнту протягом приблизно 30-60 хвилин. Гідроліз біс-2-хлороетиламіногрупи бендамустину у воді зменшує дієвість та утворює забруднення (В. Мааs еt аl. (1994) у Рhаrmаzіе 49: 775-777). Отже призначення, звичайно у лікарні або принаймні під медичним наглядом, слід здійснювати негайно після відтворювання ліофілізованого порошку. Крім того, відтворювання, як показано, може бути важким і може потребувати більше, ніж 30 хвилин. Крім того, це обтяжливо та потребує багато часу для нагляду професіоналів, відповідальних за відтворювання продукту 2 етапами. Рrеіss еt аl. (1985) у Рhаrmаzіе 40:782-784 порівняли фармакокінетику бендамустину гідрохлориду у плазмі у 7 пацієнтів після внутрішньовенного та перорального призначення відповідно у межах дозування між 4,2-5,5 мг/ кг. Внутрішньовенне вливання з комерційно доступного продукту Суtоstаsаn® проводили протягом 3 хвилин, тоді як пероральне лікування в еквівалентній дозі проводили у формі капсул, що містять 25 мг бендамустину гідрохлориду. Число капсул для приймання пацієнтами варіювало в межах 10-14, стосовно абсолютних пероральних доз 250-350 мг. Після перорального призначення максимальні рівні у плазмі визначали протягом 1 години. Середню пероральну біозасвоюваність розраховували як 57 %, у межах від 25 % до 94 %, що свідчить про велику міжособисту непостійність (%СV=44 %). Wеbеr (1991) (Рhаrmаzіе 46(8): 589-591) досліджували біозасвоюваність бендамустину гідрохлориду у мишей В6D2F1 та виявили, що поглинання ліків з шлунково-кишкового тракту є неповним, даючи біозасвоюваність тільки приблизно 40 %. US 2006/0128777 А1 описує способи лікування раку, що характеризуються резистентними до загибелі клітинами, та композиції, що містять бендамустин, взагалі. Поміж цих композицій є пероральні форми дозування, якими є капсули, таблетки, пігулки, порошки або гранули, де активну сполуку можна змішувати з принаймні одним інертним наповнювачем, як-то сахароза, лактоза або крохмаль. Однак, конкретні композиції не було наведено. Бендамустин гідрохлорид є тільки помірно розчинним у воді при рН 2,0 та є слабко або дуже слабко розчинним у ряді органічних розчинників. Гарну розчинність спостерігають однак у етанол та метанол. Тому не є неочікуваним, що пероральні композиції бендамустину, як досліджували Рrеіss еt аl. та Wеbеr, давали ризик відносно поганій біозасвоюваності та великої міжособистої непостійності. Беручи до уваги проблеми стабільності з продажною внутрішньовенною композицією, яку відтворювали тільки водою, та для поліпшення схвалювання пацієнтом є постійна необхідність у стійкій формі дозування, що містить бендамустин, що є зручною для призначення пацієнту, котра забезпечує гарну біозасвоюваність без великої міжособистої та внутрішньоособистої непостійності. Для розв'язання вищенаведених проблем винахідники провели детальні дослідження. Вони зрештою досягли мети в отриманні стійких фармацевтичних композицій винаходу. Ці композиції є придатними для перорального призначення та містять бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват як активний інгредієнт, та принаймні один фармацевтично 1 UA 102120 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятний наповнювач, ці композиції на відміну від тих, що мають гарну стабільність, також мають поліпшений профіль розчинення. Фіг. 1 показує криву середня концентрація у плазмі проти часу, отриману після призначення бендамустину гідрохлориду у формі капсул попереднього рівня техніки (порівняльний приклад 1) та композиції заповненої рідиною твердої капсули з прикладу 2 собакам. З Фіг. 1 зрозуміло, що композиція заповненої рідиною твердої капсули забезпечує вищу максимальну концентрацію бендамустину, при порівнянні з порівняльною композицією капсул попереднього рівня техніки. Фіг. 2 показує середній профіль у плазмі проти часу, отриманий після призначення бендамустину гідрохлориду у формі внутрішньовенного препарату, який продають у Германії під торгівельною маркою Рибомустин®, та композиції заповненої рідиною твердої капсули з прикладу 2 до пацієнтів з раком. Заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції для перорального призначення, що містить як активний інгредієнт бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват, та фармацевтично прийнятний наповнювач, яким є неіонний сурфактант, вибраний з групи: поліетоксилована рицинова олія або її похідне та блок-кополімер етиленоксиду та пропілен-оксиду. Втіленням є фармацевтична композиція, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват та фармацевтично прийнятний наповнювач, яким є неіонний сурфактант, вибраний з групи: поліетоксилована рицинова олія або її похідне, та блоккополімер етилен-оксиду та пропілен-оксиду, де композиція є придатною для перорального призначення уведенням її у тверду желатинову капсулу. Наступним втіленням є фармацевтична композиція для перорального призначення у твердій формі дозування, якою є тверда желатинова капсула, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват та фармацевтично прийнятний наповнювач, вибраний з групи: поліетоксилована рицинова олія або її похідне та блоккополімер етилен-оксиду та пропілен-оксиду, та переважно вибраний з групи: макрогольгліцерин-гідроксистеарат, поліоксил-35-рицинова олія та блок-кополімер етилен-оксид/пропіленоксид (Рlurоnіс® L44 NF або Роlохаmеr® 124), де застосування специфічного неіонного сурфактанту дає профіль розчинення, а саме: принаймні 60 % бендамустину розчиняється через 20 хвилин, 70 % розчиняється через 40 хвилин та 80 % розчиняється через 60 хвилин, як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа у 500 мл середовища для розчинення при рН 1,5 та переважно дає результатом розчинення принаймні 60 % бендамустину через 10 хвилин, 70 % через 20 хвилин та 80 % через 30 хвилин. Кращим втіленням є фармацевтична композиція для перорального призначення у твердій формі дозування, якою є тверда желатинова капсула, що містить бендамустин гідрохлорид та фармацевтично прийнятний наповнювач, яким є макроголь-гліцерин-гідроксистеарат, де застосування специфічного неіонного сурфактанту дає результатом розчинення принаймні 60 % бендамустину через 10 хвилин, 70 % через 20 хвилин та 80 % через 30 хвилин, як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа у 500 мл середовища для розчинення при рН 1,5. Заявлений винахід базується на неочікуваному визначенні, що стійкі композиції бендамустину, що мають специфічний та бажаний профіль розчинення, можна отримати уведенням у фармацевтичну композицію певних неіонних сурфактантів. Виявили, що якщо фармацевтично прийнятний неіонний сурфактант, вибраний з групи: поліетоксилована рицинова олія або її похідне, та блок-кополімер етилен-оксиду та пропілен-оксиду, та переважно вибраний з групи: макроголь-гліцерин-гідроксистеарат, поліоксил-35-рицинова олія та блок-кополімер етилен-оксид/пропілен-оксид (Рlurоnіс® L44 NF або Роlохаmеr® 124), застосовують як наповнювач у фармацевтичній композиції, що містить бендамустин або його фармацевтично прийнятний естер, сіль або сольват як активний інгредієнт, особливо досягають сприятливий профіль композиції відносно стабільності та продуктів розкладання, розчинення, біозасвоюваності та зменшеної мінливості у біозасвоюваності. Уведення вищезгаданих неіонних сурфактантів у композиціях, що містять бендамустин, дає результатом профіль розчинення принаймні 60 % бендамустину через 20 хвилин, 70 % через 40 хвилин та 80 % через 60 хвилин, як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа у 500 мл середовища для розчинення при рН 1,5 та переважно дає результатом розчинення принаймні 60 % бендамустину через 10 хвилин, 70 % через 20 хвилин та 80 % через 30 хвилин. Нижченаведено наступні деталі винаходу. Вираз "фармацевтично прийнятний естер" описує будь-який фармацевтично прийнятний естер бендамустину, як-то естери з алкіл-спиртами та цукровими спиртами. Прикладами алкіл 2 UA 102120 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спиртів є С1-6-алкіл-спирти, як-то метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол та третбутанол. Прикладами цукрових спиртів є манітол, мальтитол, сорбітол, еритритол, гліколь, гліцерин, арабітол, ксилітол та лактитол. Кращими прикладами естерів бендамустину є етилестер, ізопропіл-естер, манітол-естер та сорбітол-естер, найкращим є його етил-естер. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" описує будь-яку фармацевтично прийнятну сіль бендамустину, що при призначенні пацієнту (безпосередньо або опосередковано) забезпечує бендамустин. Цей термін крім того охоплює фармацевтично прийнятну сіль естеру бендамустину. Проте, слід знати, що фармацевтично неприйнятні солі також є охопленими заявленим винаходом через те, що ці сполуки можуть бути корисними при отриманні фармацевтично прийнятних солей. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі бендамустину синтезують з відповідних сполук, що містять кислотну або основну групу, звичайними способами. Взагалі, ці солі, наприклад, отримують реакцією вільної кислотної або основної форми цих сполук у стехіометричній кількості з відповідною основою або кислотою у воді або органічному розчиннику чи їх суміші. Неводні середовища типу етер, етил-ацетат, ізопропанол або ацетонітрил є взагалі кращими. Прикладами кислот, що можна застосовувати для утворення фармацевтично прийнятних солей бендамустину охоплюють неорганічні кислоти, якто хлоридна, бромідна, йодидна, сульфатна, нітратна та фосфатна кислоти, та органічні кислоти, як-то оцтова, малеїнова, фумарова, лимонна, щавлева, бурштинова, винна, яблучна, молочна, метилсульфонова та п-толуєнсульфонова кислоти. Фармацевтично прийнятні солі бендамустину можуть походити від неорганічних або органічних основ, даючи солі амонію; солі лужного металу (літію, натрію, калію, тощо), солі лужноземельного металу типу кальцію або магнію, солі алюмінію, солі нижчих алкіламінів типу метиламіну або етиламіну, солі нижчих алкілдіамінів типу етилендіаміну, солі етаноламіну, N, N-діалкіленетаноламіну, триетаноламіну та глюкаміну, а також солі основних амінокислот. Особливо кращими є солі – хлорид, бромід та йодид, тоді як хлорид є найкращою фармацевтично прийнятною сіллю бендамустину. Фармацевтично прийнятні солі отримують добре відомими способами. Вираз " фармацевтично прийнятний сольват" описує будь-який фармацевтично прийнятний сольват, що при призначенні пацієнту (безпосередньо або опосередковано) забезпечує бендамустин. Цей термін крім того охоплює фармацевтично прийнятну сіль фармацевтично прийнятного сольвату естеру бендамустину. Переважно, сольватом є гідрат, сольват із спиртом, як-то метанол, етанол, пропанол, або ізопропанол, сольват з естером, як-то етилацетат, сольват з етером, як-то метил-етер, етил-етер або ТГФ (тетрагідрофуран) або сольват з ДМФ (диметилформамід), з котрих гідрат або сольват зі спиртом, як-то етанол, є кращими. Розчинником для утворення сольвату є переважно фармацевтично прийнятний розчинник. Особливо кращим є те, що активний інгредієнт у композиції заявленого винаходу є бендамустином або його фармацевтично прийнятною сіллю. Найкращим є те, що активним інгредієнтом є бендамустин гідрохлорид. Дозу активного інгредієнту у фармацевтичній композиції можна легко визначити залежно від стану пацієнта, статі, маси тіла, площі поверхні тіла, або віку, особливо залежно від пацієнта маси тіла та площі поверхні тіла. Кращим є те, що добове дозування є у межах приблизно від 50-1000 мг, переважно приблизно від 100 до 500 мг активного інгредієнту. Добове дозування можна проводити як одиничну дозу або як кратні дози, як-то двічі або тричі на добу, найбільш переважно як одиничну добову дозу. Добову дозу можна давати один раз на тиждень або кілька разів на тиждень. Форма дозування може містити кількість одиничної добової дози або її частини. Кращим є те, що форма дозування заявленого винаходу містить приблизно 10-1000 мг, переважно приблизно 25-600 мг, більш переважно приблизно 50-200 мг та найбільш переважно приблизно 100 мг активного інгредієнту. Як застосовувано тут, термін "неіонний сурфактант" стосується амфіфільної сполуки, що має полярну, гідрофільну груп та неполярну, ліпофільну групу або ланцюг, де гідрофільні та ліпофільні властивості сполуки характеризуються так званим гідрофільно-ліпофільним балансом (ГЛБ). Неіонний сурфактант для застосування для отримання композиції заявленого винаходу переважно має ГЛБ-значення між 10 та 20 та переважно між 12 та 18. Неіонний сурфактант крім того має точку плавлення, точку текучості або плавлення у межах між 5С та температурою тіла (37С) та переважно між температурою нижче кімнатної (20С) та температурою тіла. Матеріал може бути у рідкому або напівтвердому стані при кімнатній температурі. Амфіфільний матеріал є носієм для активного інгредієнту бендамустин, що може бути у розчинній формі, суспендованій формі або частково у розчинній та частково у суспендованій формі. Неіонні сурфактанти, що переважно застосовувані для отримання композиціях заявленого 3 UA 102120 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу, вибрані з групи: поліетоксилована рицинова олія або її похідне та блок-кополімер етилен-оксиду/пропілен-оксиду, ці матеріали мають вищезгадані межі ГЛБ-значення та точки плавлення, точки текучості або плавлення. В одному втіленні неіонний сурфактантом є поліетоксилована рицинова олія. Одним прикладом поліетоксилованої рицинової олії є продукт під торгівельною маркою Сrеmорhоr®. Сrеmорhоr®-продукти різної чистоти та в'язкості можна застосовувати у заявленому винаході. Зокрема можна застосовувати макроголь-гліцерин-гідроксистеарат (Сrеmорhоr® ВВ 40) та поліоксил-35-рицинову олію (Сrеmорhоr® ЕL або Сrеmорhоr® ЕLР). Сrеmорhоr® ЕLР та Сrеmорhоr® ЕL є відомими як неіонні солюбілізатори та емульгатори, отримані реакцією рицинової олії з етилен-оксидом у молярному співвідношенні 1-35. Вони мають ГЛБ-значення 12-14 та точку плавлення 26С. Залежно від температура довкілля ці продукти можна характеризувати як напівтверді або як рідину помірної в'язкості. Макроголь-гліцерингідроксистеарат (комерційно доступний як Сrеmорhоr® ВВ 40) є напівтвердим матеріалом при 25С, що має межі в'язкості при тій же температурі 20-40 сП (як 30 % водний розчин). Він є відомим як неіонний солюбілізатор та емульгатор. Його отримують реакцією рицинової олії з етилен-оксидом у молярному співвідношенні 1-45. Його ГЛБ-значення є у межах від 14-16 та межі плавлення є 20-28С. В експериментах було показано, що макроголь-гліцерингідроксистеарат можна переважно застосовувати для отримання композиціях заявленого винаходу. Рlurоnіс® блок-кополімери складаються з блоків етилен-оксиду та пропілен-оксиду. Етиленоксидні ланки мають гідрофільний характер тоді як пропілен-оксидні ланки мають ліпофільний характер Варіації числа гідрофільних етилен-оксидних ланок та ліпофільних пропілен-оксидних ланок дає результатом кополімери з різною молекулярною масою та відмінним гідрофільноліпофільним балансом (ГЛБ). Приклади блок-кополімерів пропілен-оксиду ("ПЕО")-поліпропіленоксид ("ППО"), що потребують ГЛБ-значень та точки плавлення або точки текучості або меж плавлення для створення композиції заявленого винаходу, охоплюють комерційно доступні Рlurоnіс® L35, Рlurоnіс® L 44, Рlurоnіс® L64, Рlurоnіс® Р85 та Рlurоnіс® Р105. Рlurоnіс® L44 або Роlохаmеr® 124, але не Рlurоnіс® 68 або Роlохаmеr® 188 та Рlurоnіс® 127 або Роlохаmеr® 407. Рlurоnіс® L44 є кращим неіонним сурфактантом. Окрім макроголь-гліцерин-гідроксистеарату вищезгаданими неіонними сурфактантами є усі рідини, що мають значення в'язкості, що можуть бути надто низькими для запобігання осадження бендамустину гідрохлориду. Додатковою проблемою для розв'язання було знайти наповнювач або комбінацію наповнювачів, що забезпечить загальне значення в'язкості суміші, що достатньо високе для запобігання відокремленню бендамустину хлориду при додаванні до суміші. Тому композиції заявленого винаходу, що містять рідкий неіонний сурфактант, переважно крім того містять агент поліпшення в'язкості. Придатні агенти поліпшення в'язкості охоплюють порошок, як-то колоїдний силіцій діоксид (комерційно доступний під торгівельною маркою Аеrоsіl®) або напівтвердий схожий на віск матеріал, як-то лауроїл-макроголь-гліцериди (комерційно доступні під торгівельною маркою Gеluсіrе® 44/14). Кількість порошку або напівтвердого матеріалу для додавання до рідкого неіонного сурфактанту залежить від в'язкості рідкого неіонного сурфактанту. Різні концентрації протестували для знаходження мінімуму придатної кількості агенту поліпшення в'язкості для додавання для візуального запобігання осадження активного інгредієнту. Звичайні межі відносної концентрації колоїдного силіцій діоксиду для додавання є приблизно від 1 % до 8 %, але є переважно такими низькими, як 1,7 % або 2,0 %, щоб не мати негативного впливу на характеристики розчинення активного інгредієнту. Звичайні межі відносної концентрації лауроїл-макроголь-гліцеридів є від 5 до 50 %, та є переважно приблизно 10 % та приблизно 45 %. Кращі композиції заявленого винаходу, є розкритими у прикладі 4 та містять бендамустин гідрохлорид у комбінації з: - макроголь-гліцерин-гідроксистеаратом; - блок-кополімером етилен-оксиду/пропілен-оксиду (Рlurоnіс® L44 NF або Роlохаmеr® 124), необов'язково у комбінації з колоїдним силіцій діоксидом або лауроїл-макроголь-гліцеридами (Gеluсіrе® 44/14) та - поліоксил-35-рициновою олією, необов'язково у комбінації із лауроїл-макрогольгліцеридами (Gеluсіrе® 44/14). Крім того, композиції заявленого винаходу охоплюють додаткові наповнювачі, зокрема захисні агенти, як-то антіоксиданти та антимікробні консерванти, наприклад, метил-, етил- та пропілпарабен, як показано у прикладах 1-3. Антіоксидантом може бути d-альфа-токоферолацетат, dl-альфа-токоферол, аскорбіл-пальмітат, бутилований гідроксіанідол, аскорбінова 4 UA 102120 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кислота, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідроксихінон, бутилгідроксианізол, гідроксикумарин, бутилований гідрокситолуєн, етил-галат, пропіл-галат, октил-галат, лаурилгалат, або їх суміші. Антіоксидант переважно додають до композицій, що містять макроголь-гліцерин-гідроксистеарат або поліоксил-35-рицинову олію. Фармацевтичними композиціями заявленого винаходу переважно заповнюють капсулу, котру може тоді легко приймати пацієнт. Два типи капсули є звичайно застосовуваними та класифіковані згідно з природою та гнучкістю оболонки капсули: м'які та тверді капсули. М'які капсули є одиничними твердими формами дозування, що містять рідке або напівтверде завантаження. Їх утворюють, заповнюють та герметизують одною операцією, застосовуючи ротаційний штамп. Їх застосовують як контейнери одиничної дози для рідини протягом багатьох років, тоді як тверді капсули звичайно застосовують для поставляння твердих речовин у формі порошків, гранулятів та пелет. Тверді капсули є одиничними формами дозування, що складаються з кришки та тіла, що виробляють окремо для заповнення. М'які капсули найбільш звичайно виробляють з желатину, до якого додають пластифікатор, звичайно гліцерин або сорбітол, на додаток до води. Також для твердих капсул найбільш звичайно застосовуваним полімером є желатин. Додатковим компонентом є вода, що діє як пластифікатор. Цей компонент однак може бути відповідальним за розкладання активних інгредієнтів, як-то бендамустин гідрохлорид. Тому як альтернативу, тверді капсули можна виробляти з гідроксипропілметилцелюлози. М'які та тверді капсули на додаток можуть містити барвники. Кращим типом капсули для композиції заявленого винаходу є тверда капсула, а більш конкретно, тверда желатинова капсула. В ідеалі, матеріали для заповнення у капсулу є текучими при кімнатній температурі, що повинно запобігати нагріванню при операції заповнення. Взагалі, нагрівання може дати розкладання активного компоненту. Ряд наповнювачів доступні для заповнення у тверді капсули, але на додаток до біофармацевтичних міркувань, хімічна та фізична стабільність кінцевої форми дозування є також важливими, як і профіль розчинення для отримання безпечної, ефективної та стійкої форми дозування. Взагалі, композиціями для завантаження твердих капсул можуть бути рідини, як-то оливи, тиксотропні або розріджувані при зсуві гелі або напівтверді матричні продукти, якими заповнюють при підвищених температурах, та у котрих активний інгредієнт розчиняють або суспендують як дрібну дисперсію. Можна застосовувати будь-який наповнювач або суміш наповнювачів за умови, що в'язкість матеріалу завантаження відповідає потребам способу заповнення. Однаковість маси завантаження капсули є важливою. Крім того композиції завантаження повинні не показувати прожилок та давати змогу прочищати дозувальну форсунку. Неочікувано виявили, що композиції заявленого винаходу можна переважно призначати у твердих желатинових капсулах. Окремі неіонні сурфактанти, вибрані з групи: поліетоксилована рицинова олія або її похідне та блок-кополімер етилен-оксиду/пропілен-оксиду, а зокрема з групи: макроголь-гліцерин-гідроксистеарат, поліоксил-35-рицинова олія та Рlurоnіс® L44 або Роlохаmеr® 124, при уведенні бендамустину або його фармацевтично прийнятного естеру, солі або сольвату, та після уведення тверді желатинові капсули дають гарну стабільність, гарний профіль розчинення та гарну біозасвоюваність. На відміну, якщо макроголь-гліцерингідроксистеарат застосовують у комбінації з рідким матеріалом, як-то біс-дигліцерил поліациладипат-1 (комерційно доступний як Sоftіsаn® 645) та блок-кополімер етиленоксид/пропілен-оксид (комерційно доступний під назвами Рlurоnіс® L44 NF або Роlохаmеr 124), профіль розчинення бендамустину є погіршуваним при порівнянні з композиціями, що містять тільки макроголь-гліцерин-гідроксистеарат. Крім того зауважимо, що Сrеmорhоr® А 25 (цетеарет-25 або макроголь (25) цетостеариловий етер) та Сrеmорhоr® А 6 (цетеарет-6 та стеариновий спирт або макроголь (6) цетостеариловий етер) не можна застосовувати як неіонний сурфактант. Також інші звичайно застосовувані наповнювачі для отримання заповнених рідиною капсул, як було показано, не забезпечують задовільних результатів. Стабільність водного розчину бендамустину сильно залежить від рН. Значне гідролітичне руйнування цієї сполуки спостерігають при рН вище, ніж приблизно 5. При рН > 5, руйнування йде швидко та утворення побічних продуктів є високим у цих межах рН. Головними продуктами гідролізу є 4-[5-[(2-Хлороетил)-(2-гідрокси-етил)аміно]-1-метил-бензимідазо-2-іл]-бутанова кислота (НР1), 4-[5-[Біс(2-гідроксиетил)аміно]-1-метил-бензимідазо-2-іл]-бутанова кислота (НР2) та 4-(5-морфоліно-1-метилбензимідазол-2-іл)-бутанова кислота (НР3): 5 UA 102120 C2 Cl N O N OH N HO CH3 НР1 OH N N O OH N HO CH3 НР2 O O OH N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 НР3 Поглинання перорально призначених ліків звичайно відбувається з шлунку, тонкого кишечнику та/або товстого кишечнику. рН у шлунку є приблизно 1-3,5, у тонкому кишечнику приблизно 6,5-7,6, а у товстому кишечнику приблизно 7,5-8,0. Відповідно, для сполук типу бендамустин, що схильні до розкладання у водному середовищі з рН вище, ніж 5, є високо переважним поглинання у шлунку та непроходження до тонкого або навіть товстого кишечнику, для запобігання руйнуванню. Отже є необхідність у фармацевтичній композиції, з котрої бендамустин поглинається повністю або принаймні до високого ступеню у шлунку, тим запобігаючи або зменшуючи розкладання бендамустину у тонкому кишечнику та у товстому кишечнику. Неочікувано виявили, що є можливим розв'язати вищенаведену проблему застосуванням заявленої фармацевтичної композиції. Композиції, що містять бендамустин гідрохлорид у фармацевтично прийнятному наповнювачі, яким є неіонний сурфактант, вибраний з групи: поліетоксилована рицинова олія або її похідне та блок-кополімер етилен-оксиду та пропіленоксиду, неочікувано показують швидке розчинення, та зокрема розчинення бендамустину принаймні 60 % протягом 20 хвилин, 70 % протягом 40 хвилин та 80 % протягом 60 хвилин, та переважно принаймні 60 % протягом 10 хвилин, 70 % протягом 20 хвилин та 80 % протягом 30 хвилин, як виміряно за допомогою лопатевої бовтниці при 50 об/хвил згідно з Еurореаn Рhаrmасороеіа штучному шлунковому соку. Штучний шлунковий сік, що застосовувано тут, стосується розчину, отриманого розчиненням 2 г натрію хлориду у 1000 мл води, а тоді доведенням рН до 1,5  0,05 5 N хлоридною кислотою. Крім того вони, як показано, є стійкими, при прискореному тестуванні стабільності. Це є неочікуваним через те, що показано, що: - у порівняльній композиції капсул (дивись порівняльний приклад 1), що містить тільки бендамустин гідрохлорид у твердій желатиновій капсулі, при зберіганні при 40С/75 % ВВ (скляна ампула відкрита) та 50С, продукти розкладання утворювалися через 1 місяць зберігання. У випадку відкритої ампули при 40 °C та 75 % ВВ (відносна вологість) кількість продукту гідролізу НР1 було збільшено на множник 4 через 1 місяць зберігання. Для закритих ампул вміст НР1 є навіть вищим. - у композиціях капсул порівняльних прикладів 2, 3 та 4, при зберіганні при 40С/75 % ВВ (закрита скляна ампула), продукти розкладання утворювалися через 1 місяць зберігання та збільшувалися при подальшому зберіганні. Загальний час проходження ліків з шлунку до тонкого кишечнику є між приблизно 20 хвилин – 5 годин, звичайно між приблизно 30 хвилин – 3 години. Тому фармацевтичні композиції заявленого винаходу переважно повинні зменшувати розкладання бендамустину у пацієнта через те, що бендамустин вивільняється та розчиняється головним чином у шлунку. Тому можна чекати навіть поліпшену біозасвоюваність композицій винаходу, що містять бендамустин. У наступному аспекті заявленого винаходу пероральні фармацевтичні композиції можна застосовувати для лікування або запобігання рецидиву медичного стану у людини або тварини, 6 UA 102120 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 переважно людини, де медичний стан вибрано хронічної лейкоцитної лейкемії (скорочено як СLL), гострої лімфоцитної лейкемії (скорочено як УСІ), хронічної мієлоцитної лейкемії (скорочено як СМL), гострої мієлоцитної лейкемії (скорочено як АМL), хвороби Годжкіна, лімфоми не-Годжкіна (скорочено як NНL), множинної мієломи, раку молочних залоз, раку яєчнику, дрібноклітинного раку легень, недрібноклітинного раку легень та автоімунної хвороби. Заявлений винахід також стосується способу лікування або запобігання рецидиву медичного стану, вибраного від хронічної лейкоцитної лейкемії, гострої лімфоцитної лейкемії, хронічної мієлоцитної лейкемії гострої мієлоцитної лейкемії, хвороби Годжкіна, лімфоми не-Годжкіна, множинної мієломи, раку молочних залоз, раку яєчнику, дрібноклітинного раку легень, недрібноклітинного раку легень та автоімунної хвороби, у людини або тварини, що полягає у призначенні людині або тварині при необхідності цього ефективної кількості фармацевтичного препарату заявленого винаходу. Переважно медичним станом є лімфоми не-Годжкіна. У ще одному аспекті заявленого винаходу фармацевтичну композицію можна призначати у комбінації з принаймні ще одним активним агентом, де вказаний ще один активний агент призначають перед тим, одночасно або пізніше стосовно призначення фармацевтичної композиції. Цим принаймні ще одним активним агентом є переважно антитіло, специфічне стосовно СD20 (прикладами є ритуксимаб або офатмумаб), похідне антрацикліну (прикладом є доксорубіцин або даунорубіцин), алкалоїд вінка (прикладом є вінкристин), похідне платини (прикладом є цисплатин або карбоплатин), дапоринад (FК866), YМ155, талідомід та їх аналоги (прикладом є леналідомід), або інгібітор протеасом (прикладом є бортезуміб). Фармацевтичну композицію заявленого винаходу можна також призначати у комбінації з принаймні одним кортикостероїдом, де вказаний кортикостероїд призначають перед тим, одночасно або пізніше стосовно призначення фармацевтичної композиції. Прикладами кортикостероїдів є преднізон, преднізолон та дексаметазон. Перевагою композиціях заявленого винаходу крім того є те, що активний інгредієнт, необов'язково у суміші з одним або більше наповнювачами, не потребує покриття для подальшого маскування смаку такого інгредієнту та/або для захисту проти можливої шкідливої дії світла та/або вологи, як-то окиснення, розкладання, або для запобігання, що особа може відчувати пошкодження пероральної слизової, внаслідок взаємодії з активним інгредієнтом. Нижченаведені приклади ілюструють винахід без його обмеження. ПРИКЛАДИ 1. КОМПОЗИЦІЇ КАПСУЛ Порівняльний приклад 1: капсула композиції бендамустину (попереднього рівня техніки) 20,0  1 мг бендамустину гідрохлориду зважували у пусту тверду желатинову капсулу, та клали у прозорі скляні ампули для ВЕРХ (6 мл) Аgіlеnt. Капсули закривали кришкою та слабко трусили. Капсули зберігали при 40С/75 % ВВ (скляна ампула відкрита) або 50С (скляна ампула закрита). Кількість бендамустину гідрохлориду та пов'язаних речовин вимірювали за допомогою ВЕРХ (колонка: Zоrbах Воnus-RР, 5 мкм; температура кожуха колонки: 30 °C; температура автозбирача зразків: 5 °C; детектор: 254 нм). Результати є показаними у таблиці 1: Таблиця 1 Пов'язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) у капсулах з бендамустином Умови зберігання Пов'язані речовини НР1 *1 NР1 *1 ВМ1Димер 40С/75 % ВВ *1 (відкрита ампула) ВМ1ЕЕ НР2 НР3 НР1 NР1 ВМ1Димер 50С (закрита ВМ1ЕЕ ампула) НР2 НР3 Т=0 Т = 1 місяць 0,10 0,02 0,06 0,13 *2 нв нв 0,10 0,02 0,06 0,13 нв нв 0,45 0,02 0,42 0,11 нв нв 1,46 0,02 0,24 0,12 нв нв 7 Бендамустин НСl [% площі] Т=0 Т = 1 місяць 99,64 98,83 99,64 97,51 UA 102120 C2 5 *1: NР1: 4-[6-(2-Хлороетил)-3,6,7,8-тетра-гідро-3-метил-імідазо[4,5-h]-[1,4]бензотіазин-2-іл] бутанова кислота ВМ1Димер: 4-{5-[N-(2-Хлороетил)-N-(2-{4-[5-біс(2-хлороетил)аміно-1-метилбензимідазол-2іл]бутаноїлокси}етил)аміно]-1-метилбензимідазол-2-іл}бутанова кислота ВМ1ЕЕ: 4-[5-[Біс(2-хлороетил)аміно]-1-метил-бензимідазо-2-іл]бутановий етил-естер *2: нв: не визначено, тобто поза обмеженням визначення (процент площі менше, ніж 0,05 %) Порівняльний приклад 2 Таблиця 2а Порошкова суміш бендамустину для капсули Компонент бендамустин гідрохлорид Манітол Мікрокристалічна целюлоза (Аvісеl® РН101) Натрію кроскармелоза (Ас-Dі-Sоl®) Колоїдний силіцій діоксид (Аеrоsіl® 200) Тальк Стеаринова кислота Усього мг/форму дозування 55,1 141,4 Відносний вміст % 21,09 54,11 25,0 9,57 12,5 1,0 18,8 7,5 261,3 4,78 0,38 7,19 2,87 100 10 15 20 25 1000 капсул з наповнювачами окрім колоїдного силіцій діоксиду та стеаринової кислоти завантажували у посудину Sоmаkоn (5 л). Бендамустин додавали та змішування проводили протягом 4 хвилин при 1000 об/хвил (10 об/хвил). Утворену суміш просіювали через сито 0,5 мм. Посудину перезавантажували сумішшю та додавали колоїдний силіцій діоксид. Змішування проводили протягом 2 хвилин у вищезгаданих умовах. Потім додавали стеаринову кислоту та змішування продовжували протягом 1 хвилини. Суміш пізніше просіювали через сито 0,5 мм, перезавантажували у посудину та змішували ще 30 секунд у тих же умовах. Суміш переносили до механізму заповнення капсул (Zаnаssі АZ 5) та заповнювали у тверді желатинові капсули (розмір 2) (середня маса: 259,5 мг (початок) – 255,3 мг (кінець)) та капсули з гіпромелози (розмір 2) (середня маса: 255,8 (початок) – 253,4 мг (кінець)) відповідно. Капсули зберігали при 40С/75 % ВВ у закритій скляній ампулі. Кількість бендамустину гідрохлориду, а також пов'язаних речовин, типу продуктів розкладання, побічних продуктів синтезу вимірювали за допомогою ВЕРХ (колонка: Zоrbах Воnus-RР, 5 мкм; температура кожуха колонки: 30 °C; температура автозбирача зразків: 5 °C; детектор: 254 нм). Результати є показаними у таблиці 2b (заповнено у капсули з гіпромелози) та 2с (заповнено у желатинові капсули). 8 UA 102120 C2 Таблиця 2b Порошкова суміш бендамустину у капсулах з гіпромелози: Пов'язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) Умови зберігання Пов'язані речовини НР1 НР2 НР3 NР1 40С/75 % ВВ ВМ1Димер ВМ1ЕЕ (закриті *3 Unіd RRТ 0,65 ампули) Unіd RRТ 0,68 Unіd RRТ 0,70 Unіd RRТ 0,77 Unіd RRТ 0,93 Т=0 Т = 2 місяці 0,18 нв нв нв 0,09 0,16 нв нв нв нв нв 0,87 0,38 0,08 нв 0,14 0,14 0,05 0,06 0,19 0,05 0,05 Бендамустин НСl [% площі] Т=0 Т = 2 місяці 99,49 97,92 *3 : Пік неідентифікованої сполуки при відносному часі утримання 0,65 при порівнянні з основним піком Таблиця 2с Порошкова суміш бендамустину у желатинових капсулах: Пов'язані речовини та дослідження бендамустину НСl (залишковий вміст) Умови зберігання Пов'язані речовини НР1 НР2 НР3 NР1 40С/75 % ВВ ВМ1Димер ВМ1ЕЕ (закриті Unіd RRТ 0,65 ампули) Unіd RRТ 0,68 Unіd RRТ 0,70 Unіd RRТ 0,77 Unіd RRТ 0,93 Т=0 Т = 2 місяці 0,25 нв нв нв 0,14 0,16 нв 0,07 нв нв нв 1,25 0,11