Заміщені 1,4-діазепіни та їх застосування

1. Сполука Формули II R8 C2 2 (19) 1 3 7. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою бівалентний радикал, утворений з метану, етану, н-пропану, н-бутану, н-пентану, н-гексану, бензолу або фурану. 8. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою бівалентний радикал, утворений з н-бутану. 9. Сполука за пунктом 1, в якій R3 являє собою -CO2Rd або -СО2М, де Rd являє собою водень або С1-6алкіл, та М являє собою катіон. 10. Сполука за пунктом 1, в якій R3 являє собою -CO2Rd, де Rd являє собою водень або С14алкіл. 11. Сполука за пунктом 1, в якій R3 являє собою -СООН. 12. Сполука за пунктом 1, в якій R5 являє собою необов'язково заміщений феніл. 13. Сполука за пунктом 1, в якій R5 являє собою феніл, заміщений один раз в 4-положенні або двічі в 3- та 4-положеннях, де в кожному випадку замісники незалежно вибрані з групи, яка містить галоген, трифторметил, трифторметокси, нітро та аміно. 14. Сполука за пунктом 1, в якій R5 являє собою 4-хлорфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4трифторметоксифеніл, 4-хлор-3-нітрофеніл, 3аміно-4-хлорфеніл або 3-бромфеніл. 15. Сполука за пунктом 1, в якій R5 являє собою 4-хлорфеніл. 16. Сполука за пунктом 1, в якій R6 являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений піридил або необов'язково заміщений нафтил. 17. Сполука за пунктом 1, в якій R6 являє собою необов'язково заміщений феніл. 18. Сполука за пунктом 1, в якій R6 являє собою феніл необов'язково заміщений один раз в п-положенні або двічі в м- та п-положеннях або двічі в о- та п-положеннях, де в кожному випадку замісники незалежно вибрані з групи, яка містить галоген, нітро та аміно. 19. Сполука за пунктом 1, в якій R6 являє собою феніл, 4-хлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3аміно-4-хлорфеніл, 2-аміно-4-хлорфеніл, 2-аміно4-хлор-5-фторфеніл або 4-хлор-3-нітрофеніл. 20. Сполука за пунктом 1, в якій R6 являє собою 2-аміно-4-хлорфеніл. 21. Сполука за пунктом 1, в якій R7 являє собою водень, С1-6алкіл або С 3-6циклоалкіл. 22. Сполука за пунктом 1, в якій R7 являє собою водень, метил та циклопропіл. 23. Сполука за пунктом 1, в якій R7 являє собою метил. 24 Сполука за пунктом 1, в якій R8 являє собою водень, метил або етил. 25. Сполука за пунктом 1, в якій R являє собою водень. 26. Сполука за пунктом 1, в якій: в кожному випадку Ra незалежно являє собою галоген, С2-6алкініл, карбокси, (С16алкокси)карбоніл, С1-6ацил або карбамоїл; n означає 1 та Ra знаходиться в 7положенні; або n означає 2 та Ra знаходиться в 7та 8-положеннях; 82230 4 X являє собою бівалентний радикал, утворений з С1-6алкану, необов'язково заміщеного бензолу, необов'язково заміщеного фурану, необов'язково заміщеного тіофену, необов'язково заміщеного піролу або необов'язково заміщеного піридину; R3 являє собою -CO2Rd або -СО2М, де Rd являє собою водень або С1-6алкіл, та М являє собою катіон; R5 являє собою необов'язково заміщений феніл; R6 являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений піридил або необов'язково заміщений нафтил; R7 являє собою водень, С1-6алкіл або С36циклоалкіл; та R8 являє собою водень. 27. Сполука Формули ІІІ: R8 O R7 N (Ra) R6 R5 n N N R10 R9 (ІІІ) або її сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль, в якій: в кожному випадку Ra незалежно являє собою галоген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, ціано, С3-8циклоалкіл, гідрокси, С1-6алкокси, карбокси, (С1-6алкокси)карбоніл, С1-6 ацил, карбамоїл, (С1-6алкіл)амінокарбоніл, аміно, алкілтіо або нітро; n означає 0; або n означає 1 та Ra знаходиться в 7- або 8-положенні; або n означає 2 та Ra знаходиться в 7- та 8-положеннях; R5 являє собою С3-8циклоалкіл, С6-10арил, 5-7-членний гетероарил, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, (С3-8циклоалкіл)алкіл, (С6(гетероарил)алкіл, в якому 10арил)алкіл, гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, або 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, в якому кожна зі згаданих груп необов'язково заміщена; R6 являє собою С3-8циклоалкіл, С6-10арил, 5-7-членний гетероарил, в якому 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, (С3-8циклоалкіл)алкіл, (С6(гетероарил)алкіл, в якому 10арил)алкіл, гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, або 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, в якому кожна зі згаданих груп необов'язково заміщена; R7 являє собою водень, С1-6алкіл, С38циклоалкіл або (С3-8циклоалкіл)алкіл; R8 являє собою водень або С1-6алкіл; 5 R9 являє собою водень, С1-6алкіл, С3гідроксі(С1-6)алкіл, аміно(С1-6)алкіл, карбоксі(С1-6)алкіл, (С1-6алкокси)карбоніл, (С1карбамоїл, 6алкокси)карбоніл(С1-6)алкіл, карбамоїл(С1-6)алкіл, (С1-6алкіламіно)карбоніл або (С1-6алкіламіно)карбоніл(С 1-6)алкіл; та R10 являє собою водень або С1-6алкіл. 28. Сполука за пунктом 27, в якій Ra являє собою галоген, С2-6алкініл, карбокси, (С16алкокси)карбоніл, С1-6ацил або карбамоїл. 29. Сполука за пунктом 27, в якій Ra являє собою йод, бром, хлор, етиніл, пропініл, ацетил, метоксикарбоніл, карбокси або карбамоїл. 30. Сполука за пунктом 27, в якій Ra являє собою йод. 31. Сполука за пунктом 27, в якій n означає 1. 32. Сполука за пунктом 27, в якій R5 являє собою необов'язково заміщений феніл. 33. Сполука за пунктом 27, в якій R5 являє собою феніл, заміщений один раз в 4-положенні або двічі в 3- та 4-положеннях, де в кожному випадку замісники незалежно вибрані з групи, яка містить галоген, трифторметил, трифторметокси, нітро та аміно. 34. Сполука за пунктом 27, в якій R5 являє собою 4-хлорфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4трифторметоксифеніл, 4-хлор-3-нітрофеніл, 3аміно-4-хлорфеніл або 3-бромфеніл. 35. Сполука за пунктом 27, в якій R5 являє собою 4-хлорфеніл. 36. Сполука за пунктом 27, в якій R6 являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений піридил або необов'язково заміщений нафтил. 37. Сполука за пунктом 27, в якій R6 являє собою необов'язково заміщений феніл. 38. Сполука за пунктом 27, в якій R6 являє собою феніл необов'язково заміщений один раз в п-положенні або двічі в м- та п-положеннях або двічі в о- та п-положеннях, де в кожному випадку замісники незалежно вибрані з групи, яка містить галоген, нітро та аміно. 39. Сполука за пунктом 27, в якій R6 являє собою феніл, 4-хлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3аміно-4-хлорфеніл, 2-аміно-4-хлорфеніл, 2-аміно4-хлор-5-фторфеніл або 4-хлор-3-нітрофеніл. 40. Сполука за пунктом 27, в якій R6 являє собою 2-аміно-4-хлорфеніл. 41. Сполука за пунктом 27, в якій R7 являє собою водень, С1-6алкіл або С 3-6циклоалкіл. 42. Сполука за пунктом 27, в якій R7 являє собою водень, метил та циклопропіл. 43. Сполука за пунктом 27, в якій R7 являє собою метил. 44. Сполука за пунктом 27, в якій R8 являє собою водень, метил або етил. 45. Сполука за пунктом 27, в якій R8 являє собою водень. 46. Сполука за пунктом 27, в якій R9 являє собою водень, С1-6алкіл, гідроксі(С1-6)алкіл, аміно(С1-6)алкіл або карбамоїл(С1-6)алкіл. 47. Сполука за пунктом 27, в якій R9 являє собою водень, метил, 2-гідроксіетил, 36циклоалкіл, 82230 6 гідроксипропіл, 2-аміноетил, карбамоїлметил або карбамоїлетил. 48. Сполука за пунктом 27, в якій R10 являє собою водень або С1-6алкіл. 49. Сполука за пунктом 27, в якій R10 являє собою водень, метил або етил. 50. Сполука за пунктом 27, в якій R10 являє собою водень. 51. Сполука за пунктом 27, в якій: в кожному випадку Ra незалежно являє собою галоген, С2-6алкініл, карбокси, (С16алкокси)карбоніл, С1-6ацил або карбамоїл; n означає 1 та Ra знаходиться в 7положенні; або n означає 2 та Ra знаходиться в 7та 8-положеннях; R5 являє собою необов'язково заміщений феніл; R6 являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений піридил або необов'язково заміщений нафтил; R7 являє собою водень, С1-6алкіл або С36циклоалкіл; R8 являє собою водень; R9 являє собою водень, С1-6алкіл, гідроксі(С1-6)алкіл, аміно(С1-6)алкіл або карбамоїл(С1-6)алкіл; та R10 являє собою водень. 52. Сполука за пунктом 1, де згадана сполука вибрана з групи, яка містить: a) 4-(2-аміно-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод3,4-дигідро-1Н-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; b) 1,3-дигідро-4-[1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; с) 4-[1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)7-йод-1-[2-(4-морфоліно)етил]-1,4-бензодіазепін2,5-діон; d) (3S)-4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4хлорфеніл)-1-[2-(2-метоксіетоксі)етил]-7-(пропін-1іл)-1,4-бензодіазепін-2,5-діону гідрохлорид; e) (3S)-4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4хлорфеніл)-1-[2-(4-морфоліно)етил]-7-(пропін-1іл)-1,4-бензодіазепін-2,5-діону гідрохлорид; f) 4-[1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)7-йод-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-5 -он; g) 4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-(3S)-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(2-метоксіетоксі)етил]-1,4бензодіазепін-2,5-діон; h) (3S)-4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(4-морфоліно)етил]-1,4бензодіазепін-2,5-діон; і) 4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-(3S)-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1-[3-(4-метилпіперазин-1іл)пропіл]-3,4-дигідро-1H-бензо[е][1,4]діазепін-2,5діон та j) 5-{(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; та їх фармацевтично прийнятні солі. 53. Сполука за пунктом 52, де згадана сполука вибрана з групи, яка містить: e) (3S)-4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4хлорфеніл)-1-[2-(4-морфоліно)етил]-7-(пропін-1іл)-1,4-бензодіазепін-2,5-діону гідрохлорид; 7 g) 4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-(38)-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(2-метоксіетоксі)етил]-1,4бензодіазепін-2,5-діон; h)(3S)-4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(4-морфоліно)етил]-1,4бензодіазепін-2,5-діон; і) 4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-(38)-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1-[3-(4-метилпіперазин-1іл)пропіл]-3,4-дигідро-1Н-бензо[e][1,4]діазепін-2,5діон та j) 5-{(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту, та їх фармацевтично прийнятні солі. 54. Сполука за пунктом 1, у формі гідрохлориду, ацетату, трифторацетату або фумарату. 55. Фармацевтична композиція, яка містить: a) сполуку за пунктом 1 або її сіль, гідрат або проліки; та b) один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. 56. Композиція за пунктом 55, де композиція є стерильною. 57. Композиція за пунктом 55, яка, крім того, містить: (с) принаймні одну додаткову субстанцію, вибрану з групи, яка містить синергісти, стабілізуючі субстанції, антибластомні засоби, протипухлинні препарати та цитостатики. 58. Композиція за пунктом 55, в якій вказана сполука присутня в кількості між приблизно 0,5 та приблизно 100 міліграм. 59. Композиція за пунктом 55, прийнятна для введення підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревним, букальним або офтальмологічним шляхом, ректально, парентерально, внутрішньосистемно, інтравагінально, локально або як пероральний або назальний спрей. 60. Композиція за пунктом 55, прийнятна для парентерального введення, в якій вказана сполука присутня в кількості між приблизно 0,5 та приблизно 100 міліграм. 61. Композиція за пунктом 55, прийнятна для парентерального введення, в якій вказана сполука присутня в кількості між приблизно 0,5 та приблизно 10 міліграм. 62. Композиція за пунктом 55, прийнятна для перорального введення, в якій вказана сполука присутня в кількості між приблизно 0,5 та приблизно 100 міліграм. 63. Композиція за пунктом 55, прийнятна для перорального введення, в якій вказана сполука присутня в кількості між приблизно 25 та приблизно 100 міліграм. 64. Спосіб інгібування зв'язування р53 з протеїном, кодованим HDM2, в якому приводять у контакт р53 або один або більше протеїнів, кодованих HDM2, з однією або більше сполуками за пунктом 1 або їх солями, гідратами або проліками. 82230 8 65. Спосіб лікування стану, який є наслідком інгібування однієї або більше функцій клітинного протеїну, що індукує апоптоз, індукує клітинну смерть або регулює клітинний цикл за допомогою HDM2 протеїну, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1. 66. Спосіб індукції апоптозу, в якому приводять у контакт організм тварини з композицією, яка містить фармацевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки за пунктом 1 або її солі, гідрату або проліків. 67. Спосіб за пунктом 66, в якому вказана композиція, крім того, містить принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 68. Спосіб попередження або лікування раку або стану, що є наслідком неконтрольованої проліферації клітин, в якому приводять у контакт організм тварини з (а) композицією, яка містить фармацевтично ефективну кількість антибластомного засобу, та (b) сполуки за пунктом 1. 69. Спосіб за пунктом 68, в якому зазначений рак або стан, вибрані з групи, яка включає рак молочної залози, рак яєчнику, рак шийки матки, ендометріальний рак, хоріокарциному, саркоми м'яких тканин, остеобластосаркоми, рабдоміосаркоми, лейоміоми, лейоміосаркоми, рак голови та шиї, легеневу та бронхогенну карциноми, пухлини головного мозку, нейробластоми, рак стравоходу, колоректальні аденокарциноми, рак сечового міхура, уротеліальний рак, лейкемію, лімфому, злоякісні меланоми, ротову плоскоклітинну карциному, гепатобластому, гліобластому, астроцитому, медулобластому, саркому Евінга, ліпому, ліпосаркому, злоякісну гістому фібробластів, зліякісну шваному, тестикулярний рак, рак щитовидної залози, пухлину Вільма, рак підшлункової залози, колоректальну аденокарциному, карциному язика, рак шлунку та рак носоглотки. 70. Спосіб за пунктом 68, в якому зазначений рак або стан, вибраний з групи, яка включає рак молочної залози, хоріокарциному, саркоми м'яких тканин, остеобластосаркоми, рабдоміосаркоми, ліпому та ліпосаркому. 71. Спосіб лікування запального стану, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1. 72. Спосіб лікування аутоімунної хвороби або стану, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1. 73. Спосіб за пунктом 72, в якому зазначена аутоімунна хвороба або стан, вибрані з групи, яка включає тиреоїдит Хашимото, хворобу Граве, розсіяний склероз, перніціозну анемію, хворобу Адісона, сахарний інсулінозалежний діабет, інфектартрит, системний еритематозний вовчак (SLE або вовчак) та дерматоміозит, хворобу Крона, гранулематоз Вегенера, хвороби анти-клубочкової базальної мембрани, 9 82230 10 антифосфоліпідний синдром, герпетиформний дерматит, алергічний енцефаломієліт, гломерулонефрит, мембранний гломерулонефрит, синдром Гудпасчура, міастенічний синдром Ламберт-Ітона, астенічний бульбарний параліч, бульозний пемфігоїд, полієндокринопатії, хворобу Рейтера та синдром м'язової скутості. 74. Спосіб за пунктом 72, в якому аутоімунна хвороба або стан являють собою ревматоїдний артрит або системний еритематозний вовчак. 75. Спосіб за пунктом 64, в якому зазначена ефективна кількість знаходиться в діапазоні між приблизно 1,0 та приблизно 100 міліграм на кілограм на день. Даний винахід відноситься до нових 1,4діазепінів та їх солей, їх синтезів та їх застосування як інгібіторів MDM2 та HDM2 онкопротеїнів. Рівень техніки Цей винахід відноситься до сполук, які зв'язуються з людським протеїном HDM2 та заважають його взаємодії з іншими протеїнами, особливо з пухлинним супресорним протеїном р53. HDM2 є продуктом експресії hdm2, онкогену, який надекспресований в різноманітності раків, особливо сарком м'яких тканин [Momand, J., et al., Nucl. Acids Res. 26: 3453-3459 (1998)]. p53 є транскрипційним фактором, який відіграє центральну роль в регулюванні балансу між проліферацією клітин та затримкою клітинного росту/апоптозом. При нормальних умовах період напіврозпаду р53 дуже короткий, та тому рівень р53 в клітинах низький. Проте, у відповідь на клітинне ушкодження DNA, клітинний стрес або інші фактори рівні р53 зростають. Це зростання в рівнях р53 в свою чергу збільшує транскрипцію цілого ряду генів,які індукують клітини, щоб або затримати ріст або підлягати апоптозу (тобто, контрольованій клітинній смерті). Функція р53 направлена на попередження неконтрольованої проліферації клітин та, таким чином, на захист організму від розвитку раку [для огляду, див. Levine, A.J., Cell 88: 323-331 (1997)]. р53 є латентним та недовговічним транскрипційним фактором, який індукований, та є точкою інтеграції для ряду клітинних стресів, включаючи ушкодження DNA, ушкодження UV, веретенне ушкодження, гіпоксію, запальні цитокіни, вірусну інфекцію, активовані онкогени та рибонуклеотидне виснаження. Активація р53 опосередковує зміну в балансі експресії генів так, що експресія багатьох генів, залучених в проліферації, пригнічена, тоді як ряд генів, залучених в затримці росту (такі як p21WAF1 та GADD45), регенерації (такі як p53RE) та апоптозі (такі як Вах, Killer/DR5 та PIGs), активований Біологічний результат активації р53 (або постійна чи тимчасова затримка, росту або апоптоз) залежить від окремих факторів, включаючи тип та інтенсивність індукованого стресу та тип клітини або тканини. р53 та MDM2 існують в негативній регулярній петлі зворотного зв'язку, в якій р53 стимулює транскрипцію гена mdm2, тоді як MDM2 зв'язується з р53 та має на меті його для розщеплення за допомогою 26S протеасоми. Ключовим елементом в процесі індукції р53 є руйнування p53-MDM2 комплексу, який дає можливість р53 накопичуватися в ядрі. Здається, цей механізм є звичайним для всіх шляхів, за допомогою яких р53 стає активованим, хоча недавні дані показали, що існує значна варіація в молекулярних подіях, за допомогою яких це фактично досягається. Інактивація пухлинного супресорного р53 є частою подією в людській неоплазії. Інактивація може відбуватися за допомогою мутації гена р53 або через зв'язування з вірусними або клітинними протеїнами онкогенів, такими як SV40 великий Τ антиген та MDM2. Тоді як механізм, через який р53 дикого типу придушує ріст клітин пухлини, на даний момент погано визначений, ясно, що однією основною характеристикою придушення росту є властивість р53 діяти, як транскрипційний фактор [Farmer G., et al., Nature 358: 83-86 (1992); Funk W.D. et al., Моl. Cell. Biol. 12: 2866-2871 (1992); Kern S.E., et al., Science 256: 827-830 (1992)]. В даний час прикладено багато зусиль, щоб ідентифікувати гени контролю росту, які регулюються за допомогою р53 зв'язування з елементами послідовності біля або в межах цих генів. Ідентифіковано цілий ряд таких генів. У випадках, таких як ген креатинкінази м'яза [Weintraub Η., et al., Proc. Nad. Acad. Sci. U.S.A., 88: 4570-4571 (1991); Zambetti G.P., et al., Genes Dev. 6: 1143-1152 (1992)] та GLN ретровірусний елемент [Zauberman Α., et al., EMBO J. 12: 27992808 (1993)], роль, яку ці гени можуть відігравати в придушенні контролю росту, не є ясною. Проте є інші приклади, а саме mdm2 [Barak Y., et al. EMBO J. 12: 461-468 (1993); Wu X., et al., Genes Dev. 7: 1126-1132 (1993)] GADD 45 [Kastan M.В., et al., Cell 71: 587-597 (1992)] and WAF1 or СІРІ [El-Beiry W.S., et al., Cell 75: 817-825 (1993); Harper J.W., et al., Cell 75: 805-816 (1993)], де їх участь в регулюванні росту клітин зрозуміла краще. mdm2, відомий онкоген, спочатку був знайдений на подвійних малих хромосомах миші [Cahilly-Snyder., L., et al., Somatic Cell Моl. Genet. 13: 235-244 (1987)]. Його протеїновий продукт згодом був знайдений для одержання комплексу з р53, який спочатку спостерігали в клітинній лінії фібробластів щура (Клон 6) попередньо зараженої геном р53 миші, чутливим до температури [Michalovitz, D., et al., Cell 62: 671-680 (1990)]. Клітинна лінія щура добре виросла при 37°С, але проявила G1 затримку, коли її змінили вниз до 32°С, яка була повністю узгоджена зі спостерігаємим залежним від температури перемикачем в структурі р53 та активності. Проте, 11 з надлишком спостерігався тільки комплекс p53MDM2 при 32°С, при якій температура р53 переважно знаходиться в функціональній формі або формі "дикого типу" [Barak, Y. et al., EMBO J. 11: 2115-2121 (1992) and Momand, J., et al., Cell 69: 1237-1245 (1992)]. За допомогою зміни клітинної лінії щура вниз до 32°С та блокування de novo синтезу протеїнів показали, що лише р53 "дикого типу" викликає експресію гену mdm2, таким чином пояснюючи характерний надлишок при умовах транскрипційної активності р53 [Barak, Y., et al., EMBO J. 12: 461-468 (1993)]. Крім того, пояснення розробляли за допомогою ідентифікації DNA зв'язуючого сайту для р53 дикого типу в межах першого інтрону гена mdm2 [Wu, X., et al., Genes Dev. 7: 1126-1132 (1993)]. Автор розробляє використання цього виявленого DNA зв'язуючого сайта р53, який вони інактивують, коли р53 дикого типу ко-виражений з MDM2. Це інгібування транскрипційної активності р53 може бути викликане MDM2 блокуванням активаційного домену р53 та/або DNA зв'язуючого сайту. Тому було передбачено, що експресія mdm2 є ауторегульованою за допомогою інгібуючого ефекту протеїну MDM2 на транскрипційну активність р53 дикого типу. Ця ауторегулярна петля зворотного зв'язку p53-mdm2 виявила нове розуміння щодо того, як ріст клітин може регулюватися р53. Розглядають до третьої з людських сарком, щоб подолати р53-регульований контроль росту за допомогою ампліфікації гена hdm2 (людський гомолог mdm2) [Oliner, J.D., et al., Nature 358: 80-83 (1992)]. Тому, взаємодія між р53 та HDM2 представляє основну потенційну терапевтичну ціль. Один механізм, за допомогою якого MDM2 може стимулювати утворення пухлин, є його інгібуючою дією на р53. Функції пухлинного супресорного р53 контролюють центральні контрольні точки в регулюванні клітинного циклу [огляд в Levine, A.J., Cell 88: 323-331 (1997)]. р53 є транскрипційним фактором для цілого ряду протеїнів, що є причиною затримки клітинного циклу або клітинної смерті через апоптоз. Рівень та транскрипційна активність р53 збільшуються через ушкодження клітинного DNA. Протеїн MDM2 інгібує функції р53 за допомогою зв'язування з амфіпатичною N-кінцевою спіраллю р53, відміняючи взаємодію р53 з іншими протеїнами та його трансактивацію активності. Взаємодія з MDM2 також веде р53 для загальної деградації, залежної від протеїну. MDM2 проявляє незалежні ефекти р53 також на клітинний цикл можливо прямою взаємодією з деякими ефекторами нижче, такими як pRB та EF2 [огляд в Zhang, R. and Wang, Η., Cur. Pharm. Des. 6: 393-416 (2000)]. Блокування HDM2 від зв'язування з р53 було б терапевтично корисним у відновленні контролю клітинного циклу над клітинами, що надекспресують HDM2, як передня лінія лікування раку. Більш загально, інгібування HDM2 може збільшити ефективність хіміотерапії та опромінювання в р53 нормальних раках за допомогою збільшення апоптозу та сигнальних шляхів затримки росту. 82230 12 Продовжує існувати потреба в потенційних малих молекулах, які інгібують взаємодії між HDM2 та р53. Перший аспект даного винаходу направлений на нові сполуки Формули I. Другий аспект даного винаходу направлений на фармацевтичні композиції, які містять, принаймні, одну сполуку Формули l або її сіль та один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. Третій аспект даного винаходу направлений на спосіб інгібування зв'язування протеїну, кодованого hdm2, з р53 протеїном, який включає контакт р53 або одного чи більше протеїнів, кодованих mdm2, з однією або більше сполуками Формули l. Четвертий аспект винаходу направлений на спосіб індукування апоптозу, який включає контакт тварини з композицією, яка містить фармацевтично ефективну кількість, принаймні, однієї сполуки Формули l або її солі та один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. П'ятий аспект даного винаходу направлений на спосіб лікування раку. Спосіб включає контакт тварини з (а) фармацевтично ефективною кількістю антибластомного засобу та (b) фармацевтично ефективною кількістю, принаймні, однієї сполуки Формули / або її солі та одним або більше фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Шостий аспект даного винаходу направлений на спосіб лікування раку, який включає контакт тварини з композицією, яка містить (а) фармацевтично ефективну кількість, принаймні, однієї сполуки Формули l або її солі, (b) один або більше агентів, які індукують або викликають ушкодження DNA, та (с) один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. Сьомий аспект даного винаходу направлений на спосіб синтезу сполук Формули l. В даний час відкритий новий клас малих молекул, які зв'язуються з HDM2 та/або MDM2. За допомогою заважання HDM2-p53 або MDM2-p53 взаємодіям, ці сполуки збільшують внутрішньоклітинну концентрацію р53. Ці малі молекули, таким чином, є терапевтично корисними в чутливих пухлинних клітинах для хіміотерапії. В типах пухлин, особливо чутливих до зростання в функціональному р53, сполуки цього виду будуть здатні індукувати апоптоз. Сполуки за даним винаходом також корисні в лікуванні типів пухлин, в яких HDM2 або MDM2 надекспресовані. Сполуки за даним винаходом включають сполуки Формули l: або їх сольвати, гідрати або фармацевтично прийнятні солі, в яких: R1 та R2 являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, 13 необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, алкокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, аміно, алканоїламіно, нітро, гідрокси, карбокси, або алкоксикарбоніл; або R1 та R2, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-10-членне неароматичне або 6-10-членне ароматичне карбоциклічне кільце, або 5-10-членне ароматичне або неароматичне кільце, в якому 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, де кожне з кілець необов'язково заміщене 1-4 рази Ra, де в кожному випадку Ra незалежно являє собою водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, алкокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, необов'язково заміщений аміно, карбамоїл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алканоїламіно, нітро, гідрокси, карбокси, алкоксикарбоніл або ацил, необов'язково заміщений алкілтіол, необов'язково заміщений трифтортіо, необов'язково заміщений гідроксііміналкіл; X являє собою бівалентний радикал, утворений з: необов'язково заміщеного алкану, необов'язково заміщеного циклоалкану, необов'язково заміщеного арену, необов'язково заміщеного гетероарену, необов'язково заміщеного арилалкану або необов'язково заміщеного гетероарилалкану, необов'язково заміщеного аміну; та R3 являє собою -CO2Rd, -CO2M, -OH, -ORd, NHRd, -NRdRd, -SO2Rd, -NHCONHRd, -NHCONRdRd, -CH2Rd, необов'язково заміщений амідино або необов'язково заміщений гуанідино, де Rd являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений, насичений або частково ненасичений гетероцикл, та Μ являє собою катіон або Н; або R3-X- являє собою водень або електронну пару; R4 являє собою кисень, дві групи водню або NR9R10, де R9 та R10 незалежно являють собою водень, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероаралкіл, карбоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл або алкіламінокарбонілалкіл, алкокси; або R3 та R4, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-10-членне неароматичне або 6-10-членне ароматичне 82230 14 карбоциклічне кільце, або 5-10-членне ароматичне або неароматичне кільце, в якому 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, де кожне з кілець необов'язково заміщене 1-4 рази Ra, де Ra визначений вище; R5 являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил, циклоалкілалкіл, аралкіл, гетероарилалкіл, або насичений або частково ненасичений гетероцикл, кожний з яких необов'язково заміщений; R6, R7 та R8 незалежно являють собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений гетероцикл, циклоалкілалкіл, аралкіл або гетероарилалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений; або R6 та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене від 1 до 3 разів Ra, де Ra визначений вище; R11 являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений гетероцикл, циклоалкілалкіл, аралкіл або гетероарилалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений. Корисні значення R1 та R2 включають водень, С1-6алкіл, С2-балкеніл, С2-балкініл, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл(С1-4) алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений феніл(С1-6)алкіл, необов'язково заміщений нафтил(С1-6) алкіл, необов'язково заміщений гетероарил, який містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких 1 або 2 є гетероатомами, необов'язково заміщений гетероарил(С1-6) алкіл, в якому гетероарйльна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких 1 або 2 є гетероатомами, С1-6алкокси, необов'язково заміщений фенокси, необов'язково заміщений бензилокси, необов'язково заміщений нафтокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, в якому гетероарйльна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких 1 або 2 є гетероатомами, ціано, аміно, (С16алканоїл)аміно, нітро, гідрокси, карбокси або (С16алкокси)карбоніл. Особливо корисні значення R та R2 включають водень, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений циклопентил, необов'язково заміщений циклогексил, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл(С1-4) алкіл та С1-6алкіл. Також корисно, коли R1 та R2 разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене 5-7-членне кільце, ароматичне або неароматичне, де 0, 1 або 2 атоми кільця являють собою гетероатоми. Особливо корисні кільця, утворені таким чином, включають необов'язково заміщений бензол та необов'язково заміщений піридин. Коли R1 та R2, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільце, то кільце необов'язково заміщене один або більше разів, переважно 1 або 2 рази, Ra. Корисні значення Ra включають водень, галоген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С38циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10арил, 15 необов'язково заміщений (С6-10арил) С1-6алкіл, необов'язково заміщений тіо, необов'язково заміщений 5-7-членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероарил(С1-6) алкіл, в якому гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких 1 або 2 є гетероатомами, С1-6алкокси, необов'язково заміщений (С6необов'язково заміщений 10арил)окси, гетероарилокси, в якому гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких 1 або 2 є гетероатомами, ціано, аміно, карбамоїл, (С1ді(С1-6алкіл)амінокарбоніл, 6алкіл)амінокарбоніл, (С1-6алканоїл)аміно, нітро, гідрокси, карбокси, (С16алкокси)карбоніл та С 1-6ацил. Особливо корисні значення X включають бівалентний радикал, утворений з: С1-6алкану, необов'язково заміщеного С6-10арену, необов'язково заміщеного 5-7-членного гетероарену, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, необов'язково заміщеного (С610арил)С1-6алкану та необов'язково заміщеного гетероарил(С1-6) алкану, в якому гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 є гетероатомами. Переважні значення X включають бівалентний радикал, утворений з: С1необов'язково заміщеного бензолу, 6алкану, необов'язково заміщеного фурану, необов'язково заміщеного тіофену, необов'язково заміщеного піролу та необов'язково заміщеного піридину. Більш переважні X включають бівалентний радикал, утворений з: метану, етану, н-пропану, нбутану, н-пентану, н-гексану, бензолу та фурану. Коли X являє собою бівалентний радикал, утворений з алкану: переважно алкан містить, принаймні, 3 атоми вуглецю; переважно алкан не розгалужений; та переважно X являє собою α,ωбівалентний радикал. Особливо корисні значення R3 включають CO2Rd та –СО2М, де Rd являє собою водень, С1або необов'язково заміщений С36алкіл 8циклоалкіл, та Μ являє собою катіон. Переважні значення R включають -CO2Rd та -СО2М, де R являє собою водень або С1-6алкіл, та Μ являє собою катіон. Більш переважні R3 включають CO2Rd, де Rd являє собою водень або С1-4алкіл. Найбільш переважним є -СООН. Особливо корисні значення R5 включають С3циклоалкіл, С6-10арил, 5-7-членний гетероарил, де 8 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, (С3(С6-10арил)алкіл, 8циклоалкіл)алкіл, (гетероарил)алкіл, в якому гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 є гетероатомами, та 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, в якому кожна зі згаданих груп необов'язково заміщена. Переважне значення R5 являє собою необов'язково заміщений феніл. Коли R3 являє собою феніл, він заміщений переважно один раз в 4-положенні або двічі в 3- та 4-положеннях, та переважно галогеном, трифторметилом, трифторметокси, нітро та/або аміно. Більш переважний R5 включає 4-хлорфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4трифторметоксифеніл, 4-хлор-3-нітрофеніл, 3аміно-4-хлорфеніл та 3-бромфеніл. 82230 16 Особливо корисні значення R6 включають С3С6-10арил, 5-7-членний гетероарил, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, (С3(С6-10арил)алкіл, 8циклоалкіл)алкіл, (гетероарил)алкіл, в якому гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 є гетероатомами, та 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, в якому кожна зі згаданих груп необов'язково заміщена. Переважні значення R6 включають необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений піридил та необов'язково заміщений нафтил. Більш переважним є необов'язково заміщений феніл. Коли R6 являє собою заміщений феніл або заміщений бензил, він заміщений переважно один раз в п- або двічі в мта п-положеннях, або двічі в о- та п-положеннях, та переважно галогеном, нітро та/або аміно. Більш переважні R6 включають феніл, 4-хлорфеніл, 3,4дихлорфеніл, 2-аміно-4-хлорфеніл, 2-аміно-4хлор-5-фторфеніл, 3-аміно-4-хлорфеніл та 4-хлор3-нітрофеніл. Переважні R6 також включають пхлорбензил та 4-метил-і-нафтил. Особливо корисні значення R7 включають водень, С1-6алкіл, С3-8циклоалкіл та (С3Переважні значення R7 8циклоалкіл)алкіл. включають водень, С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл. Більш переважні R7 включають водень, метил та циклопропіл. Особливо корисні значення R8 включають водень та С1-6алкіл. Переважні значення R8 включають водень, метил та етил. Більш переважним є водень. Особливо корисні значення R9 включають водень, С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, гідрокси(С16)алкіл, аміно(С1-6)алкіл, карбоксі(С 1-6)алкіл, (С1(С1-6алкокси)карбоніл(С16алкокси)карбоніл, карбамоїл, карбамоїл(С1-6)алкіл, (С16)алкіл, та (С16алкіламіно)карбоніл Переважні 6алкіламіно)карбоніл(С1-6)алкіл. значення R9 включають водень, С1-6алкіл, гідроксі(С1-6)алкіл, аміно(С1-6)алкіл та карбамоїл (С1-6)алкіл. Більш переважні значення R9 включають водень, метил, 2-гідроксіетил, 3гідроксипропіл, 2-аміноетил, карбамоїлметил та карбамоїл етил. Особливо корисні значення R10 включають водень та С1-6алкіл. Переважні значення R10 включають водень, метил та етил. Більш переважним є водень. В одному переважному втіленні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки Формули ll: 8циклоалкіл, або їх сольвати, гідрати або фармацевтично прийнятні солі, в яких Ra, R3, X, R5, R6, R7 та R8 17 визначені, як для сполук Формули l, та n означає 0, 1, 2, 3 або 4. В цьому втіленні, особливо корисними та переважними значеннями R3, X, R5, R6, R7 та R8 є значення, які описані для сполук Формули l. В цьому втіленні, особливо корисні значення Ra включають галоген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2ціано, С3-8циклоалкіл, гідрокси, С16алкініл, карбокси, (С1-6алкокси)карбоніл, С16алкокси, 6ацил, карбамоїл, (С1-6алкіл)амінокарбоніл, аміно та нітро. Переважні значення Ra включають галоген, С2-6алкініл, карбокси, (С16алкокси)карбоніл, С1-6ацил та карбамоїл. Більш переважні значення Ra включають йод, бром, хлор, етиніл, ацетил, метоксикарбоніл, карбокси та карбамоїл. В цьому втіленні, особливо корисні значення η включають 0, 1 та 2. Переважні значення n включають 1 та 2. Більш переважним є 1 Коли n означає 1, Ra знаходиться переважно в 7- або 8положенні, більш переважно в 7-положенні. Коли n означає 2, Ra знаходиться переважно в 7- та 8положеннях. Переважною групою сполук є сполуки Формули ll, в яких: в кожному випадку Ra незалежно являє собою галоген, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С2-6алкініл, ціано, С3-8циклоалкіл, гідрокси, С1-6алкокси, карбокси, (С1С1-6ацил, карбамоїл, (С16алкокси)карбоніл, 6алкіл)амінокарбоніл, аміно або нітро, алкілтіо; n означає 0, 1 або 2; коли n означає 1, Ra знаходиться в 7- або 8-положенні; коли n означає 2, Ra знаходиться в 7- та 8-положеннях; X являє собою бівалентний радикал, утворений з: С1-6алкану, необов'язково заміщеного С6-10арену, необов'язково заміщеного 5-7-членного гетероарену, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, необов'язково заміщеного (С610арил) С1-6алкану або необов'язково заміщеного гетероарил(С1-6)алкану, в якому гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 є гетероатомами; R3 являє собою -CO2Rd або -СО2М, де Rd являє собою водень, С1-6алкіл або необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл, та Μ являє собою катіон; R5 являє собою С3-8циклоалкіл, С6-10арил, 5-7членний гетероарил, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, (С3-8циклоалкіл)алкіл (С6(гетероарил)алкіл, в якому 10арил)алкіл, гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, або 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, в якому кожна зі згаданих груп необов'язково заміщена; R6 являє собою С3-8циклоалкіл, С6-10арил, 5-7членний гетероарил, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, (С3-8циклоалкіл)алкіл, (С6(гетероарил)алкіл, в якому 10арил)алкіл, гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, або 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, де 1 або 2 82230 18 атоми кільця є гетероатомами, в якому кожна зі згаданих груп необов'язково заміщена; R7 являє собою водень, С1-6алкіл, С3циклоалкіл або (С3-8циклоалкіл)алкіл; та 8 R8 являє собою водень або С1-6алкіл. Більш переважною групою сполук є сполуки Формули ll, в яких: в кожному випадку Ra незалежно являє собою галоген, С2-6алкініл, карбокси, (С16алкокси)карбоніл, С1-6ацил або карбамоїл; n означає 1 або 2; коли n означає 1, Ra знаходиться в 7-положенні; коли n означає 2, Ra знаходиться в 7- та 8-положенні; X являє собою бівалентний радикал, утворений з С1-6алкану, необов'язково заміщеного бензолу, необов'язково заміщеного фурану, необов'язково заміщеного тіофену, необов'язково заміщеного піролу або необов'язково заміщеного піридину; R3 являє собою -CO2Rd або -СO2М, де Rd являє собою водень або С1-6алкіл, та Μ являє собою катіон; R5 являє собою необов'язково заміщений феніл; R6 являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений піридил або необов'язково заміщений нафтил; R7 являє собою водень, С1-6алкіл або С36циклоалкіл; та R8 являє собою водень. В одному переважному втіленні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки Формули lll: або їх сольвати, гідрати або фармацевтично прийнятні солі, в яких Ra, R5, R5, R6, R7, R8, R9 та R10 визначені, як для сполук Формули l, та n означає 0, 1, 2, 3 або 4. Кваліфіковані фахівці в даній області техніки визнають, що сполуки Формули l, коли R4 є NR9R10, являють собою амідини, які знаходяться в рівновазі між таутомерними формами, коли, принаймні, один з R9 та R10 являє собою водень. В той час як Формула lll ілюструє лише одну форму, мається на увазі, що винахід включає обидва таутомери. В цьому втіленні, особливо корисними та переважними значеннями R5, R6, R7, R8, R9 та R10 є значення, які описані для сполук Формули l. В цьому втіленні, особливо корисні значення Ra включають галоген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2ціано, С3-8циклоалкіл, гідрокси, С16алкініл, карбокси, (С1-6алкокси)карбоніл, С16алкокси, 6ацил, карбамоїл, (С1-6алкіл)амінокарбоніл, аміно, алкілтіо та нітро. Переважні значення Ra включають галоген, С1-6алкініл, карбокси, (С1 19 6алкокси)карбоніл, С1-6ацил та карбамоїл. Більш переважні значення Ra включають йод, хлор, етиніл, ацетил, метоксикарбоніл, карбокси та карбамоїл. В цьому втіленні, особливо корисні значення n включають 0, 1 та 2. Переважні значення n включають 1 та 2. Більш переважним є 1. Коли n означає 1, Ra знаходиться переважно в 7- або 8положеннях, більш переважно в 7-положенні. Коли n означає 2, Ra знаходиться переважно в 7- та 8положеннях. Переважною групою сполук є сполуки Формули lll, в яких: в кожному випадку Ra незалежно являє собою галоген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, ціано, С3-8циклоалкіл, гідрокси, С1-6алкокси, карбокси, (С1С1-6ацил, карбамоїл, (С16алкокси)карбоніл, 6алкіл)амінокарбоніл, аміно, алкілтіо або нітро; n означає 0, 1 або 2; коли n означає 1, Ra знаходиться в 7- або 8-положенні; коли n означає 2, Ra знаходиться в 7- та 8-положеннях; R5 являє собою С3-8циклоалкіл, С6-10арил, 5-7членний гетероарил, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, (С3-8циклоалкіл)алкіл, (С6(гетероарил)алкіл, в якому 10арил)алкіл, гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, або 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, в якому кожна зі згаданих груп необов'язково заміщена, R6 являє собою С3-8циклоалкіл, С6-10арил, 5-7членний гетероарил, в якому 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, (С6-10циклоалкіл)алкіл, (С6(гетероарил)алкіл, в якому 10арил)алкіл, гетероарильна частина містить від 5 до 7 кільцевих атомів та де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, або 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, де 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, в якому кожна зі згаданих груп необов'язково заміщена; R7 являє собою водень, С1-6алкіл, С3циклоалкіл або (С3-8циклоалкіл)алкіл; 8 R8 являє собою водень або С1-6алкіл; R9 являє собою водень, С1-6алкіл, С3гідроксі(С1-6)алкіл, аміно(С1-6)алкіл, 6циклоалкіл, карбоксі(С1-6)алкіл, (С1-6алкокси)карбоніл, (С1карбамоїл, 6алкокси)карбоніл(С1-6)алкіл, карбамоїл(С1-6)алкіл, (С1-6алкіламіно)карбоніл або (С1-6алкіламіно)карбоніл(С 1-6)алкіл; та R10 являє собою водень або С1-6алкіл. Більш переважною групою сполук є сполуки Формули lll, в яких: в кожному випадку Ra незалежно являє собою галоген, С2-6алкініл, карбокси, (С16алкокси)карбоніл, С1-6ацил або карбамоїл; n означає 1 або 2; коли n означає 1, Ra знаходиться в 7-положенні; коли n означає 2, Ra знаходиться в 7- та 8-положеннях; R5 являє собою необов'язково заміщений феніл; R6 являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений нафтил; 82230 20 R7 являє собою водень, С1-6алкіл або С1 6циклоалкіл; 8 R являє собою водень; R9 являє собою водень, С1-6алкіл, гідроксі(С16)алкіл, аміно(С1-6)алкіл або карбамоїл(С 1-6)алкіл; та R10 являє собою водень. Другий аспект даного винаходу направлений на фармацевтичні композиції, які містять a) принаймні одну сполуку Формули l або її фармацевтично прийнятну сіль; та b) один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. Переважно, фармацевтична композиція є стерильною. Третій аспект даного винаходу направлений на спосіб інгібування зв'язуючого протеїну, кодованого mdm2, з р53 протеїном, який включає контакт р53 або одного або більше протеїнів, кодованих mdm2, з однією або більше сполуками Формули l, де R1 - R8 та X визначені вище. Четвертий аспект винаходу направлений на спосіб індукування апоптозу, який включає контакт тварини з композицією, яка містить фармацевтично ефективну кількість, принаймні, однієї сполуки Формули l або її солі, де R1 - R8 та X визначені вище, та необов'язково один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. П'ятий аспект даного винаходу направлений на спосіб лікування раку, який включає контакт тварини з (а) фармацевтично ефективною кількістю антибластомного засобу та (b) фармацевтично ефективною кількістю, принаймні, однієї сполуки Формули l або її солі, де R1 - R11 та X визначені вище, та необов'язково одним або більше фармацевтично прийнятним ексципієнтом в комбінації з (а), (b) або (а) та (b). Шостий аспект даного винаходу направлений на спосіб лікування раку, який включає контакт тварини з композицією, яка містить (а) фармацевтично ефективну кількість, принаймні, однієї сполуки Формули l або її солі, де R1 - R11 та X визначені вище, (b) один або більше агентів, які індукують або викликають ушкодження DNA, та необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. Сьомий аспект даного винаходу направлений на спосіб одержання сполук Формули l. Сполуки в межах даного винаходу описані в Прикладах. Приклади переважних сполук включають: 5-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; 5-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-етиніл-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; 5-[4-[(R)-1-(4-Хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5діоксо-(3S)-3-(4-трифторметил-феніл)-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл]пентанову кислоту; 5-[4-[(R)-1-(4-Хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5дюксо-(3S)-3-(4-трифторметокси-феніл)-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл]пентанову кислоту; 6-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}гексанову 21 кислоту; 7-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}гептанову кислоту; 4-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-ілметил}бензойну кислоту; 4-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}бутанову кислоту; 3-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пропіонову кислоту; 5-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-ілметил}-фуран2-карбонову кислоту; 5-{(3S)-8-Хлор-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанову кислоту; 5-{3-(4-Хлорфеніл)-4-[(4хлорфеніл)-циклопропіл-метил]-7-йод-2,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанову кислоту; 5-{3-(4-Хлорфеніл)-4-[1-(3,4дихлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[є][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; 5-[4-[1-(3-Аміно-4-хлорфеніл)-етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[є][1,4]діазепін-1-іл]пентанову кислоту; 5-[4[1-(4-Хлор-3-нітро-феніл)-етил]-3-(4-хлорфеніл)-7йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл]пентанову кислоту; 5-{3(4-Хлорфеніл)-7-йод-4-[1-(4-метил-нафталін-1-іл)етил]-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; 5-[4(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1іл]пентанову кислоту; 5-{3-(4-Хлорфеніл)-4-[2-(4хлорфеніл)-1-метил-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,354,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; 5-{(3S)-3-(3-Бром-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; [4Бензил-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[є][1,4]діазепін1-іл]оцтову кислоту; 5-{(3S)-3-(4-Хлор-3-нітро-феніл)-4-[(R)-1(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; 5-{(3S)-7-Ацетил-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1(4-хлорфеніл)-етил]-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; 5{(3S)-3-(3-Аміно-4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл}пентанову кислоту; (3S)2-Аміно-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-3,4-дигідро-бензо[е][1,4]діазепін-5-он; 2-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-5-оксо-4,5-дигідро-3Нбензо[е][1,4]діазепін-2-іламіно}-ацетамід; (3S)-3-(4Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)-етил]-2-(2гідроксі-етиламіно)-7-йод-3,4-дигідробензо[е][1,4]діазепін-5-он; (3S)-3-(4-Хлор-феніл)-4[(R)-1-(4-хлор-феніл)-етил]-2-(3-гідроксипропіламіно)-7-йод-3,4-дигідробензо[е][1,4]діазепін-5-он; N-(2-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)-етил]-7-йод-5-оксо4,5-дигідро-3Н-бензо[е][1,4]діазепін-2-іламіно} 82230 22 етил)-ацетамід; (3S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4хлор-феніл)-етил]-7-йод-2-метиламіно-3,4-дигідробензо[е][1,4]діазепін-5-он; 2-(2-Аміно-етиламіно)(3S)-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)етил]-7-йод-3,4-дигідро-бензо[е][1,4]діазепін-5-он; 2-[Н-(3-аміно-3-оксопропіл)аміно]-(3S)-3-(4хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-3,4дигідро-1,4-бензодіазепін-5-он; 5-[(3S)-3-(4хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл) етил]-7метоксикарбоніл-2,5-діоксо-3,4-дигідро-1Н-1,4бензодіазепін-1-іл]валеріанової кислоти третбутиловий ефір; (3S)-1-(4-трет-Бутоксикарбонілбутил)-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)етил]-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо[e][1,4]діазепін-7-карбонову кислоту; 7амінокарбоніл-5-[(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-2,5-діоксо-3,4-дигідро-1Н-1,4бензодіазепін-1-іл]валеріанову кислоту; 5-[4-(4Хлор-2-метил-бензил)-3-(R,S)-(4-хлор-феніл)-7йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл]валеріанову кислоту; Натрій; 5-{(3R)-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл}валеріат; 5-[(3S)-3-(4Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-[(R,S)-1гідроксіетил]-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл]валеріанову кислоту; 5[(R,S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)етил]-7-(1-(R,S)-гідроксіетил)-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл]валеріанову кислоту; 5-[(3S)-4-[(R)-1-(4-Хлорфеніл)етил]-7-йод2,5-діоксо-3-(4-трифторметил-феніл)-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл] валеріанову кислоту; Натрій; 5-{(S)-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4хлор-феніл)-етил]-7-етиніл-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}валеріат; 5{(3R,S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R,S)-1-(4-хлорфеніл)-2гідроксіетил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл}валеріанову кислоту; Натрій: 5-{(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл) етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}валеріат;5[(3R,S)-4-(4-Хлор-2-метил-бензил)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл]валеріанову кислоту; Натрій, 5-{(3R)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріат; 5[(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]7-(-(R,S)-гідроксіетил)-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл]валеріанову кислоту; 5-[(3R,S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-[(R,S)-1-гідроксі-етил]-2,5діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-бензо[e][1,4]діазепін-1-іл] валеріанову кислоту; 5-[(3S)-4-[(R)-1-(4Хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-3-(4трифторметил-феніл)-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл]валеріанову кислоту; Натрій; 5-{(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-етиніл-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл}валеріат; 5-{3(4-Хлорфеніл)-4-[1-(4-хлорфеніл)-2-гідроксі-етил]7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл}валеріанову кислоту; Натрій; 5-{(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4 23 хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[e][1,4]діазепін-1-іл}валеріат; 5[(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]7-(метилтіо)-2,5-діоксо-1,4-бензодіазепін-1іл]валеріанову кислоту; 5-[(3R)-3-(4-Xлopфeнiл)-4[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-(метилтіо)-2,5-діоксо1,4-бензодіазепін-1-іл]валеріанову кислоту; 5[(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]7-(трифторметилтіо)-2,5-діоксо-1,4-бензодіазепін1-іл]валеріанову кислоту; 5-[(3S)-3-(2-Aлiлoкcи-4xлopфeнiл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5діоксо-1,4-бензодіазепін-1-іл]валеріанову кислоту; 5-[(3S)-3-(4-xлop-2-гiдpoкcифeнiл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-1,4бензодіазепін-1-іл]валеріанову кислоту; 5-[(3S)-3(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-2,5діоксо-7-феніл-1,4-діазепін-1-іл]валеріанової кислоти натрієву сіль; 5-[(3S)-7-(2-Бpoмфeнiл)-3(4-xлopфeнiл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл) етил]-2,5діоксо-1,4-діазепін-1-іл]валеріанової кислоти натрієву сіль; 5-[(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-(2,5-диметилфеніл)-2,5-діоксо1,4-діазепін-1-іл]валеріанової кислоти натрієву сіль; 5-[(3S)-3-(4-Хлорфенщ)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-(2-метилфеніл)-2,5-діоксо-1,4бензодіазепін-і-іл]валеріанової кислоти натрієву сіль; 5-[4-[1-(2-Аміно-4-хлорфеніл) етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йодо-2,5-діоксо-1,4-бензодіазепін-1іл] валеріанової кислоти натрієву сіль; 5-[4-[(2Аміно-4-хлорбензил]-7-бром-3-(4-хлорфеніл-2,5діоксо-1,4-бензодіазепін-1-іл]валеріанової кислоти натрієву сіль; 4-(4-Хлор-бензил)-3-(4-хлор-феніл)7-йодо-3,4-дигідро-1H-бензо[е][1,4]діазепін-2,5діон; 4-(R)-[1-(2-Аміно-4-хлор-5-фтор-феніл)-етил]3(S)-(4-хлор-феніл)-7-йодо-1-(2-морфолін-4-ілетил)-3,4-дигідро-1Н-бензо[e][1,4]діазепін-2,5-діон; 4(R,S)-[1-(2-Аміно-4-хлор-5-гідрокси-феніл)-етил]3(S,R)-(4-хлор-феніл)-7-йод-1-(2-морфолін-4-ілетил)-3,4-дигідро-1H-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 3(S)-(4-Хлор-2-гідрокси-феніл)-4(R)-[1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-йодо-3,4-дигідро-1Нбензо[e][1,4]діазепін-2,5-діон; 4-[1-(2-Аміно-4-хлорфеніл)-етил]-3-(4-хлор-феніл)-7-йодо-1-[3-(4метил-піперазин-1-іл)-пропіл]-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 4-(2-Аміно-4-хлорбензил)-3-(4-хлор-феніл)-1-(4-диметиламінобутил)-7-йодо-3,4-дигідро-1Н-бензо[e][1,4]діазепін2,5-діон; 4-(2-Аміно-4-хлор-бензил)-3-(4-хлорфеніл)-7-йодо-1-(4-морфолін-4-іл-бутил)-3,4дигідро-1H-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-дioн; 4-(2Аміно-4-хлор-бензил)-3-(4-хлор-феніл)-7-йодо-1[4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бутил]-3,4-дигідро-1Hбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон, 4-(2-Аміно-4-хлорбензил)-3-(4-хлор-феніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-7-йодо-3,4-дигідро-1Hбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 4-(2-Аміно-4-хлорбензил)-3-(4-хлор-феніл)-7-йодо-1-(3-морфолін-4іл-пропіл)-3,4-дигідро-1Н-бензо[е][1,4]діазетн-2,5діон; 4-(4-Хлор-2-гідроксибензил)-3-(4-хлорфеніл)7-йодо-1-[2-(2-метоксі-етокси)етил]-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 4-[(S)-1-(2-Аміно-4хлорфеніл)етил]-(3R)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1-(2морфолін-4-ілетил)-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 4-(2-Аміно-4хлорбензил)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1-[3-(4-метил 82230 24 піперазин-1-іл)пропіл]-3,4-дигідро-1Hбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 5-(2-Алілокси-4хлорбензилокси)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(2метоксіетокси)етил]-1,3дигідробензо[е][1,4]діазепін-2-он; 4-(2-Аміно-4хлорбензил)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 4-[1-(3-Аміно-4хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-3,4дигідро-1H-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 4-Бензил7-бром-3-(4-хлорфеніл)-1-метил-1,4-бензодіазепін2,5-діон; 7-Бром-3-(4-хлорфеніл)-1-метил-4-(1фенетил)-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 1,3-Дигідро-4[1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7йод-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 3-(4-Хлорфеніл)-4[1-(4-хлор-2-нітрофеніл)етил]-7-йод-1-[2-(4морфоліно)етил]-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 5[(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]2,5-діоксо-7-(пропін-1-іл)-1,4-бензодіазепін-1іл]валеріанової кислоти натрієву сіль; 4-[1-(2Аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1[2-(2-метоксіетокси)етил]-1,4-бензодіазепін-2,5діон; 4-[(R)-1-(2-аміно-4-хлорфеніл)етил]-(3R)-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(2-метоксіетокси)етил]-1,4бензодіазепін-2,5-діон; (3R)-4-[(S)-1-(2-аміно-4хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(2метоксіетокси)етил]-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 4[1-(2-Аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7йод-1-[2-(4-морфоліно)етил]-1,4-бензодіазепін-2,5діон; (3S)-4-[(R)-1-(2-Аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(4-морфоліно)етил]-1,4бензодіазепін-2,5-діон; (3R)-4-[(S)-1-(2-аміно-4хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1-[2-(4морфоліно)етил]-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 3-(4Хлорфеніл)-4-[1-(2,6-дихлор-3-піридил)етил]-7йод-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 1,3-Дигідро-4-[1-(2аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1метил-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 1,3-Дигідро-4-[1(2-ацетиламіно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 1,3Дигідро-4-[1-(2-азидо-3-піридил) етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-1,4-бензодіазепін-2,5-діон; 4-[1(2-Аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-1-[2(2-метоксіетокси)етил]-7-(пропін-1-іл)-1,4бензодіазепін-2,5-діону гідрохлорид; (3S)-4-[(R)-1(2-Аміно-4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-1-[2(2-метоксіетокси)етил]-7-(пропін-1-іл)-1,4бензодіазепін-2,5-діону гідрохлорид; 4-[1-(2-Аміно4-хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-1-[2-(4морфоліно)етил]-7-(пропін-1-іл)-1,4-бензодіазепін2,5-діону гідрохлорид; (3S)-4-[(R)-1-(2-Аміно-4хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-1-[2-(4морфоліно)етил]-7-(пропін-1-іл)-1,4-бензодіазепін2,5-діону гідрохлорид; 4-[1-(2-Аміно-4хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,3дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-5-он; 4-[1-(2-аміно-6хлор-3-піридил)метил]-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1-[2(2-метоксіетокси)етил]-1,4-бензодіазепін-2,5-діону гідрохлорид; 4-[1-(3-Аміно-4хлорфеніл)циклопропіл]-3-(4-хлорфеніл)-1-[2-(4морфоліно)етил]-7-йод-1,4-бензодіазепін-2,5-діону метансульфонат; (3S)-4-[1-(2-Аміно-4хлорфеніл)етил]-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-1-[(R)-2-(1піперазиніл)-2-оксоетил]-1,4-бензодіазепін-2,5діону гідрохлорид; 4-(4-Хлор-2-метил-бензил)-3-(4хлор-феніл)-7-йод-1-(2-морфолін-4-іл-етил)-3,4 25 дигідро-1Н-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 3-(S)-(4Хлор-феніл)-4-[1-(R)-(4-хлор-феніл)-етил]-7-йод-1(2-морфолін-4-іл-2-оксо-етил)-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 3-(S)-(4-Хлор-феніл)4-[1-(R)-(4-хлор-феніл)-етил]-7-йод-1-(2-морфолін4-іл-етил)-3,4-дигідро-1Н-бензо[е][1,4]діазепін-2,5діон; 3-(R)-(4-Хлор-феніл)-4-[1-(R)-(4-хлор-феніл)етил]-7-йод-1-(2-морфолін-4-іл-етил)-3,4-дигідро1Н-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 3-(S)-(4-Xлopфеніл)-4-[1-(R)-(4-хлор-феніл)-етил]-7-йод-1-[2-(2метоксіетокси)-етил]-3,4-дигідро-1Нбензо[e][1,4]діазепін-2,5-діон; 3-(S)-(4-Хлор-феніл)4-[1-(R)-(4-хлор-феніл)-етил]-7-(1-гідроксііміноетил)-3,4-дигідро-1Н-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 7-Йод-4-нафталін-1-ілметил-3-(4-трифторметоксифеніл)-3,4-дигідро-1H-бензо[е][1,4]діазепін-2,5діон; 4-Бензо[1,3]діоксол-5-ілметил-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-3,4-дигідро-1Н-бензо[е][1,4]діазепін2,5-діон; 4-Бензо[1,3]діоксол-5-ілметил-7-йод-3-(4трифторметокси-феніл)-3,4-дигідро-1Hбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 7-Йод-4-(2-піридин2-іл-етил)-3-(4-трифторметокси-феніл)-3,4-дигідро1Н-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон, 4-Бензил-3-(4хлор-феніл)-7-йод-3,4-дигідро-1Нбензо[e][1,4]діазепін-2,5-діон; 3-(4-Хлор-феніл)-7йод-4-фенетил-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 4-Бензил-7-йод-3-(4трифторметокси-феніл)-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон; 7-Йод-4-фенетил-3(4-трифторметокси-феніл)-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон. Також мається на увазі, що винахід, розкритий в даній заявці, включає in vivo метаболічні продукти розкритих сполук. Такі продукти можуть бути одержані в результаті, наприклад, окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, естерифікації та т.п. введеної сполуки, перш за все завдяки ензиматичним процесам. Відповідно, винахід включає сполуки, одержані за допомогою способу, який включають контакт сполуки за даним винаходом з ссавцем протягом періоду часу, достатнього для одержання їх метаболічного продукту. Такі продукти звичайно ідентифікують за допомогою одержання міченої радіоактивним ізотопом сполуки за винаходом, вводячи її парентерально в знайденій дозі тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, надаючи достатньо часу, щоб відбувся метаболізм, та ізолюючи продукти його перетворення із сечі, крові або інших біологічних зразків. Деякі зі сполук, розкриті в даній заявці, можуть мати один або більше асиметричних центрів та, таким чином, можуть призводити до утворення енантіомерів, діастереомерів та інших стереоізомерних форм. Також мається на увазі, що даний включає всі такі можливі форми, а також і їх рацемічні та перетворені форми та їх суміші. Коли сполуки, описані в даній заявці, містять алкеновий подвійний зв'язок або інші центри геометричної асиметрії, та якщо не зазначено інше, мається на увазі, що включено як Е, так і Ζ геометричні ізомери. Мається на увазі, що всі таутомери також входять в межі даного винаходу. 82230 26 Як використовується в даній заявці, термін "стереоізомери" є загальним терміном для всіх ізомерів індивідуальних молекул, які відрізняються лише орієнтацією їх атомів в просторі. Він віслючає енантіомери та ізомери сполук з більше, ніж одним хіральним центром, які не є дзеркальними відображеннями один одного (діастереомери). Термін "хіральний центр" відноситься до атома вуглецю, до якого приєднано чотири різні групи, або до атома сірки, до якого приєднано три різні групи, де атом сірки та приєднані до нього групи утворюють сульфоксид, сульфіновий ефір, сіль сульфонію або сульфіт. Термін "енантіомер" або "енантіомерний" відноситься до молекули, яка не є зверхнакладеною на її дзеркальне відображення та тому є оптично активною, де енантіомер обертає площину поляризованого світла в одному напрямку, а його дзеркальне відображення обертає площину поляризованого світла в протилежному напрямку. Термін "рацемічний" відноситься до суміші еквівалентних частин енантіомерів, яка є оптично інертною. Термін "розділення" відноситься до відділення або концентрування, або вивільнення однієї з двох енантіомерних форм молекули. Фраза "енантіомерний надлишок" відноситься до суміші, де один енантіомер присутній в більшій концентрації, ніж його дзеркальне відображення молекули. Сполуки Формули l також може бути сольватованими, особливо гідратованими. Гідратація може відбуватися під час одержання сполук або композицій, які містять сполуки, або гідратація може відбуватися через якийсь час завдяки гігроскопічній природі сполук. Деякі сполуки в межах Формули l є похідними, позначеними як "проліки". Вираз "проліки" означає похідне відомих прямо діючих ліків, це похідне має збільшені характеристики доставки та терапевтичне значення в порівнянні з ліками, та яке перетворюється в активні ліки за допомогою ферментних або хімічних процесів. Проліки є похідними сполук за винаходом, які мають метаболічно відщеплювані групи та які за допомогою сольволізу або при фізіологічних умовах стають сполуками за винаходом, які є фармацевтично активними in vivo. Наприклад, ефірні похідні сполук за даним винаходом часто активні in vivo, але не in vitro. Інші похідні сполук за даним винаходом є активними як у формі їх кислоти, так і у формі похідних кислоти, але форма похідних кислоти часто має переваги щодо розчинності, тканинної сумісності або затриманого вивільнення в організмі ссавця [див. Bundgard, Η., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985]. Проліки включають похідні кислоти, добре відомі практикуючим фахівцям в даній галузі техніки, такі як, наприклад, ефіри, одержані за допомогою реакції вихідної кислоти з прийнятним спиртом, або аміди, одержані за допомогою реакції вихідної кислотної сполуки з аміном. Переважними проліками є прості 27 аліфатичні або ароматичні ефіри, отримані з кислотних груп, які містять сполуки за даним винаходом. В деяких випадках бажано одержати подвійні проліки ефірного типу, такі як (ацилокси) алкільні ефіри або ((алкоксикарбоніл)окси) алкільні ефіри. Корисними проліками є проліки, в яких Rb являє собою алкіл, алйеніл, алкініл або арилалкіл. Якщо будь-яка перемінна зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті або у Формулі l, її визначення в кожному випадку є незалежним від її визначення в будь-якому іншому випадку. Також, дозволені комбінації замісників та/або перемінних, тільки якщо такі комбінації приводять до стійких сполук. Термін "алкіл", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до радикалів як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, які містять до 10 атомів вуглецю, за винятком випадків, коли довжина ланцюга обмежена інакше, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл або децил. Термін "алкеніл", як використовується в даній заявці, означає радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом з 2-10 атомами вуглецю, за винятком випадків, коли довжина ланцюга обмежена інакше, який містить, принаймні, один подвійний зв'язок між двома атомами>вуглецю в ланцюзі, включаючи, але не обмежуючись, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1бутеніл, 2-бутеніл та подібні. Переважно, алкенільний ланцюг складається з 2 до 8 атомів вуглецю в довжину, найбільш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю в довжину. Термін "алкініл", використовується в даній заявці, означає радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом з 2-10 атомами вуглецю, за винятком випадків, коли довжина ланцюга обмежена інакше, який містить, принаймні, один потрійний зв'язок між двома атомами вуглецю в ланцюзі, включаючи, але не обмежуючись, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл та подібні. Переважно, алкінільний ланцюг складається з 2 до 8 атомів вуглецю в довжину, переважно найбільш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю в довжину. У всіх прикладах в даній заявці, які містять алкенільні або алкінільні компоненти, як заміщуючу групу, ненасичений зв'язок, тобто вінільний або етенільний зв'язок, переважно приєднаний не безпосередньо до азотного, кисневого або сірчаного компоненту. Термін "алкокси" або "алкілокси" відноситься до будь-якої з вищевказаних алкільних груп, зв'язаних з атомом кисню. Типовими прикладами є метокси, етокси, ізопропілокси, втор-бутилокси та трет-бутилокси. Термін "арил", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до моноциклічних або біциклічних ароматичних груп, що містять від 6 до 12 атомів вуглецю в кільцевій частині, переважно 6-10 атомів вуглецю в кільцевій частині. Типові 82230 28 приклади включають феніл, біфеніл, нафтил або тетрагідронафтил. Термін "аралкіл" або "арилалкіл", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до С16алкільних груп, як описано вище, які містять арильний замісник, такий як бензил, фенілетил або 2-нафтилметил. Термін "гетероарил", як використовується в даній заявці, відноситься до груп, що містять від 5 до 14 кільцевих атомів; 6, 10 або 14 π-електрони розподілені в циклічній структурі; та які містять атоми вуглецю та 1, 2, 3 або 4 гетероатоми: кисень, азот або сірку (де прикладами гетероарильних груп є: тієніл, бензо[b]тієніл, нафто[2,3-b]тієніл, тіантреніл, фурил, піраніл, ізобензофураніл, бензоксазоліл, хроменіл, ксантеніл, феноксатіініл, 2Н-піроліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, 4Нхінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4αН-карбазоліл, карбазоліл β-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл, ізоксазоліл, фуразаніл, феноксазиніл та тетразоліл). Фраза "насичений або частково ненасичений гетероцикл", як використовується в даній заявці, сама по собі або як частина іншої групи, відноситься до насиченої або частково ненасиченої кільцевої системи, яка містить від 5 до 14 кільцевих атомів, вибраних з атомів вуглецю, та 1, 2, 3 або 4 гетероатоми: кисень, азот або сірку. Типові приклади насичених гетероциклів включають піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидил, піперазиніл, хінуклідиніл, морфолініл та діоксациклогексил. Типові приклади частково ненасичених гетероциклів включають піролініл, імідазолініл, піразолініл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл та дигідропіраніл. Будь-яка з цих систем може бути необов'язково конденсована з бензольним кільцем. Терміни "гетероарилалкіл" або "гетероаралкіл", як використовується в даній заявці, обидва відносяться до гетероарильної групи, приєднаної до алкільної групи. Типові приклади включають 2-(3-піридил)етил, 3-(2фурил)-н-пропіл, 3-(3-тієніл)-н-пропіл та 4-(1ізохінолініл)-н-бутил. Термін "циклоалкіл", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до циклоалкільних груп, які містять від 3 до 9 атомів вуглецю. Типовими прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та циклононіл. Термін "циклоалкілалкіл" або "циклоалкіл(алкіл)", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до циклоалкільної групи, приєднаної до алкільної групи. Типовими прикладами є 2 29 циклопентилетил, циклогексилметил, циклопентилметил, 3-циклогексил-н-пропіл та 5циклобутил-н-пентил. Термін "циклоалкеніл", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до циклоалкенільних груп, які містять від 3 до 9 атомів вуглецю та від 1 до 3 вуглець-вуглець подвійних зв'язків. Типові приклади включають циклопропаны, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептеніл, циклогептадієніл, циклооктеніл, циклооктадієніл, циклооктатриєніл, циклононеніл та циклононадієніл. Термін "галоген" або "гало", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до хлору, брому, фтору або йоду. Термін "моноалкіламін" або "моноалкіламіно", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до групи NH2, де один водень замінений на алкільну групу, як визначено вище. Термін "діалкіламін" або "діалкіламіно", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина іншої групи, відноситься до групи NH2, де обидва водні замінені на алкільні групи, як визначено вище. Термін "гідроксіалкіл", як використовується в даній заявці, відноситься до будь-якої з вищевказаних алкільних груп, в яких один або більше воднів замінені на один або більше гідроксильних фрагменти. Термін "галоалкіл", як використовується в даній заявці, відноситься до будь-якої з вищевказаних алкільних груп, в яких один або більше воднів замінені на один або більше галогенів. Типові приклади включають фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлоретил, трифторетил, фторпропіл та бромбутил. Термін "карбоксіалкіл", як використовується в даній заявці, відноситься до будь-якої з вищевказаних алкільних груп, в яких один або більше воднів замінено на один або більше фрагменти карбонових кислот. Термін "гетероатом", як використовується в даній заявці, означає атом кисню ("О"), атом сірки ("S") або атом азоту ("N"). Визнають, що коли гетероатом є азотом, він може утворювати компонент -NRaRb, де Ra та Rb являють собою, незалежно один від одного, водень або C1-C8алкіл, або разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють насичене або ненасичене 5-, 6- або 7членне кільце. Фраза "необов'язково заміщений", коли не визначено конкретно, відноситься до групи або груп, що є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить гідрокси, нітро трифторметил, галоген, С1-6алкіл, С1-6галоалкіл, С1-6алкокси, С16алкілендіокси, С1-6аміноалкіл, С1-6гідроксіалкіл, С2С2-4алкініл С6-10арил, фенокси, 4алкеніл, бензилокси, 5-10-членний гетероарцл, С16аміноалкокси, аміно, моно(С1-4)алкіламіно, ді(С1С2-6алкілкарбоніламіно, С24)алкіламіно, С2-6алкоксикарбоніл, С26алкоксикарбоніламіно, 82230 6алкоксикарбонілалкіл, 30 карбокси, С2(С1-6)алкоксі(С2-6)алкокси, моно(С1-4)алкіламіно(С2-6)алкокси, ді(С1С24)алкіламіно(С1-6)алкокси, біс(С210моно(карбоксіалкіл)аміно, С6-6карбоксіалкокси, С210карбоксіалкіл)аміно, 6карбоксіалкіл, карбоксіалкіл аміно, гуанідиноалкіл, гідроксигуанідиноалкіл, ціано, трифторметокси або перфторетокси. Переважні необов'язкові замісники включають один або більше замісників, які незалежно вибрані з групи, що містить нітро, гідрокси, карбокси, С14алкокси, С1-4алкіл, галоген, С1-4галоалкіл, С14алкілтіо, тіо, аміно, моно(С1-4)алкіламіно та ді(С 14)алкіламіно. Під "mdm2", що використовується в даній заявці, мають на увазі подвійний малий 2 ген миші та гомологічні гени, знайдені в інших тваринах. Під "MDM2", що використовується в даній заявці, мають на увазі протеїн, отриманий в результаті експресії mdm2 онкогену. В межах значення цього терміну, слід розуміти, що MDM2 включає всі протеши, кодовані mdm2, їх мутанти, їх альтернативні сплайсовані протеїни та їх фосфориловані протеїни. Додатково, як використовується в даній заявці, слід розуміти, що термін "MDM2" включає MDM2 гомологи інших тварин (наприклад, HDM2). Під "hdm2", як використовується в даній заявці, мають на увазі людський ген, який є гомологічним до mdm2 миші. Під "HDM2", як використовується в даній заявці, мають на увазі протеїн, отриманий в результаті експресії hdm2 онкогену. В межах значення цього терміну, слід розуміти, що HDM2 включає всі протеїни, кодовані hdm2, їх мутанти, їх альтернативні сплайсовані протеши та їх фосфориловані протеши. Під фразою "антибластомний засіб", як використовується в даній заявці, мають на увазі будь-який агент, який використовують для лікування або попередження раку або інших станів, які включають неконтрольовану проліферацію та ріст клітин. Антибластомні засоби включають протипухлинні препарати. Під фразою "контакт одного або більше протеїнів", як використовується в даній заявці, мають на увазі внесення сполуки за даним винаходом в розчин з одним або більше протеїнами, які представляють інтерес. Сполука Формули l та один або більше протеїнів, які представляють інтерес, можуть знаходитися в розчині разом у водному розчині, неводному розчині або комбінації водного розчину та неводного розчину. Інші протеши можуть бути присутні в розчині разом зі сполукою Формули l та протеїном, що представляє інтерес. Інші неорганічні або органічні молекули можуть бути присутні в розчині. Такі неорганічні та органічні молекули включають, але не обмежуються, NaCl, HEPES та октил глюкозид. Розчин може знаходитися в межах тваринної клітини або за межами тваринної клітини. Під фразою "інгібування зв'язування", як використовується в даній заявці, мають на увазі 6гідроксіалкокси, 31 попередження або відновлення прямої або непрямої асоціації однієї або більше молекул, пептидів, протеїнів, ензимів або рецепторів; або попередження чи відновлення нормальної діяльності однієї або більше молекул, пептидів, протеїнів, ензимів або рецепторів. Під фразою "індукування апоптозу", як використовується в даній заявці, мають на увазі виклик безпосередньо або опосередковано клітини тваринного походження, щоб випробувати апоптоз, процес керованої або програмованої клітинної смерті. Фраза "інгібітор HDM2", як використовується в даній заявці, описує агент, який інгібує функцію HDM2 в дослідженні, описаному в Прикладі 35. Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули l (у формі водо- або масляно-розчинних або дисперсних продуктів) включають традиційні нетоксичні солі або солі четвертинного амонію, які утворені, наприклад, з неорганічних або органічних кислот чи основ. Приклади таких кислотних адитивних солей включають ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозилат та ундеканоат. Основні солі включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію та калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію, солі з органічними основами, такі як солі дициклогексиламіну, N-метил-D-глюкаміну, та солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин, та т.п. Також, основні групи, які містять азот, можуть бути кватернізовані такими агентами, як галогеніди нижчих алкілів, таких як метил, етил, пропіл та бутил хлориди, броміди та йодиди; діалкіл сульфати, подібні диметил, діетил, дибутил та діамін сульфатам; галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил, лаурил, міристил та стеарил хлориди, броміди та йодиди; та аралкіл галогеніди, подібні бензил та фенетил бромідам та інші. Переважні кислоти для утворення кислотних адитивних солей включають НСl, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту та фумарову кислоту. Композиції за даним винаходом включають фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули l, де R1 - R11 та X визначені вище, та один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. Переважні композиції за даним винаходом являють собою фармацевтичні композиції, які містять сполуку, вибрану з переважної групи сполук Формули l, як визначено вище, та один або більше фармацевтично прийнятний ексщшієнт. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути введені будь-якій тварині, на якій можна досліджувати сприятливий вплив сполук за 82230 32 винаходом. Перш за все серед таких тварин є люди, хоча мається на увазі, що винахід не обмежений таким чином. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути введені за допомогою будь-яких засобів, які досягають зазначеної мети. Наприклад, введення може бути здійснене підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревним, букальним або офтальмологічним шляхами, ректально, парентерально, внутрішньосистемно, інтравагінально, локально (як наприклад за допомогою порошків, мазей, крапель або транс дермального пластиру), або як пероральний або назальний спрей. Альтернативно або одночасно введення може бути здійснене пероральним шляхом. Введене дозування буде залежати від віку, стану здоров'я та ваги реципієнту, виду одночасного лікування, якщо воно має місце, частоти лікування та природи бажаного ефекту. На додаток до фармакологічно активних сполук нові фармацевтичні препарати можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні носії, які включають ексципієнти та допоміжні речовини, які полегшують одержання активних сполук в препарати, що можуть бути використані фармацевтично. Фармацевтичні препарати за даним винаходом виготовляють способом, що є відомим сам по собі, наприклад, за допомогою традиційних процесів змішування, гранулювання, виготовлення драже, розчинення або ліофілізації. Таким чином, фармацевтичні препарати для перорального використання можуть бути одержані за допомогою сполучення активних сполук з твердими ексципієнтами, необов'язково подрібнення одержаної суміші та обробки суміші гранул після додавання прийнятних допоміжних засобів, якщо вони є бажаними або необхідними, одержуючи таблетки або серцевини драже. Прийнятні ексципієнти, зокрема, являють собою наповнювачі, такі як сахариди, наприклад, лактозу або сахарозу, манітол або сорбітол, препарати целюлози та/або фосфати кальцію, наприклад, фосфат трикальцію або гідрогенфосфат кальцію, а також зв'язуючі речовини, такі як крохмальна паста, використовуючи, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метил целюлозу, гідроксипропіл метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію та/або полівінілпіролідон. Якщо бажано, можуть бути додані агенти дезинтеграції, такі як вищенаведені крохмалі та також карбоксиметилкрохмаль, зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію. Допоміжні засоби являють собою, перш за все, агенти, які регулюють потік, та змазуючі речовини, наприклад, кремнезем, тальк, стеаринова кислота або її солі, такі як стеарат мАrНію або стеарат кальцію та/або поліетиленгіколь. Серцевини драже забезпечують прийнятними покриттями, які, якщо бажано, стійкі до шлункових соків. Для цієї мети, можуть бути 33 використані концентровані розчини сахаридів, які можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, глазуруючі розчини та прийнятні органічні розчинники або суміші розчинників. Для того, щоб одержати покриття, стійкі до шлункових соків, використовують розчини прийнятних целюлозних препаратів, таких як фталат ацетилцелюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози. До таблеток або до покриття драже можуть бути додані барвники або пігменти, наприклад, для ідентифікації або для того, щоб характеризувати комбінації доз активних сполук. Інші фармацевтичні препарати, які можуть бути використані перорально, включають тверді капсули, виготовлені з желатину, а також м'які герметичні капсули, виготовлені з желатину та пластифікатора, такого як гліцерин або сорбітол. Тверді капсули можуть містити активні сполуки у формі гранул, які може бути змішані з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язуючими речовинами, такими як крохмалі, та/або змазуючі речовини, такі як тальк або стеарат мАrНію, та, необов'язково, стабілізатори. В м'яких капсулах активні сполуки переважно розчинені або суспендовані у прийнятних рідинах, таких як жирні масла або рідкий парафін. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Прийнятні препарати для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі, наприклад, водорозчинні солі, лужні розчини та комплекси включення циклодекстрину. Особливо переважні лужні солі являють собою солі амонію одержані, наприклад, з Tpis, холін гідроксиду, Bis-Tpis пропану, N-метилглюкаміну або аргініну. Один або більше модифікованих або немодифікованих циклодекстринів можуть бути використані, щоб стабілізувати та збільшити розчинність у воді сполук за даним винаходом. Корисні для цієї мети циклодекстрини розкриті в патентах US 4,727,064, 4,764,604 та 5,024,998. Крім того, можуть бути введені суспензії активних сполук у вигляді відповідних маслянистих суспензій для ін'єкцій. Прийнятні ліпофільні розчинники або наповнювачі включають жирні масла, наприклад, масло сезаму, або синтетичні ефіри жирних кислот, наприклад, етил олеат, або тригліцериди або поліетилен гліколь-400 (сполуки розчинні в PEG-400). Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити субстанції, які збільшують в'язкість суспензії, наприклад, карбоксиметил целюлозу натрію, сорбітол та/або дестран. Необов'язково, суспензія також може містити стабілізатори. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, які звичайно використовують в рівні техніки, такі як, наприклад, вода, або інші розчинники, агенти солюбілізації та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етил карбонат, етил ацетат, бензиловий спирт, бензил бензоат, 82230 34 пропілен гліколь, 1,3-бутилен гліколь, диметил формамід, масла (зокрема, хлопкове масло, арахісове масло, кукурудзяне масло, масло зародків, оливкове масло, касторове масло та масло сезаму), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетилен гліколі та ефири сорбіту и жирних кислот та їх суміші. Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, ефіри поліоксиетилен сорбіту та сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант і їх суміші. Місцеве введення включає введення до шкіри або слизової оболонки, включаючи поверхні легені та ока. Композиції для місцевого введення, включаючи композиції для інгаляції, можуть бути виготовлені у вигляді сухого порошку, який може бути герметизований або негерметизований. В негерметизованих порошкових композиціях можуть бути використані активні інгредієнти в тонко диспергованій формі в домішці з фармацевтично прийнятним інертним носієм з більшим розміром, який містить частинки, що мають розмір, наприклад, до 100 мікрометрів в діаметрі. Прийнятні інертні носії включають сахара, такі як лактоза. Бажано, щоб принаймні 95% за вагою часток активного інгредієнта мали ефективний розмір частки в діапазоні від 0,01 до 10 мікрометрів. Альтернативно, композиція може бути герметизована та містити стиснений газ, такий як азот або зріджений газ-пропелент. Середовище зрідженого пропеленту та вся композиція є переважно такими, що активні інгредієнти не розчиняються в ній до будь-якого значного об'єму. Герметизована композиція також може містити поверхнево-активний агент. Поверхнево-активний агент може бути рідким або твердим неіонним поверхнево-активним агентом або може бути твердим аніонним поверхнево-активним агентом. Переважно використовують твердий поверхневоактивний агент у формі натрієвої солі. Подальшою формою місцевого введення є введення в око. Сполуки та композиції за даним винаходом доставлені в фармацевтично прийнятний офтальмологічний засіб, такий, що сполуки знаходяться в контакті з поверхнею ока протягом достатнього періоду часу, дозволяючи сполукам проникати до рогівкової та внутрішньої області ока, такі як передня камера, задня камера, склисте тіло, водяниста волога, рідка частина склистого тіла, рогова оболонка, райдужна оболонка/війкова, лінзи, судинна оболонка/сітківка та білкова оболонка. Фармацевтично прийнятний офтальмологічний засіб може, наприклад, бути маззю, рослинним маслом або інкапсульованим матеріалом. Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можуть бути одержані змішуванням сполук за даним винаходом з прийнятними неподразнюючими ексципієнтами або носіями, такими як масло какао, поліетилен гліколь або віск 35 для супозиторіїв, які твердіють при кімнатній температурі, але стають рідкими при температурі тіла та, таким чином, плавляться в прямій кишці або вагінальній порожнині та вивільнюють ліки. Композиції за даним винаходом також можуть бути введені у формі ліпосом. Як відомо з рівня техніки ліпосоми звичайно є похідними від фосфоліпідів або інших ліпідних субстанцій. Ліпосоми утворюються за допомогою моно- або мульти-шаруватих рідких кристалів, які розподілені у водному середовищі. Може бути використаний будь-який нетоксичний фізіологічно прийнятний та метаболічний ліпід, здатний утворювати ліпосоми. Дані композиції у формі ліпосом можуть містити, на додаток до сполук за даним винаходом, стабілізатори, консерванти, ексципієнти та т.п. Переважні ліпіди являють собою фосфоліпіди та фосфатидил холіни (лецитин), як природні, так і синтетичні. Способи одержання ліпосом відомі з рівня техніки [див., наприклад, Prescott, Ed., Meth. Cell Biol. 14:33 (1976)]. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані самі по собі або в комбінації з одним або більше додатковими антибластомними засобами. Коли сполуку за даним винаходом використовують разом з одним або більше додатковим антибластомним засобом, сполука за даним винаходом може бути виготовлена з іншим антибластомним засобом або засобами, таким чином, що фармацевтичну композицію, яка містить сполуку Формули l та один або більше додаткових антибластомних засобів, вводять тварині. Альтернативно, сполука Формули l може бути введена у вигляді окремої фармацевтичної композиції від композиції, яка містить один або більше додаткових антибластомних засобів. Антибластомні засоби, які можуть бути використані в комбінації зі сполуками за даним винаходом, включають сполуки, вибрані з наступних сполук та класів антибластомних засобів: 1. фторпіримідини, такі як 5-FU (5фторурацил), Фтордеоксіуридин, Фторафур, 5'деоксифторуридин, UFT та S-1 Капецитабін; 2. піримідин нуклеозиди, такі як Деоксицитидин, Цитозин Арабінозид, Цитарабін, Азацитидин, 5-Азацитозин, Ренцитабін та 5Азацитозин-Арабінозид; 3. пуріни, такі як 6-Меркаптопурін, Тіогуанін, Азатіоприн, Алопурінол, Кладрибін, Флударабін, Пентостатин та 2-Хлораденозин; 4. платинові аналоги, такі як Цисплатин, Карбоплатин, Оксаліплатин, Тетраплатин, Платина-DACH, Ормаплатин та СІ-973, JM-216; 5. антрацикліни/антрацендіони, такі як Доксорубіцин, Даунорубіцин, Епірубіцин, Ідарубіцин та Мітоксантрон; 6. епіподофілотоксини, такі як Етопозид та Теніпозид; 7. камптотецини, такі як Іринотекан, Топотекан, 9-Аміно Камптотецин, 10,11Метилендіокси Камптотецин, 9-Нітро Камптотецин та ΤAS 103; 8. гормони та гормональні аналоги, такі як діетилстільбестрол, Тамоксіфен, Торемефін, 82230 36 Толмудекс, Тимітак, флутамід, флуоксиместерон, бікалутамід, Фінастерид, естрадіол, Триоксифен, дексаметазон, лейпроєлін ацетат, естрамустин, Дролоксифен, медроксипрогестерон, мегестерол ацетат, аміноглютезимід, тестолактон, тестостерон, діетилстільбестрол та гідроксипрогестерон; 9. ензими, протеїни та антитіла, такі як Аспарагіназа, Інтерлейкіни, Інтерферони, Лейпролід та Пегаспаргаза; 10. vinca алкалоїди, такі як Вінкристин, Вінбластин, Вінорельбін та Віндезин; 11. таксани, такі як Паклітаксель, Таксотер та Доцетаксель. Антибластомні засоби, які можуть використовуватися в комбінації зі сполуками за винаходом також включають сполуки, вибрані з наступних класів, заснованих на механізмі: 1. Антигормональний-Див. класифікацію гормонів та гормональних аналогів вище, Анастрозол, Госерелін та Аміноглютезимід; 2. Антифолати, такі як метотрексат, лейковорин, аміноптерин, триметрексат, Тримезоприм, піритрексим, піримезамін, Едатрексат та MDAM; 3. Антимікроканальні агенти, такі як Таксани, Vinca алкалоїди та Вінорельбін; 4. Алкілуючі агенти (класичні та некласичні), такі як Нітроіприти (Мехлорезамін, Хлорамбуцил, Мелфалан, Урацил іприт), Оксазафосфоріни (Іфосфамід, Циклофосфамід, Перфосфамід, Трофосфамід), Алкілсульфонати (Бусульфан), Нітрозосечовини (Кармустин, Ломустин, Стрептозоцин), Тіотепа та Дакарбазин; 5. Антиметаболіти, такі як Пуріни, піримідини та нуклеозидні аналоги, перераховані вище; 6. Антибіотики, такі як Антрациклини/Антрацендіони, Блеоміцин, Дактиноміцин, Мітоміцин, Плікаміцин, Пентостатин та Стрептозоцин; 7. Інгібітори топоізомерази, такі як Камптотецини (Торо І), Епіподофілотоксини, AMSA, VP-16 та Еліптицини (Торо II); 8. Антивірусні засоби, такі як AZT, ацикловір, пенцикловір, фамцикловір, дідегідродідеокситимідин, дідеоксицитидин, -SddC, ганцикловір, дідеоксіінозин та вірусні специфічні інгібітори протеази; 9. Змішані цитотоксичні агенти, такі як Гідроксисечовина, Мітотан, Токсини злиття, PZA, Бріостатин, Ретиноіди, Бутанова кислота та похідні, Пентосан, Фумагілін, Мітоксантрон, Фактори росту кісткового мозку та Прокарбазин. Сполуки за даним винаходом корисні для лікування неконтрольної проліферації клітин та/або раку. Сполуки за даним винаходом можуть здійснювати позитивні цитостатичні та/або цитотоксичні ефекти. Цитостатичні ефекти включають інгібування подальшого клітинного росту та/або клітинний поділ. Цитотоксині ефекти включають індукцію смерті клітин за допомогою механізмів, що включають апоптоз та клітинний некроз. Особливо, сполуки за даним винаходом корисні при лікуванні наступних раків: раку молочної залози, раку яєчнику, раку шийки матки, 37 ендометріального раку, хоріокарциноми, сарком м'яких тканин, остеобластосарком, рабдоміосарком, лейоміом, лейоміосарком, раків голови та шиї, легеневої та бронхогенної карцином, пухлин головного мозку, нейробластом, раку стравоходу, колоректальних аденокарцином, раку сечового міхура, уротеліальних раків, Лейкемії, лімфоми, злоякісних меланом, ротової плоскоклітинної карциноми, гепатобластоми, гліобластоми, астроцитоми, медулобластоми, саркоми Евінга, ліпоми, ліпосаркоми, злоякісної гістоми фібробластів, зліякісної Шваноми, тестикулярних раків, раків щитовидної залози, пухлини Вільма, раків підшлункової залози, колоректальної аденокарциноми, карциноми язика, раку шлунку та раків носоглотки. Переважно, даний винахід використовують для лікування раків, вибраних з групи, яка містить рак молочної залози, хоріокарциному, саркоми м'яких тканин, остеобластосаркоми, рабдоміосаркоми, ліпому та ліпосаркому. Мається на увазі, що раки та хвороби, перераховані вище, наведено для ілюстрації та в жодному випадку вони не є бути обмежуючим або вичерпним списком. Додатково, сполуки та композиції, описані в даній заявці, корисні для лікування будь-якого небажаного або шкідливого стану, що є наслідком HDM2 протеїну або MDM2 протеїну, що інгібують діяльність р53 або інших клітинних протеїнів, які індукують апоптоз, індукують клітинну смерть або регулюють клітинний цикл. Сполуки за даним винаходом також корисні при інгібуванні взаємодії між р53 та HDMX та/або MDMX. MDMX, також відомий як MDM4, являє собою клітинний протеїн, залучений в регулювання клітинного циклу. Наприклад, див. Riemenschneider et al, Cancer Res. 59(24):6091 6(1999). Інгібітори взаємодії HDM2 та/або MDM2 та р53 також корисні для лікування раку, інгібування клітинного росту/реплікації та індукції клітинного апоптозу та некрозу, коли їх вводять разом з агентами, які викликають або індукують ушкодження DNA [див. Chen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:195-200 (1998)]. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування раку, інгібування клітинного росту/реплікації та індукції клітинного апоптозу та некрозу за допомогою введення їх разом з агентами, які викликають або індукують ушкодження DNA. Агенти, які індукують ушкодження DNA, включають випромінювання та хімічні агенти. Випромінювання може бути призначене або внутрішньо, або зовні. Хімічні агенти включають будь-які сполуки або елементи, які викликають або індукують ушкодження DNA. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені в ефективній кількості в діапазоні дозування від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 300мг/кг, переважно між від 1,0мг/кг до 100мг/кг ваги тіла. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені в одній щоденній дозі, або повне щоденне дозування може бути введене розділеними дозами два, три або чотири рази на день. 82230 38 Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані, використовуючи модифікацію реакції конденсації Угі, відповідно до шляху синтезу, який показаний на Схемі 1, та як детально описано в Keating та Armstrong, J. Am. Chem. Soc, 775: 25742583 (1996). Для одержання сполук за даним винаходом, де R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 та R10 визначені вище, можуть бути використані відповідно заміщені або незаміщені аміно карбонові кислоти 1, аміни 3 та альдегіди 2. Коли R3X вибраний якгрупа, відмінна від водню або електронної пари, R3X може бути введений за допомогою використання R3X-ranoreH в присутності основи, такої як NaH, та розчиннику, такого як THF, та/або каталізатору, такого як йодид тетрабутиламонію. Коли R3X являє собою водень, сполука 7 може бути перетворена на амідин 8 за допомогою використання оксихлориду фосфору та відповідно заміщеного аміну. Схема 1: Стандартний синтез діазепінів Альтернативно, сполуки за даним винаходом можуть бути одержані, використовуючи хімію ізатового ангідриду. Необов'язково заміщений фуран-2,5-діон (9) обробляють триметилсиліл азидом, одержуючи ізатовий ангідрид 10. Сполуку 10 потім обробляють необов'язково заміщеним аміно ефіром в розчиннику, такому як піридин, та нагрівають до 125°С в герметичній пробірці протягом 1,5 години, з подальшою обробкою основою, такою як tBuOK, одержуючи сполуку 11. Сполуку 11 потім обробляють основою, такою як гідрид натрію, з подальшою обробкою відповідно заміщеним алкіл галогенідом. Одержаний продукт потім обробляють біс(триметилсиліл)амідом літію при 0°С в розчиннику, такому як безводний DMF. Через 10 хвилин додають відповідно заміщений алкіл галогенід, одержуючи кінцевий діазепін структури 12. Альтернативно, сполуку 10 обробляють основою, такою як NaH, в розчиннику, такому як DMF, з наступним додаванням відповідно заміщеного алкіл галогеніду. Одержаний продукт 13 потім обробляють необов'язково заміщеним аміно ефіром в розчиннику, такому як піридин, та нагрівають до 125°С в герметичній пробірці протягом 1,5 години, з подальшою обробкою основою, такою як tBuOK, одержуючи сполуку 12 та 14. Схема 2: Альтернативний синтез діазепінів №1 39 Альтернативно, сполуки за даним винаходом можуть бути одержані, виходячи з необов'язково заміщеного α-галоефіру. Сполуку 15 обробляють необов'язково заміщеним аміном в присутності основи, такої як К2СО3, в розчиннику, такому як ацетонітрил, одержуючи сполуку 16. Вона може бути оброблена необов'язково заміщеним хлоридом а, β-ненасиченої кислоти в присутності основи, такої як діізопропілетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан, одержуючи сполуку 17. Її обробляють гідроксидом натрію в метанолі, з наступним сполученням з необов'язково заміщеним аміном в присутності реагентів сполучення, таких як РуВrОР та HOBt, в розчиннику, такому як DMF, та основі, такій як діізопропілетиламін, одержуючи сполуку 18. Цю сполуку потім обробляють трифлатом срібла в ацетонітрилі, з наступним додаванням бензолселеніл броміду та DMF. Потім додають пероксид водню в присутності розчинника, такого як THF, одержуючи сполуку 19. Якщо R3X являє собою водень, може бути введена солюбілізуюча група, використовуючи R3X-галоген в присутності основи, такої як NaH, та розчиннику, такому як DMF. Схема 3: Альтернативний синтез діазепінів №2 Наступні приклади ілюструють, але не обмежують, сполуки, способи та композиції за даним винаходом. Інші прийнятні модифікації та адаптації різних умов та параметрів, які звичайно використовують в клінічній терапії та які є очевидними кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, входять в межі сутності та обсягу винаходу. ПРИКЛАДИ 82230 40 Сполуки, наведені в прикладах нижче, синтезовані відповідно за наступних загальних методик. Загальна методика стандартного синтезу сполук діазепіну Розчин альдегіду (0,20ммоль) та аміну (0,20ммоль) в метанолі (2,0мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. До цього розчину додавали розчин циклогексен-1-ізонітрилу (0,21ммоль) в гексанах, потім додавали арил або гетероарил амінокислоту (0,20ммоль). Розчин потім перемішували протягом 3 днів при температурі навколишнього середовища. Повільно додавали ацетил хлорид (0,2мл). Розчин потім струшували протягом додаткових 3 годин та концентрували під вакуумом. Залишок очищали, використовуючи розфасовані картриджі силікагелю (метилен хлорид до 10% етил ацетату в метилен хлориді). Залишок очищали, використовуючи розфасовані картриджі силікагелю (8% етил ацетату в метилен хлориді до 10% метанолу в метилен хлориді), одержуючи зазначені у заголовку сполуки. Загальна методика алкілування діазепінів в положенні 1 Алкілуючий агент (1,5 еквів.) додавали до висушеної в сушильній шафі 7,5-мл склянки, обладнаної мішалкою, під азотом. Додавали діазепін, який необхідно проалкілувати (1,0 еквів.), та одержану суміш розчиняли в розчиннику, такому як DMF. Додавали карбонат калію (2,0 еквів.), потім додавали йодид тетрабутиламонію (каталітичний). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали до 80°С протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровували, повністю концентрували та наносили на 1000мкм пластинки для ТШХ. Після елюювання двічі 10% ЕtOАс/гексани, більш низьку зону ізолювали, одержуючи 1-алкіловані сполуки. Загальна методика синтезу амідинів Розчин 1,4-бензодіазепін-2,5-діону (0,181ммоль), 4-(N,N-диметиламіно) піридину (122мг, 1,0ммоль) та оксихлориду фосфору (350мкл, 1,4ммоль) в дихлоретані (4мл) перемішували при 135°С в герметичній пробірці протягом 2 годин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури, надлишок оксихлориду фосфору видаляли під вакуумом. Потім залишок розчиняли в сухому СН2Сl2 (6мл) та по краплях додавали амін (2-10 еквів.) з перемішуванням при 0°С під аргоном. Через 10 хвилин реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Потім розчинник упарювали та залишок хроматографували на силікагелі (ЕtOАс/гексани, 1:1), одержуючи зазначені у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. Загальна методика альтернативного синтезу діазепінів №1 Розчин ізатового ангідриду (1ммоль) та ефіру амінокислоти (1,3ммоль) в піридині (3мл) перемішували при 125°С в герметичній пробірці протягом 1,5 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під вакуумом. Хроматографія на силікагелі 41 (ЕtOАс/гексани, 1:1) давала відповідно заміщений N-(2-амінобензоїл)-2-(арил)глщин метиловий ефір, який розчиняли в THF (10мл). Потім повільно додавали трет-бутоксид калію (1М в THF, 1,1мл) при -78°С під атмосферою аргону. Реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Через 14 годин реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (150мкл), потім розчинник упарювали насухо та залишок розбавляли етил ацетатом, промивали водою, сушили (Na2SO4) та концентрували насухо під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (AcOEt/гексани, 1:1) одержували сполуку діазепіну у вигляді безбарвних призм. Альтернативно, ізатовий ангідриду (10) обробляли основою, такою як NaH, в розчиннику, такому як DMF, при від 0°С до кімнатної температури, з наступним додаванням заміщеного галогеном похідного, одержуючи (13). Цю сполуку обробляли аміно ефіром (1,5 еквів.) при 80-120°С, з наступним додаванням t-BuOK при від -20°С до кімнатної температури, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. Загальна методика альтернативного синтезу діазепінів №2 Розчин а-галоефіру (10ммоль), необов'язково заміщеного аміну (10ммоль), К2СО3 (20ммоль) та ТВАІ (1,35ммоль) перемішували в ацетонітрилі при 45°С протягом 12 годин. Неочищену суміш екстрагували з води етил ацетатом, з наступною хроматографією на силікагелі (ЕЮАстексан 5:95). Продукт (3,0ммоль) обробляли DIEA (11,5ммоль) в DCM (30мл), з наступним додаванням необов'язково заміщеного α,β-ненасиченого аміну (3,25ммоль) при 0°С. Неочищену реакційну суміш екстрагували з води EtOAc, з наступною хроматографією на силікагелі (Гексан: ЕtOАс 8:1), одержуючи відповідний продукт. Цей продукт (10ммоль) омилювали NaOH (15,0ммоль) в THF та метанолі при кімнатній температурі, потім екстрагували з 1N HCl ЕtOАс. Кислоту (0,88ммоль) потім обробляли хлоридом амонію (1,76ммоль), РуВrОР (1,32ммоль), HOBt (1,32ммоль) та DIEA (3,52ммоль) в DMF (3мл) при кімнатній температурі та перемішували протягом 2 годин. Неочищену суміш екстрагували з води ЕtOАс та очищали хроматографією на силікагелі (AcOEt: гексани 1:3). Одержаний амід (30,3ммоль) перемішували з трифлатом срібла (6,6ммоль) в ацетонітрилі (120мл) при кімнатній температурі. Бензолселеніл бромід (6,53ммоль) додавали в DMF (5,2мл) та перемішували протягом 2 годин. Неочищений залишок екстрагували з води з EtOAc та очищали за допомогою хроматографії (AcOEt:гексани 1:3). Відповідний продукт (0,49ммоль) обробляли пероксидом водню (500мкл, 30% у воді) в THF при кімнатній температурі та перемішували протягом 20 хвилин. Неочищену суміш екстрагували з 1N гідрогенкарбонату натрію EtOAc, з наступною хроматографією на силікагелі (AcOEt:гексани:DCM 1:2:2), одержуючи зазначену у заголовку сполуку. Загальна методика діалкілування діазепінів Основу, таку як карбонат калію (0,88ммоль), додавали при 20°С до перемішаного розчину 82230 42 діазепіну (11) (0,82ммоль) в безводному DMF (4мл). Через 10 хвилин додавали необов'язково заміщений алкіл галогенід (0,96ммоль) та перемішування продовжували протягом 1-12 годин при 25-70°С. Потім реакційну суміш розбавляли крижаною водою (30мл) та залишок відфільтровували, промивали водою, потім сушили під вакуумом. Потім до цього продукту в безводному розчиннику, такому як DMF (2мл), при 0°С додавали основу, таку як К2СО3 (1,1 еквів.). Через 10 хвилин додавали необов'язково заміщений алкіл галогенід (0,32ммоль) та перемішування продовжували протягом 5-24 годин при 25-80°С. Потім реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (50мкл). Неочищений продукт очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (AcOEt/гексани 1:1). Повторною кристалізацією з етанолу/ефіру одержували сполуку 12 у вигляді безбарвних кристалів. ПРИКЛАД 1 5-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота а) 5-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанової кислоти трет-бутиловий ефір Зазначену у заголовку сполуку синтезували відповідно до загальної методики загальновідомого синтезу сполук діазепіну, слідуючи загальній методиці алкілування діазепінів в положенні 1: Мас спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C32H33CI 2IN2O4: 706,09; знайдено 707,1 (М+Н). b) 5-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 5-{(3S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанової кислоти третбутиловий ефір (1,0г, 1,4ммоль) розчиняли в розчині 20% TFA [10мл] в дихлорметані при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували та продукт очищали за допомогою хроматографії (гексан: ЕtOАс 1:1), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,88г, 96%). 1Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J=2,3Гц, 1H), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,39 (d, J=8,6Гц, 2Н), 7,00 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,92 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,58-6,56 (m, 2H), 6,21-6,14 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 1,80 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,63 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,56-1,21 (m, 4H). 43 Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H25CI 2IN2O4: 650,02; знайдено 650,8 (М+Н). ПРИКЛАД 2 5-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-етиніл-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 82230 44 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,43 (dd, J=8,6Гц, 2,1Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,75 (d, J=8,4Гц, 2Н), 6,59-6,53 (m, 3Н), 6,42-6,35 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 2,37 (t, J=7,0Гц, 2H), 1,73 (d, J=7,2Гц, 3H), 1,67-1,52 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C29H25CIF3IN2O5: 700,04; знайдено 700,86 (М+Н). ПРИКЛАД 5 6-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} гексанова кислота 1 H ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,42-7,33 (m, 3H), 7,12 (d, J=8,6Гц, 1Н), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,57 (d, J=7,7 Гц, 2H), 6,23-6,15 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,314,22 (m, 2H), 3,78-3,68 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,63 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,27-1,22 (m, 2H). Мас спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C30H26CI 2N2O4: 548,13; знайдено 548,9 (М+Н). ПРИКЛАД 3 5-[4-[(R)-1-(4-Хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5діоксо-(3S)-3-(4-трифторметил-феніл)-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл] пентанова кислота і. Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,94 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,44 (dd, J=8,6Гц, 2,1Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,6Гц, 2Н), 7,18 (d, J=8,4Гц, 2Н), 6,68 (d, J=8,4Гц, 2Н), 6,57 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,466,39 (m, 1Н), 5,39 (s, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,703,62 (m, 1H), 2,37 (t, J=7,0Гц, 2Н), 1,75 (d, J=7,2Гц, 3Н), 1,67-1,58 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C29H25CIF3IN2O4: 684,05; знайдено 684,8 (М+Н). ПРИКЛАД 4 5-[4-[(R)-1-(4-Хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5діоксо-(3S)-3-(4-трифторметокси-феніл)-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл] пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,73-7,74 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 3Н), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,6 2H), 6,58 (d, 7,7Гц, 2Н), 6,286,14 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,29-4,19 (m, 1H), 3,713,62 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 3H), 1,50-0,96 (m, 6H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C29H27CI 2IN2O4: 664,04; знайдено 664,8 (М+Н). ПРИКЛАД 6 7-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} гептанова кислота 1 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,77-7,75 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,93-6,83 (m, 1H), 6,58 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,28-6,13 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,14 (t, J=7,44Гц, 2H), 1,64-1,59 (m, 3H), 1,54-0,97 (m, 8H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C30H29CI 2IN2O4: 678,05; знайдено 678,9 (М+Н). ПРИКЛАД 7 4-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-ілметил} бензойна кислота 45 82230 46 5-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-ілметил}-фуран-2карбонова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 8,12-7,91 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 3Н), 7,33-7,24 (m, 3Н), 7,18-7,02 (m, 1H), 6,97-6,85 (m, 2H), 6,61-6,50 (m, 3H), 6,456,33 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,35 (d, J=15,6Гц, 1H), 4,99 (d, J=15,8Гц, 1Н), 1,64 (d, J=7,2Гц, 3Н). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C31H23CI 2IN2O4: 684,01; знайдено 684,7 (М+Н). ПРИКЛАД 8 4-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} бутанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,04-7,85 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,4Гц, 1Н), 7,70-7,44 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,10 (d, J=7,7Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,1Гц, 2Н), 6,74 (d, J=8,6Гц, 1Н), 6,54 (d, J=3,2Гц, 1H), 6,47 (d, J=8,1Гц, 2Н), 5,55 (s, 1H), 5,27-4,90 (m, 2H), 1,821,66 (m, 3H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C29H21CI 2IN2O5: 673,99; знайдено 674,8 (М+Н). ПРИКЛАД 11 5-{(3S)-8-Xлop-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 1 H ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,76, (d, J=2,1Гц, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,8Гц, 2H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,60-6,50 (m, 2H), 6,29-6,14 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 2,13 (t, J=7,2Гц, 2H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,65 (d, J=7,21, 3H), 1,64-1,54 (m, 2H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C27H23CI 2IN2O4: 636,01; знайдено 636,8 (М+Н). ПРИКЛАД 9 3-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пропіонова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,64-7,35 (m, 5H), 7,21-6,96 (m, 2H), 6,97-6,49 (m, 3H), 6,28-6,14 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,51-4,31 (m, 1H), 3,94-3,80 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,68-1,57 (m, 3H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C26H21CI 2IN2O4: 621,99; знайдено 622,8 (М+Н). ПРИКЛАД 10 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,30 (d, J=8,4Гц, 2H), 6,95-6,88 (m, 3Н), 6,45 (d, J=7,7Гц, 2H), 6,40-6,34 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 1H), 2,45-2,34 (m, 2H), 1,70 (d, J=7,2Гц, 3Н), 1,67-1,52 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H24CI 3IN2O4: 683,98; знайдено 684,8 (М+Н). ПРИКЛАД 12 5-{3-(4-Хлорфеніл)-4-[(4-хлорфеніл)циклопропіл-метил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 47 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,4Гц, 2H), 7,59 (dd, J=8,6Гц, 2,1Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,6Гц, 2Н), 7,01 (d, J=8,8Гц, 2H), 6,92 (d, J=8,8Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,6Гц, 0,93Гц, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,16 (d, J=10,7Гц, 1H), 4,38-4,29 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,54-1,21 (m, 4H), 0,81-0,71 (m, 1H), 0,620,52 (m, 1H), 0,48-0,34 (m, 2H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C30H27CI 2IN2O4: 676,04; знайдено 677,0 (М+Н). ПРИКЛАД 13 5-{3-(4-Хлорфеніл)-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,85-7,76 (m, 2Н), 7,63-7,55 (m, 3.ОН), 7,02 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,90 (d, J=8,6Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,13-6,06 (m, 1H), 5,38 (s, 1Н), 4,31 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,65 (d, J=6,9Гц, 3H), 1,55-1,43 (m, 1H), 1,48-1,28 (m, 3H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H24CI 3IN2O4: 683,98; знайдено 684,8 (М+Н). ПРИКЛАД 14 5-[4-[1-(3-Аміно-4-хлорфеніл)-етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл] пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,59 (dd, J=8,6Гц, 2,1Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,1Гц, 1H), 7,03-6,98 (m, 3H), 6,92 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,70 (dd, J=8,6Гц, 2,1Гц, 2H), 6,63 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,136,04 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 3H), 1,44-1,31 (m, 3H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H26CI 2IN3O4: 665,03; знайдено 665,8 (М+Н). ПРИКЛАД 15 5-[4-[1-(4-Хлор-3-нітро-феніл)-етил]-3-(4хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл] пентанова кислота 82230 48 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,6Гц, 2,3Гц, 1H), 7,78 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,4Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=8,6Гц, 2,1Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,90 (d, J=8,8Гц, 1H), 6,66-6,63 (m, 2H), 6,20-6,13 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,69 (d, J=7,2Гц, 3H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,411,32 (m, 3H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H24CI 2IN3O6: 695,01; знайдено 695,8 (М+Н). ПРИКЛАД 16 5-{3-(4-Хлорфеніл)-7-йод-4-[1-(4-метилнафталін-1-іл)-етил]-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-1-іл}пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J=8,8Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,4Гц, 1H), 7,87-7,76 (m, 2H), 7,707,55 (m, 3H), 7,35 (d, J=8,1Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,64 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,18-6,13 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,37-4,27 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 2H), 1,75 (d, J=7,0Гц, 3Н), 1,541,30 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C33H30CIIN2O4: 680,09; знайдено 680,8 (М+Н). ПРИКЛАД 17 5-[4-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл] пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 12,05 (bs, 1H), 7,71 (d, J=2,1Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=8,8Гц, 2,3Гц, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,17 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,95 (d, J=8,8Гц, 1H), 6,83 (d, J=7,7Гц, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,27 (d, J=14,6Гц, 1Н), 4,69 (d, J=14,4Гц, 1H), 4,21-4,13 (m, 49 82230 50 1H), 3,67-3,58 (m, 1H), 2,11 (t, J=7,0Гц, 2Н), 1,321,22 (m, 2H), 0,88-0,83 (m, 2H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C27H23CI 2IN2O4: 636,01; знайдено 637,0 (М+Н). ПРИКЛАД 18 5-{3-(4-Хлорфеніл)-4-[2-(4-хлорфеніл)-1-метилетил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,71-7,65 (m, 1Н), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,39-7,24 (m, 4H), 7,17-7,04 (m, 2H), 6,92-6,71 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,34-5,14 (m, 1H), 4,25-3,99 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,521,13 (m, 7H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C29H27CI 2IN2O4: 664,04; знайдено 664,9 (М+Н). ПРИКЛАД 19 5-{(3S)-3-(3-Бром-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,81-6,71 (m, 1H), 6,65-6,61 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,8Гц, 1H), 6,48-6,42 (m, 1H), 6,43-6,35 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,41-4,32 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 2H), 1,72 (d, J=7,2Гц, 3Н), 1,671,54 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для С28H25ВrСIIN2О4: 695,78; знайдено 696,8 (М+Н). ПРИКЛАД 20 [4-Бензил-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл] оцтова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,80 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,42-7,28 (m, 3H), 6,99 (s, 4H), 6,89 (d, J=8,8Гц, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,18 (d, J=14,4Гц, 1Н), 4,57 (d, J=17,0Гц, 1H), 4,13 (d, J=17,2Гц, 1Н). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C24H18CHN2O4: 560,00; знайдено 561,1 (М+Н). ПРИКЛАД 21 5-{(3S)-3-(4-Хлор-3-нітро-феніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, CDC13) δ 8,06-7,96 (m, 1H), 7,55-7,44 (m, 3Н), 7,39-7,28 (m, 3Н), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,70-6,54 (m, 1H), 6,46-6,36 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,40-4,07 (m, 1H), 3,70-3,38 (m, 1H), 2,45-2,24 (m, 2H), 1,98-1,77 (m, 1H), 1,72 (d, J=7,0Гц, 3Н), 1,64-1,54 (m, 3Н). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H24CI 2IN3O6: 695,01; знайдено 695,7 (М+Н). ПРИКЛАД 22 5-{(3S)-7-Ацетил-3-(4-хлорфеніл)-4-[(S)-1-(4хлорфеніл)-етил]-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J=2,3Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,6Гц, 2,3Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,6Гц, 2Н), 7,41 (m, 2Н), 7,25 (d, J=8,8Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,59 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,21 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,36-4,26 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 2H), 1,66 (d, J=7,2Гц, ЗН), 1,46-1,33 (m, 3Н), 1,30-1,20 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI 51 поз.): Розраховано для C30H28CI 2N2O5: 566,14; знайдено 566,9 (М+Н). ПРИКЛАД 23 5-{(3S)-3-(3-Аміно-4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4хлор-феніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} пентанова кислота 82230 52 6,44 (q, J=5,4Гц, 1H, СН), 6,53-6,58 (m, 3Н, ArH), 6,87 (d, J=6,3Гц, 2Н, СН2), 7,31-7,40 (m, 3Н, АrН), 7,53 (d, J=6,3Гц, 2Н, АrН), 8,00 (d, J=1,5Гц, 1H, АrН). Маc спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C25H21CI 2IN4O2: 606,01; знайдено 607,0 (М+Н). ПРИКЛАД 26 (3S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)етил]-2-(2-гідроксі-етиламіно)-7-йод-3,4-дигідробензо[е][1,4]діазепін-5-он 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,13-7,84 (m, 1H), 7,61-7,27 (m, 4H), 7,01-6,81 (m, 1H), 6,76-6,64 (m, 1H), 6,66-5,63 (m, 5H), 5,38-5,10 (m, 2H), 4,41-3,89 (m, 2H), 3,62-3,27 (m, 3H), 1,79-1,32 (m, 6H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H26CI 2IN3O4: 665,03; знайдено 665,8 (М+Н). ПРИКЛАД 24 (3S)-2-Аміно-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)-етил]-7-йод-3,4-дигідробензо[е][1,4]діазепін-5-он 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 1,71 (d, J=5,4Гц, 3Н, СН3), 3,76-3,79 (m, 2H, СН2), 3,95-3,98 (m, 2Н, СН2), 4,96 (s, 1H, СН), 6,43 (q, J=5,4Гц, 1Н, СН), 6,54-6,56 (m, 3Н, АrН), 6,89 (d, J=6,6Гц, 2Н, АrН), 7,31 (d, J=6,3Гц, 2Н, АrН), 7,38 (dd, J=6,3Гц, J=1,5Гц, 1Н, СН), 7,50 (d, J=6,3Гц, 2Н, АrН), 7,98 (d, J=1,5Гц, 1Н, АrН). Маc спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C25H22CI 2IN3O2: 593,01; знайдено 594,0 (М+Н). ПРИКЛАД 27 (3S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)етил]-2-(3-гідрокси-пропіламіно)-7-йод-3,4-дигідробензо[е][1,4]діазепін-5-он 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 1,76 (d, J=5,5Гц, 3Н, СН3), 5,10 (ушир, s, III, CH), 6,46 (q, J=5,5Гц, 1Н, CH), 6,53 (d, J=6,3Гц, 1H, ArH), 6,58 (d, J=6,0Гц, 2H, ArH), 6,91 (d, J=6,6Гц, 2Н, ArH), 7,33 (d, J=6,6Гц, 2Н, ArH), 7,41 (DD, J=6,3Гц, J=1,5Гц, 1Н, ArH), 7,53 (d, J=6,6Гц, 2Н, ArH), 8,03 (d, J=1,5Гц, 1H, ArH). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для С23Н18Сl2lN3О: 548,99; знайдено 551,0 (М+Н). ПРИКЛАД 25 2-{(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-5-оксо-4,5-дигідро-3Нбензо[е][1,4]діазепін-2-іламіно} ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 1,76 (d, J=5,4Гц, 3Н, СН3), 4,26-4,40 (m, 2H, СН2), 5,09 (ушир, s, 1H, СН), 5,68 (ушир, s, 1H, NH), 6,30 (ушир, s, 1H, NH), 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 1,72 (d, J=5,1Гц, 3Н, СН3), 1,91-1,95 (m, 2H, СН2), 3,78-3,86 (m, 4H, 2СН2), 4,89 (s, 1H, СН), 6,45 (q, J=5,1Гц, 1H, СН), 6,54 (d, J=6,0Гц, 2Н, АrН), 6,58 (d, J=6,6Гц, 1Н, АrН), 6,91 (d, J=6,3Гц, 2Н, АrН), 7,32 (d, J=6,0Гц, 2Н, АrН), 7,37-7,39 (m, 1Н, АrН), 7,49 (d, J=6,3Гц, 2Н, АrН), 7,98 (d, J=1,5Гц, 1Н, АrН). Маc спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C26H24CI 2IN3O2: 607,03; знайдено 608,0 (М+Н). ПРИКЛАД 28 N-(2-{(3S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-йод-5-оксо-4,5-дигідро-3Нбензо[е][1,4]діазепін-2-іламіно}-етил) ацетамід 53 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 1,72 (d, J=5,1Гц, 3Н, CH3), 2,24 (s, 3Н, СН3), 3,47-3,90 (m, 4H, 2 СН2), 6,08 (s, 1H, СН), 6,54 (q, J=5,1Гц, 1H, СН), 6,91 (d, J=6,0Гц, 2Н, СН3), 7,15-7,18 (m, 3Н, АrН), 7,37 (d, J=6,0Гц, 2Н, СН2), 7,53-7,55 (m, 3Н, АrН), 8,13 (d, J=1,5Гц, 1H, АrН). Маc спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C27H25CI 2N4O2: 634,04; знайдено 635,1(М+Н). ПРИКЛАД 29 (3S)-3-(4-Xлop-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)етил]-7-йод-2-метиламіно-3,4-дигідробензо[е][1,4]діазепін-5-он 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 1,67 (d, J=5,1Гц, 3Н, СН3), 3,17 (s, 3Н, СН3), 4,85 (ушир, s, 1Н, СН), 6,42 (q, J=5,1Гц, 1H, СН), 6,53 (d, J=63Гц, 2Н, АrН), 6,60 (d, J=6,3Гц, 1Н, АrН), 6,89 (d, J=6,3Гц, 2Н, АrН), 7,31 (d, J=6,3Гц, 2Н, АrН), 7,38 (dd, J=6,3Гц, J=1,5Гц, 1H, АrН), 7,47 (d, J=6,3Гц, 2Н, АrН), 7,97 (d, J=1,5Гц, 1Н, АrН). Маc спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C24H20Cl2lN3O: 563,00; знайдено 563,9 (М+Н). ПРИКЛАД 30 2-(2-Аміно-етиламіно)-(3S)-3-(4-хлор-феніл)-4[(R)-1-(4-хлор-феніл)-етил]-7-йод-3,4-дигідробензо[е][1,4]діазепін-5-он Мас спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C25H23CI 2IN4O: 592,03; знайдено 593,0 (М+Н). ПРИКЛАД 31 2-[N-(3-аміно-3-оксопропіл)аміно]-(3S)-3-(4хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-йод-3,4дигідро-1,4-бензодіазепін-5-он 82230 54 Мас спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C26H23CI 2IN4O2: 620,02; знайдено 621,0 (М+Н). ПРИКЛАД 32 5-[(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-метоксикарбоніл-2,5-діоксо-3,4дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-1-іл] валеріанової кислоти трет-бутиловий ефір Розчин 5-[(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-3,4-дигідро-1Н1,4-бензодіазепін-1-іл] валеріанової кислоти третбутилового ефіру (300мг, 0,42ммоль), дихлор біс(трифенілфосфін)Р(і (II) (21мг 0,030ммоль) та триетиламіну (200мкл, 1,43ммоль) в DMF (4мл) та метанол (1,5мл) перемішували під атмосферою монооксиду вуглеця при 80°С протягом 24 годин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури, розчинник упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ЕtOАс/гексани, 1:2), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (226мг, 83%): 1Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 1,45 (s, 9H, 3 СН3), 1,58-1,62 (m, 2Н, СН2), 1,75 (d, J=5,4Гц, 3Н, СН3), 2,24 (t, J=10,5Гц, 2Н, СН2), 3,62-3,90 (m, 3Н, 3СН), 3,91 (s, 3Н, СН3), 4,23-4,31 (m, 1H, CH), 5,34 (s, 1H, CH), 6,45 (q, J=5,4Гц, 1Н, CH), 6,50 (d, J=6,3Гц, 2Н, ArH), 6,84 (d, J=6,3Гц, 2Н, ArH), 6,94 (d, J=6,6Гц, 1Н, ArH), 7,32 (d, J=6,6Гц, 2H, ArH), 7,50 (d, J=6,3Гц, 2Н, ArH), 7,84 (dd, J=6,3Гц, J=1,5Гц, 1Н, ArH), 8,33(d, J=1,5Гц, 1Η,ΑrΗ). ПРИКЛАД 33 (3S)-1-(4-Бутил)-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4хлор-феніл)-етил]-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо[e][1,4]діазепін-7-карбонова кислота 55 Розчин 5-[(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-метоксикарбоніл-2,5-діоксо-3,4дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-1-іл]валеріанової кислоти трет-бутилового ефіру (Приклад 32) (200мг, 0,31ммоль) та NaOH (lN у воді, 380мкл) в ТНF/МеОН/Н2О (2мл/400мкл/100мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш упарювали насухо. Потім залишок розчиняли у воді (10мл) та рН скоректовували до 4 IN HCl. Розчин екстрагували ефіром (3×20мл), потім органічний шар сушили (Na2SО4) та концентрували насухо під зниженим тиском. Фільтруванням через силікагель одержували зазначену у заголовку сполуку (150мг, 77%): Мас спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C33H34CI 2IN2O6: 624,18; знайдено 568,9 (М+Н-третбутил). ПРИКЛАД 34 7-амінокарбоніл-5-[(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)1-(4-хлорфеніл)етил]-2,5-діоксо-3,4-дигідро-1Н-1,4бензодіазепін-1-іл] валеріанова кислота Розчин (3S)-1-(4-трет-бутоксикарбоніл-бутил)3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)-етил]-2,5діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо[е][1,4]-діазепін7-карбонової кислоти (Приклад 33) (63мг, 0,10ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуронійгексафтор-фосфату (57мг, 0,15ммоль), НОВТ (20мг, 0,15ммоль), Ν,Νдіізопропілетиламіну (70мкл, 0,4ммоль), хлориду амонію (11мг, 0,2ммоль) в DMF (400мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години під атмосферою аргону. Після випарювання розчинника залишок розбавляли ЕtOАс (15мл), промивали водою (10мл), сушили (Na2SO4), потім концентрували насухо під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (ЕtOАс/гексани, 1:1) одержували еноїл (58мг), який розчиняли в дихлорметані (1,5мл) та TFA (0,5мл). Цей розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин, потім упарювали 82230 56 насухо. Залишок розчиняли в крижаній воді (10мл) та додавали AcONa (100мг)/АсОН (100мкл). Розчин екстрагували ефіром (3×20мл), потім органічний шар сушили (Na2SO4) та концентрували насухо під зниженим тиском. Очищенням за допомогою колоночної хроматографії (ЕtOАс/СН2Сl2/ЕtOН, 5:4:1) одержували безбарвне масло, яке перетворювали в його натрієву сіль за допомогою NaOH IN в ЕtOН. Повторною кристалізацією з ЕtOН/ефір одержували зазначену у заголовку сполуку (37мг, 62%) у вигляді білого порошку: Мас спектр (LCMS, ESI поз.). Розраховано для C29H27Cl2lN3O5: 567,13; знайдено 568,0 (М+Н). ПРИКЛАД 35 5-[4-(4-Хлор-2-метил-бензил)-3-(R,S)-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл] валеріанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J=2,2Гц, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 4H), 7,00 (d, J=7,0Гц, 1Н), 6,88 (d, J=7,6Гц, 2Н), 5,25 (s, 1H), 5,31 (d, J=15,6Гц, 1H), 4,68 (d, J=15,4Гц, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,32 (s, 4H), 2,16-2,20 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.). Розраховано для C28H25CI 2IN2O4: 650,02; знайдено 650,8 (М+Н). ПРИКЛАД 36 Натрій; 5-{(3R)-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4хлор-феніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріат 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J=2,0Гц, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 4H), 7,10-7,14 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,80-6,84 (d, J=8,8Гц, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,04-4,10 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 1,64-1,68 (d, J=7,2Гц, 4H), 1,40-1,52 (m, 4H). Mac спектр 57 82230 58 (LCMS, ESI поз.): Розраховано для С28Н24Сl2lN2NаО4. 672,1; знайдено 673,2 (М+Н). ПРИКЛАД 37 5-[(3S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-7-[(R,S)-1-гідроксіетил]-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл] валеріанова кислота a) 5-[(3R,S)-3-(4-Xлop-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-[(R,S)-1-гідроксі-етил]-2,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро-бензо[е][1,4]-діазепін-1-іл] валеріанової кислоти трет-бутиловий ефір Розчин 5-{(3R,S)-7-ацетил-3-(4-хлор-феніл)-4[1-(R)-(4-хлор-феніл)-етил]-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріанової кислоти трет-бутилового ефіру (60мг, 0,096ммоль) в МеОН (2мл) обробляли NaBH4 (5,0мг, 0,13ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. До всього розчину застосовували пластину для препаративної ТШХ (Analtech Silica Gel GF, 20×20см, 2000 мікрон). Бажану зону зішкрібали, екстрагували МеОН протягом 10 хвилин, відфільтровували та концентрували, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (55мг, 92%). Мас спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C34H38CI 2N2O5: 624,22; знайдено 625,4 (М+Н). b) 5-[(3S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[1-(R)-(4-хлорфеніл)-етил]-7-(1-(R,S)-гідроксі-етил)-2,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл] валеріанова кислота Зазначену у заголовку сполуку синтезували з 5-[(3R,S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)етил]-7-[R,S)-1-гідроксі-етил]-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]-діазепін-1-іл] валеріанової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до методики прикладу 1, стадія b. 1Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,56-7,61 (m, 3Н), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,18-7,38 (m, 3H), 7,00-7,08 (t, J=8,3Гц, 1H), 6,836,87 (m, 2H), 6,50-6,56 (m, 2H), 6,35-6,40 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,68-4,72 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 3,70-3,79 (m, 1H), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,72-1,76 (d, J=7,3Гц, 4H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,21-1,26 (d, J=6,6Гц, 3Н) Mac спектр (LCMS, ESI поз.). Розраховано для C30H30CI 2N2O5: 568,1; знайдено 569,3 (М+Н). ПРИКЛАД 38 5-[(R,S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-(1-(R,S)-гідроксіетил)-2,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро-бензо[e][1,4]діазепін-1-іл] валеріанова кислота Зазначену у заголовку сполучу одержували, послідовно слідуючи методикам, описаним для прикладу 37: 1Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,007,61 (m, 9H), 6,84-6,92 (m, 2H), 6,36-6,56 (m, 3Н), 5,30-5,36 (m, 1H), 4,08-4,76 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 2H), 1,72-1,76 (d, J=7,3Гц, 3Н), 1,20-1,70 (m, 7H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C30H30CI 2N2O5: 568,1; знайдено 569,2 (М+Н). ПРИКЛАД 39 5-[(3S)-4-[(R)-1-(4-Хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5діоксо-3-(4-трифторметил-феніл)-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл] валеріанова кислота 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,86-7,91 (d, J=2,0Гц, 1Н), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,92-7,05 (m, 2H), 6,82-6,94 (d, J=8,8Гц, 1H), 6,32-6,38 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,084,11, (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 2,06-2,11 (m, 2H), 1,62-1,70 (d, J=7,2Гц, 4H), 1,40-1,46 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C29H25CIF3IN2O4: 684,05; знайдено 685,1 (М+Н). ПРИКЛАД 40 Натрій; 5-{(5)-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)-етил]-7-етиніл-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріат 59 а) 5-{(3R,S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-етиніл-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріанової кислоти трет-бутиловий ефір Суміш 5-{(3R,S)-3-(4-Хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4хлор-феніл)-етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріанової кислоти трет-бутилового ефіру (3,2г, 4,5ммоль), триметилсилілацетилініду (1,9мл, 13,5ммоль), Cul (189мг, 0,99ммоль) та дихлорбіс(трифенілфосфін) паладію (II) (318мг, 0,45ммоль) в триетиламіні (200мл) нагрівали до 55°С під атмосферою аргону. Через 1 годину розчин відфільтровували гарячим та фільтрат концентрували Розчин 5-{(3R,S)-3-(4Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлорфеніл)етил]-2,5-діоксо7-триметилсиланілетиніл-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріанової кислоти трет-бутилового ефіру (6,7г, 9,9ммоль) в THF (100мл) обробляли фторидом тетрабутиламонію (10мл lМ в THF, 10ммоль). Через 1 годину реакційну суміш концентрували. Флеш хроматографією (силікагель, ЕtOАс/гексани 3:7) одержували зазначену у заголовку сполуку (5,3г, 89% протягом двох стадій). Натрій; 5-{(3S)-3-(4-хлор-феніл)-4-[(R)-1-(4хлор-феніл)-етил]-7-етиніл-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріат 82230 60 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,84-7,87 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,55-7,60 (m, 3H), 7,36-7,40 (m, 2H), 6,88-6,96 (m, 3H), 6,56-6,60 (d, J=7,7,2H), 6,20-6,28 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,12-4,33 (m, 3H), 3,70-3,80 (s, 1H), 2,12-2,20 (m, 2H), 1,50 -1,76 (m, 6H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H25CI 2IN2O5: 666,02; знайдено 667,2 (М+Н). ПРИКЛАД 42 Натрій; 5-{(3S)-3-(4-хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4хлорфеніл)етил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріат 1 Зазначену у заголовку сполуку синтезували з 5-{(R,S)-3-(4-Хлорфеніл)-4-[(R)-1-(4-хлор-феніл)етил]-7-етиніл-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріанової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до прикладу 1, стадія b. 1Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,59-7,64 (m, 3Н), 7,30-7,40 (m, 3Н), 7,08-7,10 (d, J=8,5Гц, 1H), 6,90-6,93 (d, J=8,5, 2H), 6,53-6,58 (d, J=8,8, 2H), 6,32-6,39 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,24-4,32 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 2,12-2,20 (m, 2H), 1,72-1,76 (d, J=7,1Гц, 3Н), 1,52-1,64 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C30H25Cl2N2NaO4: 570,11; знайдено 571,2 (M+H). ПРИКЛАД 41 5-{(3R,S)-3-(4-Xлорфеніл)-4-[(R,S)-1-(4хлорфеніл)-2-гідроксіетил]-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-1-іл} валеріанова кислота Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,75-7,77 (d, J=2,1Гц, 1Н), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,39-7,44 (m, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1H), 6,56-6,60 (d, J=7,7Гц, 1H), 6,16-6,22 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,154,24 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,60-1,68 (d, J=7,1Гц, 3H), 1,44-1,56 (m, 1H), 1,281,37 (m, 4H). Mac спектр (LCMS, ESI поз.): Розраховано для C28H24Cl2IN2NaO4: 672,01; знайдено 651,2 (M-Na)+. ПРИКЛАД 43 5-[(3R,S)-4-(4-Хлор-2-метил-бензил)-3-(4-хлорфеніл)-7-йод-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-1-іл] валеріанова кислота