Способи застосування аналогів циклопаміну

1. Застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування гіперпроліферативного порушення, де сполука формули (1) має формулу: C2 2 (19) 1 3 1 де R являє собою Н, алкіл, -OR, аміно, сульфо5 5 5 намідо, сульфамідо, -OC(O)R , -N(R )C(O)R або цукор; 2 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, нітрил або гетероциклоалкіл; 1 2 або R і R разом утворюють =О, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; 3 R є H, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероа5 5 рил, гетероаралкіл, галогеналкіл, -OR , -C(O)R , 5 5 5 5 5 CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q-R , -[(W)5 5 5 N(R)C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , -[(W)-C(О)О]qR , 5 5 5 5 [(W)-ОC(О)]qR , -[(W)-SO2]qR , -[(W)-N(R )SO2]qR , 5 5 5 5 [(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-О]qR , -[(W)-N(R)]qR , -W5 + 5 NR 3 X або -[(W)-S]qR ; де кожен W незалежно в кожному випадку є бірадикалом; кожен q незалежно в кожному випадку приймає значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X є галоїдом; кожен R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; 5 кожен R незалежно в кожному випадку являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероарил, гетероара6 лкіл або -[C(R)2]р-R ; де р приймає значення від 0 5 до 6; або будь-які два R , що знаходяться біля одного замісника, разом можуть утворювати необов'язково заміщене 4-8-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, що вибираються з атомів N, О, S і Р; і 6 кожен R незалежно є гідроксилом, -N(R)COR, N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR). 2 3 4 1 6. Застосування за п. 5, де, коли R , R і R є Н; R не є гідроксилом або цукром; і 4 1 коли R є гідроксилом, тоді R не є цукром або гідроксилом; і 4 1 2 коли R є гідроксилом, тоді R і R разом не є С=О. 1 7. Застосування за п. 5, де R являє собою сульфонамідо. 8. Застосування за п. 5, де стан являє собою дрібноклітинний рак легень. 9. Застосування за п. 5, де стан являє собою рак підшлункової залози. 10. Застосування за п. 5, де стан являє собою медулобластому. 11. Застосування за п. 5, де стан вибирають із групи, що складається з множинної мієломи, лейкозу, мієлодиспластичного синдрому, неходжкінської лімфоми і хвороби Ходжкіна. 12. Застосування за будь-яким з пп. 5-7, де сполуку вводять перорально. 13. Застосування за будь-яким з пп. 5-7, де сполуку вводять внутрішньовенно. 14. Застосування за будь-яким з пп. 5-7, де сполуку вводять місцево. 97129 4 15. Застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для антагонізації сигнального шляху hedgehog у пацієнта, де сполука формули (1) має структуру: R4 Me Me H N Me Me O H H H H R1 R2 R3 , (1) де R являє собою Н, алкіл, -OR, аміно, сульфо5 5 5 намідо, сульфамідо, -OC(O)R , -N(R )C(O)R або цукор; 2 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, нітрил або гетероциклоалкіл; 1 2 або R і R разом утворюють =О, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; 3 R є H, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероа5 5 рил, гетероаралкіл, галогеналкіл, -OR , -C(O)R , 5 5 5 5 5 CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q-R , -[(W)5 5 5 N(R)C(O)]qR , -[(W)-C(О)]qR , -[(W)-C(О)О]qR , 5 5 5 5 [(W)-ОC(О)]qR , -[(W)-SO2]qR , -[(W)-N(R )SO2]qR , 5 5 5 5 [(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-О]qR , -[(W)-N(R)]qR , -W5 + 5 NR 3 X або -[(W)-S]qR ; де кожен W незалежно в кожному випадку є бірадикалом; кожен q незалежно в кожному випадку приймає значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X є галоїдом; кожен R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; 5 кожен R незалежно в кожному випадку є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом або -[C(R)2]р-R; де р приймає 5 значення від 0 до 6; або будь-які два R , що знаходяться біля одного замісника, у кожному випадку можуть разом утворювати необов'язково заміщене 4-8-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, що вибираються з атомів N, О, S і Р; і 6 кожен R незалежно є гідроксилом, -N(R)COR, N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR). 2 3 4 16. Застосування за п. 15, де, коли R , R і R є Н, 1 R не є гідроксилом або цукром; і 4 1 коли R є гідроксилом, тоді R не є цукром або гідроксилом; і 4 1 2 коли R є гідроксилом, тоді R і R разом не утворюють С=О. 17. Застосування за будь-яким з пп. 1, 5 або 15, де сполуку вибирають із групи, що складається з: 1 5 97129 6 H Me Me H N N Me Me O H N Me H Me , Me Me Me H Me O H O H H H N Me H , Ph O H H H H O H Me Me H H O H N H O , H H Me Me H Me Me N Me Me Me O H O H H , , H Me Me H H N N Me Me H H H H H Me2N Me O H H N H Me H O Me Me H N O H H H H , Me N Me H H H Me Me O H H , Ph Me Me H H N H H O O H O H Me Me H Me N H H H H , Me H Me H O N , Me H Me O Me H H H H N H H H O Me O N O H H O O H H Me Me Me Me Me , Me O H O N H Ph , H Me H H O N H Ph , 7 97129 8 H H Me Me N O HN Me Me O H H MeO Me , H H MeMe H O H H , H O H H , Me O H H H H Me Me HO H , O H H H Me , H H Me O H2N N O H O H H H H O H Me Me N Me H Me H Me Me H H N H H H N Me O N Me H Me H Me Me H H O O H H N Me Me N Me H O H Me Me H H , H H H Me Me N Me H H Me H O , H2N H H Me Me H H H O H N , H Me Me O N H Me H , H Me Me H HO H H N H , N H MeO Me H O , Me Me H H , H H Me Me O H H H N Me Me2N N O H H H O H H H Me H Me Me Me O H H H N O H H Me Me H Me H H Me Me O H H O H H N Me H Me O H , O H O H H H , 9 97129 H Me H O MeN Me 10 O N Me Me O H H H N N H H H N N H H , H H H O H O , H Me Me H N Me Me H N H H N H , H N H O , Ph N O HN Me Me H H O H H , N H Me Me O H O H H H H H O N H H O N H H H MeO N O H H H H O , H H H2N S H N H O N H H , O H H O S O O H H N H H N H H , N N H H H N N H H H H O H H O Ph N H H O H , O O H H S O H N H H H H O , H H N H MeO2C N H H N H N H N H H H , H H O N H , H H H O H H O N H , 11 97129 12 H O H H N Me O H H і O H H H O H Me O H H Me Me N H , H Me O N H H N Me H H , або їх фармацевтично прийнятної солі. 18. Застосування за п. 4, де сполуку вибирають із групи, що складається з: O Me H O N H H O O SO2Me H H H Me H Ph , N H H Me Me N Me Me N O , O H H H H H H Me H H H O O H Me Me Me H , Me H Me Me Ph N Me Me H O H H O N O H H H Me Me Me O H , H N H H H , H Me Me H N Me O H , Me Me Me H N Me Me H H O H O H H , H O H H H H H N Me O H H Me Me Me Me H H H O H H N O H N Me Me H Me , H Me2N Me Me H H , 13 97129 14 Ph H H Me Me N Me H N O H Me Me Me N Me H H H H MeO Me O H , H H H H O H H Me Me N Me O H , Me Me H Me H Me2N O H , N H H H H O N O H H Me Me O H H O H HN Ph , H H Me Me N Me MeO Me H , H Me Me H , H N Me Me Me Me Me O H H H H H , HO H H H Me Me , H N O N H Me O H2N H H H H O O H H , , H H H Me Me N Me O H H H H Me Me Me H N Me H Me H O H H H O H H O H O O H H H N Me O H H H H Me Me Me N H Me Me N Me Me Me O H Me H O H2N H H H H H , H , H Me Me H Me O H H H N Me Me O H H Me Me N Me N H H H O O H HO H , H H N H O H H , 15 97129 16 H H Me Me H N O Me Me O O H H O H H O H H Ph H N H H H N H H , , H H Me Me H N O Me Me O S H H N H H H N H O H H H O H H O O N H H , , H O O MeN H Me Me N N N Me H H , H H O H H O H , Me Me H N N N Me Me N H H H N H , H H O H H N O H H H H MeO N H H H N Me O H H O N H , N Ph H O H H O HN H H , H O H Me Me N Me Me H O H N H O H H , H , O H O H O S O H N H H H H H N H H H H2N S H H O O H H N H N N H MeO2C , H N N H H H , 17 97129 18 H H Me O H H O N Me N H Me O H H H H N H H Me H H H , H , Me H O H H O N H Me O H H H H H N Me O H H H Me Me N , O H H , O N H H H N Me H H O Me Me O Me H і H H H H O H O H , O Me N H H O O N H H H Me SO2Me Me H , або їх фармацевтично прийнятної солі. 19. Застосування за будь-яким з пп. 6-11, де сполуку вибирають із групи, що складається з: H H Ph , H Me Me H N N Me Me O H Me H O N O H N H H H , Me Me H Me H Me Me Me H H H O O N H H O Me H H , Ph Me Me H N O H H O O H Me Me H Me H Me H O H H H O H , H O H N Me N Me , H Me2N Me Me H H H H , 19 97129 20 H H N H Me Me N Me H Me Me N Me Me Me O H H H H H N H H , H H O O O H H H H Me Me , N Me Ph Me H H N H Me H H O Me MeO H , N H Me Me O H N Me H Me H O H H H H , Me2N Me H H Me H Me Me H H O O H , O N Me H Me HN O N H H O O H H H H Me Me Ph , N Me H H Me Me N Me O H H Me Me MeO O H H H H H O H H , H H , Me Me H O Me O O H H H H HO H H H H , H , H Me Me H Me Me O H2N H H N H H H Me H H O H Me Me H N Me N Me H , H H Me H H O O H H , Me N Me O H H H Me Me N Me O N Me O H H H N Me Me Me Me H Me O H H2N H , H H O H O H H , 21 97129 22 H H Me Me H N O Me Me O H H H O H H HO N Ph H H H N H N H H , , H Me Me H H N O Me Me O O H H O S H , O H Me Me H H H N H H , N H Me Me O H H H H O O O H H N H H H H H O N H H H , N N H H N N H H , O MeN H Me Me H O N Me Me O H H N H H O N H H H H H N H , , H Me Me H H N O Me O H H N H O N H H H H O N Me MeO N H H H H , , Ph H HN Me Me H O O N Me Me H H O O H H O H2N S H O H H H H N H H , , H O H O H H O S O H N H H N H H H N H N H N , MeO2C H N N H H H , 23 97129 H O H H O H H N H N H H , H O N H H H H O O N H H , H O N H H H H O O H і H O N H H SO2Me H H O H , або їх фармацевтично прийнятної солі. 20. Застосування сполуки формули (2) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для антагонізації сигнального шляху hedgehog у пацієнта, де сполука формули (2) має структуру: 24 кожен q незалежно приймає значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X є галоїдом; 5 кожен R незалежно являє собою, Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл або -[C(R)2]р6 R ; де р приймає значення від 0 до 6; або будь-які 5 два R біля одного замісника разом можуть утворювати необов'язково заміщене 4-8-членне кільце, що містить 0-3 гетероатоми, що вибираються з атомів N, О, S і Р; 6 кожен R незалежно є гідроксилом, -N(R)COR, N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR); де кожен R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; 7 7' 7 7' кожний з R і R є Н; чи R і R разом утворюють =О; 8 9 8 9 R і R є Н, або R і R разом утворюють зв'язок; і 3 4 8 9 7 7' за умови, що, коли R , R , R , R є Н і R і R разом 1 2 утворюють =О; R не може бути гідроксилом, a R не може бути Н; 3 4 8 9 7 7' за умови, що, коли R , R , R , R є Н і R і R разом 1 2 утворюють =О, R не може бути ацетатом і R не може бути Н; 3 4 8 9 7 1 за умови, що, коли R , R , R , R є Н, і R є Н2, R і 2 R разом не можуть бути =О; і 3 4 8 9 7 7' за умови, що, коли R , R , R , R є Н і R і R є Н, 1 2 R і R не можуть являти собою Н. 1 21. Застосування за п. 20, де R є сульфонамідо. 22. Спосіб лікування раку у пацієнта, що включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки, якамає структуру: H O R4 Me R7' R8 R7 Me Me N O Me R9 H H H O H H R1 R2 R3 , (2) де R є Н, алкілом, -OR, аміно, сульфонамідо, су5 5 5 льфамідо, -OC(O)R , -N(R )C(O)R або цукром; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, нітрилом або гетероциклоалкілом; 1 2 або R і R разом утворюють =О, =S, =N(OR), =N(R)-, =N(NR2), =C(R)2; 3 R є Н, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гете5 роарилом, гетероаралкілом, галогеналкілом, -OR , 5 5 5 5 5 -C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q5 5 5 R , -[(W)-N(R)C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , -[(W)5 5 5 C(O)O]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , -[(W)5 5 5 5 5 N(R )SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , 5 5 + 5 [(W)-N(R)]qR , -W-NR 3 X або -[(W)-S]qR ; де кожен W незалежно є бірадикалом; 1 H H S H N H N H H O H , або її фармацевтично прийнятної солі; де вказаний рак вибирають з групи, що включає гострий лімфолейкоз, базальноклітинний рак, рак жовчних проток, гліому, рак молочної залози, хондросаркому, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, рак товстої кишки, рак стравоходу, рак шлунка, пухлину гастроінтестинальної строми, гепатоцелюлярний рак, рак нирки, рак легень, медулобластому, меланому, множинну мієлому, нейроендокринні пухлини, неходжкінську лімфому, остеосаркому, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак простати, тестикулярний рак і саркому. 23. Спосіб за п. 22, де рак являє собою базальноклітинний рак, рак підшлункової залози, рак простати, остеосаркому, хондросаркому, неходжкінську лімфому, гострий лімфолейкоз, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, рак шлунка, рак стравоходу, рак жовчних проток, множинну мієлому, рак легень, гліому, рак молочної залози, гепатоцелюлярний рак, рак яєчників, рак товстої кишки або медулобластому. 25 97129 26 24. Спосіб за п. 22, де рак являє собою рак легень. 25. Спосіб за п. 24, де рак легень являє собою дрібноклітинний рак легень. 26. Спосіб за п. 22, де рак являє собою рак підшлункової залози. 27. Спосіб за п. 22, де рак являє собою базальноклітинний рак. 28. Спосіб за п. 22, де рак являє собою медулобластому. 29. Спосіб за п. 22, де рак являє собою гострий лімфолейкоз. 30. Спосіб за п. 22, де рак являє собою хронічний лімфолейкоз. 31. Спосіб за п. 22, де рак являє собою рак яєчників. 32. Спосіб за п. 22, де рак являє собою хондросаркому. 33. Спосіб за п. 22, де рак являє собою остеосаркому. 34. Спосіб за п. 22, де рак являє собою хронічний мієлоїдний лейкоз. 35. Спосіб за п. 22, де сполука застосовується в комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними або іншими протираковими засобами. 36. Спосіб за п. 35, де інший протираковий засіб являє собою опромінення. 37. Спосіб за п. 22, де сполука вводиться локально в пухлину. 38. Спосіб за п. 22, де сполука вводиться системно. 39. Спосіб за п. 22, де шлях введення вказаної сполуки являє собою інгаляційний, пероральний, внутрішньовенний, сублінгвальний, очний, трансдермальний, ректальний, вагінальний, місцевий, внутрішньом'язовий, внутрішньоартеріальний, інтратекальний, підшкірний, букальний або назальний. 40. Спосіб за п. 39, де шлях введення являє собою пероральний, внутрішньовенний або місцевий. 41. Спосіб антагонізації сигнального шляху hedgehog у клітині, що включає контактування клітини, що експересує Smoothened білок, з ефективною кількістю сполуки, що має наступну формулу: Дана заявка просить пріоритет заявки США порядкового номера 60/878018, поданої 28 грудня 2006, і заявки США порядкового номера 60/941596, поданої 1 червня 2007; причому обидві заявки у всій повноті включені за допомогою посилання в дану заявку. , Деяка частина описаної тут роботи була виконана за підтримкою уряду у вигляді гранту № К23 СА107040, присудженого NIH/NCI (національним інститутом охорони здоров'я/національним онкологічним інститутом). Уряд має визначені права на винахід. Даний винахід у цілому стосується способів антагонізації сигнального шляху hedgehog і способів лікування різних станів з використанням аналогів циклопаміну. Було показано, що інгібування сигнального шляху hedgehog при деяких видах раку призводить до інгібування росту пухлини. Наприклад, було показано, що анти-hedgehog антитіла антагонізують функцію сигнального шляху hedgehog і інгібують ріст пухлини. Також було показано, що інгібування активності сигнального шляху hedgehog малими молекулами призводить до загибелі клітин деяких видів раку. Дослідження в цій галузі було головним чином сфокусоване на з'ясуванні біології сигнального шляху hedgehog і на виявленні нових інгібіторів сигнального шляху hedgehog. Хоча інгібітори сигнального шляху hedgehog були встановлені, все ще існує потреба в більш сильних інгібіторах сигнального шляху hedgehog. У РСТ публікації WO 2006/026430, опублікованій 9 березня 2006 року і переуступленій тому ж правонаступнику, що і дана заявка, описується велика розмаїтість аналогів циклопаміну, фокусуючи увагу на сполуках з ненасиченістю в кільцях А і В. У даній заявці надзвичайно сильні аналоги містять цілком насичені кільця А і В. Даний винахід стосується способів лікування гіперпроліферативних порушень і станів, опосередковуваних сигнальним шляхом hedgehog. Відповідно до одного аспекту, винахід стосується способу лікування гіперпроліферативного порушення. Спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, що має нижченаведену формулу: H O H H O S O H N H N H H H , або її фармацевтично прийнятної солі. 42. Спосіб за п. 41, де вказане контактування здійснюється in vitro. 43. Спосіб за п. 41, де вказане контактування здійснюється in vivo. 44. Спосіб за п. 41, де вказана клітина, що експресує Smoothened білок, знаходиться всередині тіла організму. або її фармацевтично прийнятної солі; 1 де R являє собою Н, алкіл, -OR, аміно, суль5 5 5 фонамідо, сульфамідо, -OC(O)R , -N(R )C(O)R або цукор; 27 2 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, нітрил або гетероциклоалкіл; 1 2 або R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; 3 R є Η, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гете5 роарил, гетероаралкіл, галогеналкіл, -OR , 5 5 5 5 5 C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q5 5 5 5 R , -[(W)-N(R)C(O)]q , -[(W)-C(O)]q -[(W)-C(O)O]q , 5 5 5 5 [(W)-OC(O)]q -[(W)-SO2]q , -[(W)-N(R )SO2]q , -[(W)5 5 5 5 5 + C(O)N(R )]q , -[(W)-O]q , -[(W)-N(R)]q , -W-NR 3 X 5 або -[(W)-S]q ; де кожен символ W у кожному випадку незалежно являє собою бірадикал; кожен символ q у кожному випадку незалежно приймає значення 1, 2, 3, 4, 5 чи 6; X є галоїдом; кожен R, незалежно, являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл або аралкіл; 5 кожен R у кожному випадку незалежно являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероарил, гетероара6 лкіл або -[C(R)2]p-R ; де p приймає значення 0-6; або 5 де будь-які два R у того самого замісника можуть разом утворювати необов'язково заміщене 48 членне кільце, що містить 0-3 гетероатоми, що вибираються з атомів N, О, S і Р; 6 кожен R незалежно є гідроксилом, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR). 2 3 4 У деяких варіантах здійснення, коли R , R і R 1 являють собою атом Н; R не є гідроксилом або цукром. 4 У деяких варіантах здійснення, коли R є гід1 роксилом, тоді R не є цукром або гідроксилом, a 1 2 R і R разом не є C=О. 1 У деяких варіантах здійснення, R є сульфонамідо. Стан може бути вибраний з групи, що складається з раків шкіри, раків центральної нервової системи, раків шлунково-кишкового тракту, раків легеневої системи, сечостатевих раків, раку молочної залози, гепатоцелюлярного раку, раку мозку і раків кровотворної системи. Відповідно до іншого аспекту, винахід стосується способу лікування стану, опосередковуваного сигнальним шляхом hedgehog. Спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, що має формулу: або її фармацевтично прийнятної солі; 97129 28 1 де R являє собою Н, алкіл, -OR, аміно, суль5 5 5 фонамідо, сульфамідо, -OC(O)R , - N(R )C(O)R або цукор; 2 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, нітрил або гетероциклоалкіл; 1 2 або R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; 3 R є Η, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гете5 роарил, гетероаралкіл, галогеналкіл, -OR , 5 5 5 5 5 5 C(O)R -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q-R , 5 5 5 -[(W)-N(R)C(O)]q , -[(W)-C(O)]q , -[(W)-C(O)O]q , 5 5 5 5 [(W)-OC(O)]q , -[(W)-SO2]4R , -[(W)-N(R )SO2]q , 5 5 5 5 [(W)-C(O)N(R )]q , -[(W)-O]q , -[(W)-N(R)]q , -W5 + 5 NR 3 X або -[(W)-S]q ; де кожен символ W у кожному випадку незалежно є бірадикалом; кожен символ q незалежно для кожного випадку приймає значення 1, 2, 3,4, 5 або 6; X являє собою галоїд; кожен R незалежно є атомом Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; 5 кожен R у кожному випадку незалежно є атомом Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, 6 гетероарилом, гетероаралкілом або -[C(R)2]P-R ; де p приймає значення 0-6; або 5 де будь-які два R у того самого замісника можуть разом утворювати необов'язково заміщене 48 членне кільце, що містить 0-3 гетероатоми, що вибираються з атомів Ν, О, S і Р; 6 кожен R незалежно являє собою гідроксил, N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR). 2 3 4 У деяких варіантах здійснення, коли R , R і R 1 являють собою Н; R не є гідроксилом або цукром. 4 У деяких варіантах здійснення, коли R є гід1 роксилом, тоді R не є цукром або гідроксилом, і R разом з R не представляють С=О. 1 У деяких варіантах здійснення, R є сульфонамідо. Стан може бути обране з групи, що складається з раків шкіри, раків центральної нервової системи, раків шлунково-кишкового тракту, раків легеневої системи, сечостатевих раків, раку молочної залози, гепатоцелюлярного раку, раку мозку і раків кровотворної системи. Конкретні приклади включають дрібноклітинний рак легень, рак підшлункової залози, медулобластому, множинну мієлому, лейкоз, мієлодиспластичний синдром, неходжкінську лімфому і хворобу Ходжкіна. Сполуки можуть бути введені перорально, внутрішньовенно або місцево. Згідно з ще одним аспектом, винахід стосується способу антагонізації сигнального шляху hedgehog у пацієнта. Спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, що має формулу: 29 97129 30 або її фармацевтично прийнятної солі; 1 де R являє собою Н, алкіл, -OR, аміно, суль5 5 5 фонамїдо, сульфамідо, -OC(O)R , -N(R )C(O)R або цукор; 2 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, нітрил або гетероциклоалкіл; 1 2 або R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; 3 R є Η, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гете5 роарил, гетероаралкіл, галогеналкіл, -OR , 5 5 5 5 5 C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q5 5 5 5 R , -[(W)-N(R)C(O)]q , -[(W)-C(O)]q , -[(W)-C(O)O]q , 5 5 5 5 [(W)-OC(O)]q -[(W)-SO2]q , -[(W)-N(R )SO2]q , -[(W)5 5 5 5 5 + C(O)N(R )]q , -[(W)-O]q , [(W)-N(R)]q , -W-NR 3 X 5 або -[(W)-S]q ; де кожен символ W незалежно в кожному випадку являє собою бірадикал; кожен символ q незалежно в кожному випадку приймає значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X є галоїдом; кожен R незалежно є атомом Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; 5 кожен R незалежно в кожному випадку являє собою атом Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероарил, ге6 тероаралкіл або -[C(R)2]P-R ; де p приймає значення від 0 до 6; або 5 де будь-які два R у того самого замісника разом можуть утворювати 4-8 членне необов'язково заміщене кільце, що містить 0-3 гетероатоми, що вибираються з атомів Ν, О, S і Р; 6 кожен R незалежно являє собою гідроксил, N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR). 2 3 4 У деяких варіантах здійснення, коли R , R і R 1 являють собою Н; R не є гідроксилом або цукром. 4 У деяких варіантах здійснення, коли R є гід1 роксилом, тоді R не є цукром або гідроксилом, і 1 2 R і R разом не є С=О. В описаних вище варіантах здійснення сполука може бути вибрана з групи, що складається з: 31 97129 32 33 або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується способу антагонізації у пацієнта сигнального шляху hedgehog. Спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, що має нижченаведену структуру: або її фармацевтично прийнятної солі; 1 де R являє собою Н, алкіл, -OR, аміно, суль5 5 5 фонамідо, сульфамідо, -OC(O)R , N(R )C(O)R або цукор; 2 R являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, нітрил або гетероциклоалкіл; 1 2 або R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR), =N(R)-, =N(NR2), =C(R)2; 3 R є атомом Η, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R являє собою атом Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гете5 роарил, гетероаралкіл, галогеналкіл, -OR , 5 5 5 5 5 C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q5 5 5 5 R , -[(W)-N(R)C(O)]q , -[(W)-C(O)]q , -[(W)-C(O)O]q , 5 5 5 5 [(W)-OC(O)]q , -[(W)-SO2]q , -[(W)-N(R )SO2]q , -[(W)5 5 5 5 5 + C(O)N(R )]q , -[(W)-O]q , -[(W)-N(R)]q , -W-NR 3 X 5 або [(W)-S]q ; де кожен символ W незалежно є бірадикалом; 97129 34 кожен символ q незалежно приймає значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X є галоїдом; кожен R незалежно являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл або аралкіл; 5 кожен R незалежно являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл або -[C(R)2]P6 R; де p приймає значення від 0 до 6; або 5 будь-які два R у того самого замісника можуть разом утворювати 4-8 членне необов'язково заміщене кільце, що містить 0-3 гетероатоми, що вибираються з атомів Ν, О, S і Р; 6 кожен R незалежно являє собою гідроксил, N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR) де кожен R незалежно є атомом Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; 7 7 кожний з R і R є атомом Н; або 7 7 R і R разом утворюють =O; 8 9 8 9 кожен R і R є атомом Н, або R і R разом утворюють зв'язок; і 3 4 8 9 за умови що, коли R , R , R , R являє собою 7 7 1 атом Н; і R і R разом утворюють =O; R не може 2 бути гідроксилом, a R не може бути Н; 3 4 8 9 за умови що, коли R , R , R , R є атомом Н, і 7 7 1 R і R разом утворюють =O; R не може бути аце2 татом, a R не може бути атомом Н; 35 97129 3 4 8 9 за умови що, коли R , R , R , R є атомом Н; і 7 8 1 2 R і R є атомом Н; R і R разом не можуть представляти =O, і 3 4 8 9 за умови що, коли R , R , R , R є атомом Н; і 7 7 1 2 R і R являють собою атом Н; R і R не можуть бути атомом Н. 1 У деяких варіантах здійснення, R являє собою сульфонамід. Визначення Визначення термінів, використовуваних тут, призначені для введення сучасних визначень, загальновизнаних для кожного терміна в хімічній і фармацевтичній галузі. Там, де це доречно, наведені ілюстрації на прикладах. Визначення застосовні до термінів, що використані по всьому даному описі винаходу, поки їх не обмежують конкретними прикладами, або індивідуально або як частина більшої групи. Використовуване тут визначення для кожного виразу, наприклад, алкіл, т, п, і так далі, тільки він з'явиться в будь-якій структурі більше одного разу, задають як незалежне від його визначення денебудь у тій самій структурі. Термін "ациламіно" позначає групу, що може бути представлена загальною формулою: в якій R50 і R54 являють собою водень, алкіл, алкеніл або -(CH2)m-R61, де R61 представляє арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл або поліцикл; a m є нулем або цілим числом в інтервалі від 1 до 8. Терміни "алкеніл" і "алкініл" стосуються ненасичених аліфатичних груп, аналогічних за довжиною і можливим заміщенням алкілів, описаних нижче, але які містять щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок, відповідно. Терміни "алкоксил" або "алкокси" стосуються алкільної групи, визначеної нижче, що має приєднаний до неї кисневий радикал. Характерні алкоксильні групи включають метокси-, етокси-, пропілокси-, трет-бутоксигрупи тощо. Термін "алкіл" позначає радикал насичених аліфатичних груп, що включає нерозгалужені алкільні групи, алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, циклоалкільні (алициклічні) групи, алкілзаміщені циклоалкільні групи і циклоалкілзаміщені алкільні групи. У деяких варіантах здійснення, алкіл з нерозгалуженим або з розгалуженим ланцюгом має 30 або менше вуглецевих атомів в основному ланцюзі (наприклад, С1-C30 для нерозгалуженого ланцюга, С3-С30 для розгалуженого ланцюга), 20 або менше вуглецевих атомів. Аналогічно, деякі циклоалкіли мають 3-10 вуглецевих атомів у їх циклічній структурі, а інші мають 5, 6 або 7 атомів вуглецю в циклічній структурі. Термін "алкілтіо" стосується алкільної групи визначеної вище, що має приєднаний до неї сірковмісний радикал. У деяких варіантах здійснення, "алкілтіо" фрагмент представляють одним з радикалів -S-алкіл, -S-алкеніл, -S-алкініл, і -S-(CH2)m 36 R61, де m і R61 визначені вище. Представник алкілтіогруп включає метилтіо, етилтіо тощо. Термін "амідо", обумовлений у даній галузі техніки як амінозаміщений карбоніл і включає фрагмент, що може бути представлений загальною формулою: де R50 і R51, кожен незалежно, являють собою водень, алкіл, алкеніл, -(CH2)m-R61; або R50 і R51, разом з атомом N, до якого вони приєднані, завершують гетероцикл, що має в циклічній структурі від 4 до 8 атомів; R61 являє собою арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл або поліцикл; і «т» являють собою нуль або ціле число, що знаходиться в інтервалі від 1 до 8. Деякі варіанти здійснення аміду за даним винаходом не будуть включати іміди, що можуть виявитися нестійкими. Терміна "амін" і "аміно" ідентифікують у даній галузі техніки і позначають як незаміщені, так і заміщені аміни, а саме, як фрагмент, що може бути представлений загальними формулами: де R50, R51 і R52, кожен незалежно, являє собою водень, алкіл, алкеніл, -(CH2)m-R61; або R50 і R51, разом з атомом N, до якого вони приєднані, завершують гетероцикл, що має від 4 до 8 атомів у циклічній структурі; R61 являє собою арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл або поліцикл; a m є нулем або цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 1 до 8. Таким чином, термін "алкіламін" включає аміногрупу, визначену вище, що має приєднаний до неї заміщений або незаміщений алкіл, тобто щонайменше один з R50 і R51 являє собою алкільну групу. Термін "аралкіл", використовуваний тут, позначає алкільну групу, заміщену арильною групою (наприклад, ароматичною або гетероароматичною групою). Термін "арил" використовуваний тут включає 5-, 6- і 7-членну моноциклічну ароматичну групу, що може містити від нуля до чотирьох гетероатомів, наприклад, такі як бензол, антрацен, нафталін, пірен, пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, піридазин і піримідин тощо. Ці арильні групи, що містять гетероатоми в циклічній структурі, також можна позначати як "арильні гетероцикли" або "гетероароматичні системи". Ароматичне кільце може бути заміщене в одного або декількох положень кільця такими замісниками, як описані вище, наприклад, галогеном, азидом, алкілом, аралкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гідроксилом, алкоксилом, аміно, нітро, сульфгідрилом, іміно, амідо, фосфонатом, фосфінатом, карбонілом, карбоксилом, силілом, простим ефіром, алкілтіо, сульфонілом, сульфонамідо, кетоном, альдегідом, складним 37 97129 ефіром, гетероциклілом, ароматичної або гетероароматичною групою, -CF3, -CN або тому подібним. Термін "арил" також включає поліциклічні системи, що мають два або більше кільця в циклічній системі, в якій два або більше атоми вуглецю є загальними для двох сусідніх кілець (кільця являють собою "конденсовані кільця"), де щонайменше одне з кілець є ароматичним, інші кільця циклічної системи можуть, наприклад, являти собою циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили і/або гетероцикліли. Термін "кислота Бренстеда позначає будь-яку речовину, що може функціонувати як донор водневого іона (протона). Термін "карбоксил" включає такі фрагменти, що можуть бути представлені загальними формулами: в якій Х50 є зв'язком або представляє атом кисню або сірки; а кожний з R55 і R56 незалежно представляє атом водню, алкіл, алкеніл, -(CH2)mR61 або фармацевтично прийнятну сіль, де m і R61 визначені вище. Термін "бірадикал" стосується будь-якої з ряду двовалентних груп з алкільної, алкенільної, алкінільної, арильної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, аралкільної, гетероарильної і гетероаралкільної груп. Наприклад: лом; є алкільним бірадика також є алкільним бірадикалом; є аралкільним бірадикалом; і є (алкіл)гетероаралкільним бірадикалом. Характерні приклади включають алкілени загальної структури (СН2)Х, де X приймає значення 1-6, і відповідні алкеніленовий і алкініленовий лінкери, що мають 2-6 вуглецевих атомів і однин або декілька подвійних або потрійних зв'язків; циклоалкіленові групи, що містять 3-8 членів кільця й аралкільні групи, в яких одна відкрита валентність знаходиться у арильного кільця, а одна - в алкільній частини, такі як показано нижче: і їхні ізомери. Термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки, що при введенні, як частина необхідної схеми введення, викликає бажаний ефект, наприклад, зміну у швидкості проліферації клітин і/або рівня виживання клітини, відповідно до клінічно прийнятних норм для порушення, що піддається лікуванню. 38 Термін "галогеналкіл", використовуваний тут, стосується алкільної групи, де замінені на галоїд від 1 до всіх атомів водню. Термін "пергалогеналкіл" означає, що усі водні замінені на галоїд. Термін "гетероатом", використовуваний тут, означає атом будь-якого елемента, який відрізняєтбся від атомів вуглецю або водню. Приклади гетероатомів включають атоми бору, азоту, кисню, фосфору, сірки і селен. Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" позначають 3-10-членні циклічні структури, у деяких прикладах 3-7-членні кільця; ці циклічні структури містять від одного до чотирьох гетероатомів. Гетероцикли також можуть являти собою поліцикли. Гетероциклільні групи включають, наприклад, тіофен, тіантрен, фуран, піран, ізобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиїн, пірол, імідазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, індолізин, ізоіндол, індол, індазол, пурин, хінолізин, ізохінолін, хінолін, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, карбазол, карболін, фенантридин, акридин, піримідин, фенантролін, феназин, фенарсазин, фенотіазін, фуразан, феноксазин, піролідин, оксолан, тіолан, оксазол, піперидин, піперазин, морфолін, лактони, лактами, такі як азетидинони і піролідинони, султами, сультони тощо. Гетероцикл може бути заміщений у одного або декількох положень такими замісниками, як описані вище, як наприклад, галогеном, алкілом, аралкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гідроксилом, аміно, нітро, сульфгідрилом, іміно, амідо, фосфонатом, фосфінатом, карбонілом, карбоксилом, силілом, простим ефіром, алкілтіо, сульфонілом, кетоном, альдегідом, складним ефіром, гетероциклілом, ароматичною або гетероароматичною групою, CF3, -CN або тому подібним. Термін "виділений" у зв'язку зі сполукою за даним винаходом, означає сполуки, що не знаходяться в клітині або організмі, і сполуку, відділену від деяких або всіх компонентів, що зазвичай супроводжують її в природі. Термін "кислота Льюїса" стосується будь-якої речовини, що може функціонувати як акцептор електронної пари. Доти поки кількість атомів вуглецю не задана інакше, термін "нижчий алкіл", використовуваний тут, означає алкільну групу, визначену вище, але має від одного до десяти атомів вуглецю, у деяких варіантах здійснення від одного до шести атомів вуглецю в структурі її основного ланцюга. Аналогічно, "нижчий алкеніл" і "нижчий алкініл" мають таку ж довжину ланцюга. Деякі алкільні групи є нижчими алкілами, у деяких варіантах здійснення, замісник, позначений тут як алкіл, є нижчим алкілом. При використанні тут, термін "нітро" означає NO2; термін "галоген" позначає -F, -СІ, -Вr або -І; термін "сульфгідрил" означає -SH; термін "гідроксил" означає -ОН; і термін "сульфоніл" означає SO2-. Термін "оксо" позначає карбонільний кисень (=O). Терміни "поліцикліл" або "поліциклічна група" позначають два або більше кільця (наприклад, циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили 39 97129 і/або гетероцикліли), в яких два або більше атоми вуглецю є загальними для двох сусідніх кілець, наприклад, кільця є "конденсованими кільцями". Кільця, що зв'язані через несусідні атоми, називаються "містечковими" кільцями. Кожне з кілець поліциклу може бути заміщене такими замісниками, як описані вище, як наприклад, галоген, алкіл, аралкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гідроксил, аміно, нітро, сульфгідрил, іміно, амідо, фосфонат, фосфінат, карбоніл, карбоксил, силіл, простий ефір, алкілтіо, сульфоніл, кетон, альдегід, складний ефір, гетероцикліл, ароматична або гетероароматична частина, -CF3, -CN або тому подібне. Термін "епімерно чистий", що стосується сполуки за даним винаходом, означає, що сполуки, власне кажучи, не містять своїх стереоізомерів з оберненою конфігурацією стереогенного центра, з 3 яким зв'язаний R . Наприклад, епімерно чиста сполука представляє нижченаведену формула: 1 2 3 4 7 7 8 9 де R , R , R , R , R , R , R і R є такими ж, як визначено нижче і, власне кажучи, не містить сполук, що представляються нижченаведеною формулою: 1 2 3 4 7 7 8 9 де R , R , R , R , R , R , R і R є такими ж, як визначено нижче. Епімерно чисті сполуки містять менше, ніж приблизно 20% мас, менше, ніж, приблизно, 15% мас, менше, ніж, приблизно, 10% мас, менше, ніж, приблизно, 5% мас, або менше, ніж, приблизно, 3% мас. стереоізомерних сполук, в яких конфігурація стереогенного центра, з яким 3 зв'язаний R , є оберненою відносно даної сполуки. Фраза "захисна група", використовувана тут, позначає тимчасові замісники, що захищають потенційно реакційноздатну функціональну групу від небажаних хімічних перетворень. Приклади таких захисних груп включають складні ефіри карбонових кислот, силілові прості ефіри спиртів і ацеталі і кеталі альдегідів і кетонів, відповідно. Є оглядові роботи з хімії захисних груп (Greene, Т. W.; Wuts, nd P.G.M., Protective Groups in Organic Синтез, 2 ed,; Wiley: New York, 1991). У деяких випадках функціональну групу, що захищається, і захисну групу позначають разом як один фрагмент. Наприклад, фрагмент, показаний нижче, іноді позначають як бензилкарбонат; тобто що захищається (підкреслено) «О» (кисень) складає частину карбонату. 40 Аналогічно, фрагмент, показаний нижче, в якому N (азот), що захищається, складає частину карбамату, позначений як бензилкарбамат. Термін "цукор" використовуваний тут, стосується природного або неприродного моносахариду, дисахариду або олігосахариду, що містить одне або декілька піранозних або фуранозних кілець. Цукор може бути ковалентно зв'язаний зі стероїдним алкалоїдом за даним винаходом через простий ефірний зв'язок або через алкільний зв'язок. У деяких варіантах здійснення сахаридний фрагмент може бути ковалентно зв'язаний зі стероїдним алкалоїдом за даним винаходом у аномерного центра сахаридного кільця. Сахара можуть включати, серед інших, рибозу, арабінозу, ксилозу, ліксозу, алозу, альтрозу, манозу, гулозу, ідозу, галактозу, талозу, глюкозу і трегалозу. Термін "сульфонамідо" або "сульфонамід" використовуваний тут, включає фрагмент, що має будь-яку з нижченаведених формул: де R50 визначений вище. Терміни "трифліл", "тозил", "мезил" і "нонафліл" позначають трифторметансульфонільну, птолуолсульфонільну, метансульфонільну, і нонафторбутансульфонільну групи, відповідно. Терміни "трифлат", "тозилат", "мезилат" і "нонафлат" позначають складноефірні функціональні групи трифторметансульфонату, п-толуолсульфонату, метансульфонату і нонафторбутансульфонату і, відповідно, молекули, що містять ці групи. Термін "тіоксо" позначає карбонільну сірку (=S). Буде зрозуміло, що терміни "заміщення" або "заміщений" включають неявну умову, що таке заміщення здійснюється відповідно до припустимої валентності заміщеного атома і замісника, і що заміщення призводить до стійкої сполуки, що, наприклад, не піддається довільному перетворенню, такому як через перегрупування, циклізація, елімінування і так далі. Деякі сполуки за даним винаходом можуть знаходитися у визначених геометричних або стереоізомерних формах. У даному винаході розглядають усі такі сполуки, включаючи цис- і трансізомери, R- і S-енантіомери, діастереомери, (D)ізомери, (L)-ізомери, їх рацемічні суміші й інші їх суміші, що як входять в обсяг винаходу. У такому заміснику, як алкільна група, можуть бути присутніми додаткові асиметричні атоми вуглецю. Усі такі ізомери, так само як їх суміші, розуміються як включені в даний винахід. 41 Як викладено вище, деякі варіанти здійснення даних сполук можуть містити основну функціональну групу, таку як аміно або алкіламіно, і, таким чином, здатні до утворення фармацевтично прийнятних солей з фармацевтично прийнятними кислотами. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у цьому відношенні позначає відносно нетоксичні, неорганічні й органічні кислотно-адитивні солі сполук за даним винаходом. Ці солі можуть бути одержані in situ у введеному носії або при виробничому процесі одержання дозованих форм, або за допомогою окремої взаємодії очищеної сполуки за винаходом у формі вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою і виділення під час наступного очищення утвореної в такий спосіб солі. Характерні солі включають такі солі, як гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, фосфат, нітрат, ацетат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат, тощо. (Дивися, наприклад, Berge, et al. "pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19) Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають загальноприйняті нетоксичні солі або четвертинні амонійні солі сполук, наприклад, з нетоксичних органічних або неорганічних кислот. Наприклад, такі загальноприйняті нетоксичні солі включають солі, одержані з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, ортофосфорна, азотна тощо; і солі, одержані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, пальмітинова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфокислота, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізотіонова тощо. В інших випадках, сполуки за даним винаходом можуть містити одну або декілька кислотних функціональних груп і, таким чином, здатні утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними основами. Термін "фармацевтично прийнятний солі" у цих прикладах означає відносно нетоксичні, неорганічні й органічні основно-адитивні солі сполук за даним винаходом. Аналогічно, ці солі можуть бути одержані in situ у носії, що вводиться, або при виробничому процесі одержання дозованих форм, або за допомогою окремої взаємодії очищеної сполуки за винаходом у формі її вільної кислоти з відповідною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу; з аміаком, або з фармацевтично прийнятним первинним, вторинним або третинним органічним аміном. Характерні солі лужних або лужноземельних металів включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію й алюмінію, тощо. Характерні органічні аміни, застосовні для утворення основноадитивних солей, включають етиламін, діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин тощо (Дивися, наприклад, Berge, et al., supra). 97129 42 Синтез сполук стероїдних алкалоїдів Похідні стероїдних алкалоїдів з розширеним циклом, описані вище, можуть бути одержані безпосередньо з природних стероїдних алкалоїдів або їх синтетичних аналогів. В окремих прикладах вихідними речовинами, що є стероїдними алкалоїдами, можуть бути циклопамін або ієрвін. Ці стероїдні алкалоїди можна придбати комерційним шляхом або екстрагувати з Veratrum Californicum. Коротенько, спосіб за даним винаходом включає стадії циклопропанування відповідних вихідних похідних стероїдних алкалоїдів, з наступним перегрупуванням з розширенням циклу похідних циклопропілу. У деяких прикладах може виявитися бажаним перед циклопропануванням відповідним чином захистити або інакше перетворити реакційноздатні функціональні групи, що є присутніми у молекулі. Наприклад, спиртова група, що знахо1 диться в R і вторинний азот, що знаходиться на конденсованому фуранопіперидиновому кільці, обидва можуть бути захищені перед циклопропануванням. У деяких варіантах здійснення, захисні групи, що ефективно приєднують і видаляють з алкалоїду, у синтетичному способі дають проміжні сполуки з поліпшеними властивостями для переробки, що припускає ефективне очищення утворених синтетичних проміжних сполук, і можуть виявитися переважними. Приклади захисних груп кисню включають, серед інших, форміат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, пивалоат, бензоати, алкілкарбонат, алкенілкарбонат, арилкарбонати, аралкілкарбонат (наприклад, бензилкарбонат), 2,2,2-трихлоретилкарбонат, простий алкоксиметиловий ефір, простий аралкоксиметиловий ефір, простий алкілтіометиловий ефір, простий аралкілтіоефір, простий арилтіоефір, простий триалкілсиліловий ефір, простий алкіларилсиліловий ефір, простий бензиловий ефір, простий арилметиловий ефір, і простий аліловий ефір. Приклади захисних груп азоту включають, серед інших, форміл, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, бензоїли, бензаміди, алкілкарбамати, аралкілкарбамати (наприклад, бензилкарбамати), арилкарбамати, аліл, аралкіл, алкоксиметил, аралкоксиметил, N-2-ціаноетил, діарилфосфінаміди, діалкілфосфінамідати, діарилфосфінамідати і триалкілсиліл. Додаткові захисні групи, що можуть бути використані в способах за даним винаходом, описані в Green, Т. W.; Wuts, P. G., Protective Groups in rd Оrgаnіс Synthesis, 3 Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Множина циклопропанувальних агентів може бути використана для циклопропанування стероїдного алкалоїду. 1,1-Галогеналкілметалічні комплекси і реакційноздатні групи, що позначаються як карбеноїди, зазвичай використовують для циклопропанування олефінів. Ці реагенти зазвичай одержують, використовуючи дийодалкан або діазоалкан і метали або органічні речовини, такі як Et2Zn, i-Вu3Аl, самарій, мідь, родій або паладій. У деяких варіантах здійснення, Et2Zn і дийодметан використовують для утворення 1,1галогеналкілметалів. 43 Хімічна активність і легкість переробки 1,1галогеналкілцинкових комплексів можуть бути модифіковані додаванням деяких реагентів, таких як кислоти. Вважають, що при додаванні кислоти до 1,1-галогеналкілцинкових сполук утворюється алкілцинкова змішана сіль. У прикладах, описаних нижче, діарилортофосфорну кислоту змішують з дийодметаном і діетилцинком з утворенням передбачуваного циклопропанувального агента, галогеналкілцинкфосфату. Множина фосфорних кислот може бути використана для утворення передбачуваного галогеналкілцинкфосфату. Також можуть бути використані інші відомі способи циклопропанування, такі як способи, що використовують виходи сірки для взаємодії з олефіном, з'єднаним з карбонілом, із приєднанням СН2- або СН-алкільної або СН-арильної групи; і каталізоване металом розкладання діазоалкільних і α-діазокарбонільних сполук, таких як діазометан і етилдіазоацетат. Цими способами легко одержати циклопропани, що мають алкільні, арильні, алкоксикарбонільні (-COOR) або ацильні замісники. Додаткові агенти циклопропанування описані в роботах Masalov, et al., Organic Letters (2004) 6:23652368; і Hansen, et al., Chem. Comm. (2006) 48384840. Циклопропільне кільце може бути заміщеним або незаміщеним. У випадках, коли циклопропільне кільце заміщене, групи, приєднані до метилену циклопропану після перегрупування і розширення циклу, будуть розташовані в D кільця. Реакції циклопропанування можуть проходити в апротонному розчиннику. Придатні розчинники включають прості ефіри, такі як діетиловий ефір, 1,2-диметоксіетан, диглім, трет-бутилметиловий ефір, тетрагідрофуран тощо; галогеновані розчинники, такі як хлороформ, дихлорметан, дихлоретан тощо; аліфатичні або ароматичні вуглеводневі розчинники, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, пентан тощо; складні ефіри і кетони, такі як етилацетат, ацетон, і 2-бутанон; полярні апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, диметилсульфоксид, диметилформамід, тощо; або комбінації двох або більше розфакторів. У деяких варіантах здійснення, дихлорметан є розчинником, застосовуваним для циклопропанування, коли використовують діалкілцинк і дийодметан. У прикладах, описаних нижче, розчин, що містить циклопропанувальний агент, одержують, спочатку додаючи розчин ортофосфорної кислоти до розчину діетилцинку, з наступним додаванням до реакційного розчину дийодметану. Потім до цього розчину додають субстрат для циклопропанування. Альтернативно, циклопропанувальний агент може бути одержаний у присутності субстрату циклопропанування, змінюючи порядок додавання реагентів. У деяких варіантах здійснення реакцію циклопропанування проводять, додаючи спочатку ортофосфорну кислоту до розчину діалкілцинку, з наступним додаванням субстрату циклопропанування, і, на закінчення, додають дигалогеналкан. Використовуючи цей спосіб, циклопропанувальний агент одержують у контрольованих умовах, і він негайно взаємодіє із субстратом циклопропанування. 97129 44 Після синтезу центрального каркаса циклопропанованого стероїдного алкалоїду сполука може бути перетворена, використовуючи множину реакцій зміни функціональності, відомих у даній галузі техніки. Характерні приклади включають реакції сполучення паладію з алкенілгалогенідами або арилгалогенідами, реакції окислювання, реакції відновлення, реакції з нуклеофілами, реакції з електрофілами, перициклічні реакції, радикальні реакції, введення захисних груп, видалення захисних груп, тощо. У присутності кислот Льюїса або Бренстеда аналоги циклопропілу перетерплюють перегрупування і розширення кільця з одержанням аналогів стероїдних алкалоїдів, в яких D кільце розширене на один вуглецевий атом. Циклопропанування і розширення кільця можуть проходити як двостадійний процес, що протікає в одній реакційній посудині або як двостадійний процес, що протікає в двох реакційних судинах. Коли циклопропанування і розширення циклу проводять у тій самій реакційній посудині, то після завершення реакції циклопропанування додають кислоту, щоб ініціювати перегрупування з розширенням кільця. За певних умов, солі цинку, що утворюються в ході циклопропанування стероїдного алкалоїду, самі можуть діяти як кислоти Льюїса, що каталізують перегрупування з розширенням кільця. Хімічну активність солей цинку, що утворилися після циклопропанування, можна змінювати, додаючи кислоти, щоб генерувати більш активні кислоти Льюїса. Як описано нижче в розділі прикладів, після завершення реакції циклопропанування в реакційну посудину для циклопропанування додають метансульфонову кислоту. Додаткові приклади придатних кислот включають, серед інших, солі цинку, сполуки бору, солі магнію, солі титану, солі індію, солі алюмінію, солі олова, солі лантану, трифторметансульфонову кислоту, діарилоксифосфорну кислоту, оцтову кислоту, і НСI. У деяких варіантах здійснення винаходу, використовуваним кислотою Льюїса є сіль цинку або BF3. У цих аналогів з розширеним циклом можна далі змінювати функціональність, використовуючи множину відомих у даній галузі реакцій зміни функціональності. Характерні приклади включають реакції поєднання паладію з алкенілгалогенідами або арилгалогенідами, реакції окислювання, реакції відновлення, реакції з нуклеофілами, реакції з електрофілами, перициклічні реакції, радикальні реакції, введення захисних груп, видалення захисних груп тощо. Фармацевтичні композиції Сполуки, описані тут, можуть бути сформовані в композицію, придатну для введення, використовуючи один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв (добавок) і/або розріджувачів. Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально сформовані для введення у твердій або рідкій формі, включаючи композиції, пристосовані для нижченаведених шляхів введення: (1) перорального введення, наприклад, препарати для зрошування (водними або неводними розчинами або суспензіями), таблетки, наприклад, таблетки, призначені 45 для букального, сублінгвального введення і системної абсорбції; капсули, кульки, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик; (2) парентерального введення, наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного або епідруального ін'єктування, наприклад, стерильного розчину або суспензії, або препарати уповільненого вивільнення; (3) місцевого нанесення, наприклад, у вигляді крему, мазі або медичного пластиру з контрольованим вивільненням або аерозолю, що наноситься на шкіру; (4) внутрішньовагінального або внутрішньоректального введення, наприклад, у вигляді песарію, крему або піни; (5) сублінгвального введення; (6) введення через око; (7) трансдермального введення; (8) пульмонального введення або (9) назального введення. Приклади придатних водних і неводних носіїв, що можуть бути використані у фармацевтичній композиції, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь тощо), і їхні придатні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, і ін'єктовані органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Належна текучість може бути збережена, наприклад, за допомогою використання покриваючих речовин, таких як лецитин, шляхом збереження необхідного розміру частинки у випадку дисперсійних систем, і за допомогою використання поверхнево-активних речовин. Ці композиції можуть також містити такі ад'юванти, як консерванти, зволожувальні агенти, емульгатори, диспергувальні агенти, лубриканти, і/або антиоксиданти. Захист від дії мікроорганізмів сполук, описаних тут, може бути гарантований додаванням різноманітних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти, і тому подібного. Може також виявитися бажаним включення в композиції ізотонічних агентів, таких як цукри, хлорид натрію тощо. Крім того, пролонговане поглинання ін'єктованої фармацевтичної формі може бути здійснене шляхом включення агентів, що уповільнюють поглинання, таких як моностеарат алюмінію і желатин. Способи одержання цих препаратів або композицій включають стадію внесення в асоціацію сполуки з носієм і, необов'язково, одного або декількох додаткових інгредієнтів. У цілому, препарати одержують, безперервно і рівномірно вносячи в асоціацію сполуку з рідкими носіями, дрібнодисперсними або твердими носіями, або і тими й Іншими, і потім, при необхідності, формуючи продукт. Коли сполуки, описані тут, вводять у формі фармацевтичних засобів людям і тваринам, їх можуть давати в чистому вигляді або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, приблизно 0,1-99% або приблизно 10-50%, або приблизно 10-40%, або приблизно 10-30%, або приблизно 10-20%, або приблизно 10-15% активного інгредієнта в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Фактичні дозувальні рівні активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях можна варіювати, таким чином, щоб одержати кількість активного інгредієнта, що, не будучи токсичним для пацієнта, є ефективним для досягнення бажаної відповідної 97129 46 терапевтичної реакції для конкретних пацієнта, композиції і способу введення. Рівень дозування, що вибирається, буде залежати від множини факторів, включаючи активність конкретного використовуваної сполуки або її складного ефіру, солі або аміду, шляху введення, часу введення, швидкості екскреції або метаболізму конкретно використовуваної сполуки, швидкості і ступеня абсорбції, тривалості лікування, інших лікарських засобів, сполук і/або речовин, використовуваних у комбінації з конкретно використовуваною сполукою, віку, статі, маси тіла, стану хвороби, загального стану здоров'я і попередньої історії хвороби хворого, що піддається лікуванню, і тому подібних факторів, добре відомих у медицині. Взагалі, придатною щоденною дозою сполуки, описаної тут, буде така кількість сполуки, що є найнижчою дозою, ефективною для продукування терапевтичного ефекту. Така ефективна доза буде, як правило, залежати від факторів, описаних вище. Як правило, дози сполук для перорального, внутрішньовенного і підшкірного введень пацієнту, застосовувані для одержання зазначених ефектів, будуть знаходитися в інтервалі від, приблизно, 0,0001 до, приблизно, 200 мг, або від, приблизно, 0,001 до, приблизно, 100 мг, або від, приблизно, 0,01 до, приблизно, 100 мг, або від, приблизно, 0,1 до, приблизно, 100 мг, або від, приблизно, 1 до, приблизно, 50 мг на кілограм маси тіла на день. Сполуки можуть бути введені щодня, через день, три рази на тиждень, двічі на тиждень, щотижня, або раз на два тижні. Режим дозування може включати "відпочинок від ліків", тобто лікарський засіб можуть вводити протягом двох тижнів з перервою на один тиждень, або вводити три тижні з перервою на один тиждень, або вводити чотири тижні з перервою на один тиждень і так далі, або вводити безперервно без «відпочинку від ліків». Сполуки можуть бути введені перорально, внутрішньовенно, інтраперитонально, місцево, трансдермально, внутрішньом'язово, підшкірно, інтраназально, сублінгвально або будь-яким іншим шляхом. Пацієнтом, що приймає таке лікування, є будьяка тварина, що його потребує, включаючи приматів, зокрема, людину, і інших ссавців, таких як коні, великий рогата худоба, свині і вівці; і свійську птицю й у цілому кімнатних домашніх тварин. Способи лікування Сигнальний шлях Hedghog є суттєвим на багатьох стадіях розвитку, особливо при формуванні ліво-правої симетрії. Втрата або зменшення сигнального шляху hedghog призводить до множинної недостатності розвитку й уроджених пороків, одним із самих разючих з яких є циклопія. Було показано, що багато пухлин і проліферативні стани залежать від сигнального шляху hedgehog. Лікування сполуками, описаними тут, може впливати на ріст таких клітин і виживаність. Останнім часом повідомляли, що мутації, які активують сигнальний шлях hedgehog, відбуваються при спорадичному базально-клітинному раці (Хіе, et al., Nature (1998) 391:90-92) і незрілих нейроектодермальних пухлинах центральної нервової системи (Reifenberger, et al., Рак Res (1998) 58:1798 47 1803). На численних видах раку, таких як раки шлунково-кишкового тракту, включаючи рак підшлункової залози, рак стравоходу і рак шлунку (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851; Thayer, et al., Nature (2003) 425:851-856); рак легень (Watkins, et al., Nature (2003) 422:313-317); рак простати (Karhadkar, et al., Nature (2004) 431:707712; Sheng, et al., Molecular Cancer (2004) 3:29-42; Fan, et al., Endocrinology (2004) 145:3961-3970); рак молочної залози (Kubo et al Cancer Research (2004) 64:6071-6074, Lewis, et al., Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia (2004) 2:165181); і гепатоцелюлярний рак (Sicklick, et al., ASCO conference (2005), Mohini, et al., AACR conference (2005)), була також показана некерована активація сигнального шляху hedgehog. Наприклад, було показано, що інгібування малими молекулами сигнального шляху hedgehog інгібує ріст базально-клітинного раку (Williams, et al., PNAS (2003) 100:4616-4621), медулобластоми (Berman, et al., Science (2002) 297:1559-1561), раку підшлункової залози (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851), шлунково-кишкових раків (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851, published PCT application WO 05/013800), раку стравоходу (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851), раку легень (Watkins, et al., Nature (2003) 422:313-317), і раку простати (Karhadkar, et al., Nature (2004) 431:707712). Було додатково показано, що при багатьох видах раку наявна некерована активація сигнального шляху hedgehog, наприклад, для таких видів раку, як рак молочної залози (Kubo, et al., Cancer Research (2004) 64:6071-6074); гепатоцелюлярний th рак (Patil, et al., 96 Annual AACR conference, abstract #2942 (2005); Sicklick, et al., ASCO annua] meeting, abstract #9610 (2005)); гемобластози (Watkins and Matsui, unpublished results); базальноклітинний рак (Bale & Yu, Human Molec. Genet. (2001) 10:757-762; Xie, et al., Nature (1998) 391:9092), медулобластома (Pietsch, et al., Cancer Res. (1997) 57:2085-2088) і рак шлунку (Ма, et al., Carcinogenesis, May 19, 2005 (Epub) (2005)). Крім того, дослідники виявили, що інгібування малими молекулами сигнального шляху hedgehog дає поліпшення симптомів псоріазу (Tas, et al., Dermatology (2004) 209:126-131). Як показано на прикладах, сполуки, описані тут, демонстрували модуляцію сигнального шляху hedgehog, і вибрані сполуки демонстрували інгібування росту пухлини. Тому вважають, що ці сполуки можуть виявитися застосовними для лікування множині гіперпроліферативних порушень, таких як різноманітні види раків. Проліферативні порушення, які можна лікувати, використовуючи описані тут способи, включають: рак легень (включаючи дрібноклітинний рак легень і недрібноклітинний рак легень), інші види раку легеневої системи, медулобластому й інші раки мозку, рак підшлункової залози, базальноклітинний рак, рак молочної залози, рак простати й інші сечостатеві раки, пухлину гастроінтестинальної строми (GIST) і інші види раку шлунковокишкового тракту, рак товстої кишки, рак кишечнику, рак яєчників, раки кровотворної системи (включаючи множинну мієлому, гострий лімфолейкоз, 97129 48 гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, Ходжкінську лімфому, і неходжкінську лімфому, і мієлодиспластичний синдром), поліцитіємію Vera, макроглобулінемію Вальденстрема, захворювання важкого ланцюга, саркоми м'яких тканин, такі як фібросаркому, міксосаркому, ліпосаркому, хондросаркому, остеогенну саркому, хордому, ангіосаркому, ендотеліосаркому, лімфоангіосаркому, лімфоангіоендотеліальну саркому, синовіому, мезотеліому, пухлину Юнга, лейоміосаркому, рабдоміосаркому, плоскоклітинний рак, базально-клітинний рак, меланому й інші шкірні раки, аденокарциному, рак потових залоз, рак сальних залоз, папілокарциному, папілярні аденокарциноми, стаденокарциному, медулярний рак, бронхогенний рак, рак нирки, гепатому, рак жовчних проток, хоріокарциному, семиному, ембріональний рак, пухлину Вільямса, цервікальний рак, рак матки, тестикулярний рак, рак сечового міхура, і інші сечостатеві види раку, епітеліальний рак, гліому, астроцитому, медулобластому, карніофарингіому, епендіому, пінеалому, гемангіобластому, невриному слухового нерва, олігодендрогліому, менінгіому, нейробластому, ретинобластому, рак ендометрію, фолікулярну лімфому, дифузійну велико-В-клітинну лімфому, лімфому клітин тканин, що вдягають спорангій, гепатоцелюлярний рак, рак щитовидної залози, рак шлунку, рак стравоходу, рак шиї і голови, дрібноклітинні види раку, есенціальну тромбоцитемію, ідіопатичну мієлоїдну метаплазію, синдром гіпереозинофілії, системний мастоцитоз, сімейну гіпереозинофілію, хронічний еозинофільний лейкоз, рак щитовидної залози, нейроендокринні раки і карциноїдні пухлини. Додаткові порушення включають синдром Горліна-Гольца і псоріаз. Пацієнт, що одержує це лікування, є будь-якою твариною, що потребує його, включаючи приматів, зокрема, людину й інших ссавців, таких як коні, велика рогата худоба, свині і вівці; і свійську птицю і кімнатних домашніх тварин у цілому. Інгібітори сигнального шляху hedgehog, описані тут, можна комбінувати з іншими видами лікування раку. Наприклад, їх можна сполучати з хірургічними видами лікування; опроміненням; біотерапією (а саме, інтерферонами, цитокінами, наприклад, інтерферон α, інтерферон γ, і фактор некрозу пухлин, гемопоетичні фактори росту, моноклональна серотерапія, вакцини і імуностимулятори;) лікуванням антитілами (наприклад, препаратами авастин, ербітукс, ритуксан, і бексар); ендокринною терапією (що включає пептидні гормони, кортикостероїди, естрогени, андрогени й інгібітори ароматази); лікуванням антиестрогенами (наприклад, препаратами тамоксифен, ралоксифен, і мегестрол); лікуванням агоністами LHRH (релізинг-фактора лютеїнізуючого гормону) (наприклад, препаратами госкрклін і леупролідацетат); лікуванням анти-андрогенами (наприклад, препаратами флутамід і бікалутамід); генною терапією; пересадженням кісткового мозку; фотодинамічними видами терапії (наприклад, використовуючи препарати вертопрофін (BPD-MA), фталоціанін, фотосенсибілізатор Рс4, і деметоксигіпокрелін A (2BA-2-DMHA)) і хіміотерапією. 49 Приклади хіміотерапії включають гемцитабін, метотрексат, таксол, меркаптопурин, тіогуанін, гідроксисечовину, цитрабін, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, цисплатин, карбоплатин, мітоміцин, дакарбазин, прокарбізин, етопозиди, преднізалон, дексаметазон, цитарабін, кампатецини, блеоміцин, докорубіцин, ідарубіцин, даунорубіцин, дактиноміцин, плікаміцин, мітоксантрон, аспарагіназу, вінбластин, вінкристин і вінорелбін. Додаткові агенти включають азотистий іприт (наприклад, циклофосфамід, іфосфамід, трофосфамід, хлорамбуцил, естрамустин і мелфалан); нітрозосечовини (наприклад, кармустин (BCNU) і ломустин (CCNU)); алкілсульфонати (наприклад, бусулфан і треосулфан); триазени (наприклад, дакарбазин і темозоломід); сполуки, що містять платину, (наприклад, цис-платин, карбоплатин, і оксаліплатин); алкалоїди барвінку (наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін); таксоїди (наприклад, паклітаксел і доцетаксол), епіподофіліни (наприклад, етопозид, теніпозид, топотецин, 9-амінокамптотецин, камптоіринотекан, криснатол, мітоміцин С і мітоміцин С), антиметаболіти, інгібітори DHFR (дегідрофолат-редуктази) (наприклад, метотрексат і триметрексат); інгібітори IMP дегідрогенази (наприклад, мікофенольна кислота, тіазофурин, рибварин, і EICAR), інгібітори рибонуклеотидредуктази (наприклад, гідроксисечовина і деферохамін); аналоги урацилу (наприклад, Фторурацил, флоксиридин, доксифлуридин, ратітрексед і капецитабін); аналоги цитозину (наприклад, цитарабін (аrа) цитозин арабінозид, і флударабін); аналоги пурину (наприклад, меркаптопурин і тіогуанін), аналоги Вітаміну D3 (наприклад, ЕВ 1089, СВ 1093, і KН 1060), інгібітори ізопренілування (наприклад, ловастатин), дофамінергічні нейротоксини (наприклад, іон 1метил-4-фенілпіридинію); інгібітори клітинного циклу (наприклад, стауроспорин); актиноміцини (наприклад актиноміцин D і дактиноміцин); блеоміцини (наприклад, блеоміцин А2, блеоміцин В2, і пепломіцин); антрацикліни (наприклад, даунорубіцин, докорубіцин (адріаміцин), ідарубіцин, епірубіцин, пірарубіцин, зорубіцин і мітоксантрон); інгібітори MDR (мультирезистентність) (наприклад, 2+ верапаміл); інгібітори Са АТФ-ази (наприклад, тапсигарджин, іматиніб, талідомід, леналідомід, ерлотиніб, гефітиніб, сорафеніб і санітиніб), і інгібітори протеасоми, що включають бортезоміб. Коли інгібітори hedgehog, описані тут, вводять у комбінації з іншими видами лікування, таким як додаткові види терапевтичного лікування, або разом з опроміненням або хірургічним лікуванням, дози кожного агента або виду терапії будуть у більшості випадків нижче, ніж відповідна доза в терапії, що використовує один агент. Також, взагалі говорячи, інгібітори hedgehog, описані тут, і другий терапевтичний агент не зобов'язані бути введені в одній і тій самій фармацевтичній композиції, і можуть, внаслідок різних фізичних і хімічних характеристик, бути введені різними шляхами. Наприклад, одна сполука може бути введена перорально, тоді як другий терапевтичний засіб вводять внутрішньовенно. Визначення шляхів введення і доціль 97129 50 ності введення, де це можливо, в одній і тій самій фармацевтичній композиції, знаходиться в повній компетенції кваліфікованого практикуючого лікаря. Первинне введення може бути виконане, відповідно до відомих заснованих протоколів у даній галузі техніки, і потім, на основі ефектів, що спостерігаються, дозування, шляхи введення і кількість введень можуть бути відкоректовані кваліфікованим практикуючим лікарем. У залежності від природи проліферативного захворювання, стану хворого і фактичного вибору для введення пацієнту другого терапевтичного агента і/або опромінення, інгібітор hedgehog і другий терапевтичний агент, і/або опромінення можуть бути введені паралельно (наприклад одночасно; власне кажучи, одночасно; або відповідно до того самого протоколу лікування) або послідовно (тобто, один за іншим, з необов'язковим часовим інтервалом між ними). Якщо інгібітор сигнального шляху hedgehog, і другий терапевтичний агент і/або опромінення не вводять або одночасно, власне кажучи, одночасно, тоді для різних станів оптимальний порядок введення може бути різним. Таким чином, у деяких ситуаціях інгібітор сигнального шляху hedgehog може бути введений першим, з наступним введенням другого терапевтичного агента і/або опромінення; а в інших ситуаціях другий терапевтичний агент і/або опромінення можуть бути введені першими, з наступним введенням інгібітору сигнального шляху hedgehog. Таке альтернативне введення може бути повторене в процесі єдиного протоколу лікування. Визначення порядку введення, і кількості повторних введень кожного терапевтичного агента, у процесі протоколу лікування, знаходиться цілком у компетенції кваліфікованого практикуючого лікаря після визначення їм захворювання, що піддається лікуванню, і оцінки стану хворого. Наприклад, другий терапевтичний агент і/або опромінення можуть бути введені першими, особливо, якщо це цитотоксичний агент; і потім лікування продовжують введенням інгібітору hedgehog і, при встановленні сприятливого ефекту, з наступним введенням другого терапевтичного агента і/або опромінення, і так далі до завершення протоколу лікування. Ілюстративні приклади Описаний в цілому винахід буде більш зрозумілим за допомогою посилань на нижченаведені приклади, що включені тільки з метою ілюстрації деяких сторін і варіантів здійснення даного винаходу, і не призначені для обмеження самого винаходу. Приклад 1 51 97129 52 Стадія А Перекристалізований циклопамін 2 (14,1 г, 34,0 ммоль, 1 екв.) розчиняють у безводному DCM (дихлорметан) (70 мл) і безводному МеОН (29 мл). Прозорий розчин прохолоджують і додають триетиламін (10,4 г, 102,7 ммоль, 3 екв.) з наступним додаванням бензилхлорформіату (6,20 г, 36,3 ммоль, 1,1 екв.) Після того як додавання завершене, розчин 30 хв. перемішують на льодяній бані. Протягом 3 годин додають три порції бензилхлорформіату (3×0,35 г, 3,46 ммоль, 0,03 екв.). Реакцію повільно гасять водою (71 мл), при цьому підтримуючи температуру нижче 20°С. До відстоювання і розділення шарів, суміш 15 хв перемішують. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Об'єднаний фільтрат буферизують безводним піридином (30 мл), концентрують, і розчинник замінюють додатковою кількістю безводного піридину (43 мл) і концентрують. Розчин сполуки в піридині (43 мл) далі розбавляють додатковою кількістю безводного піридину (85 мл). До реакційної суміші повільно додають триметилацетилхлорид (8,3 г, 68,7 ммоль, 2 екв.), і реакційну суміш нагрівають до 45°С. Реакційну суміш 30 хв перемішують при 45°С. Реакційну суміш прохолоджують, і реакцію гасять, додаючи безводний МеОН (4,5 мл). Загашену реакційну суміш 40 хв перемішують при кімнатній температурі, потім розбавляють толуолом (97 мл), і послідовно обробляють водою (35 мл) і 10% мас. водним розчином карбонату натрію (100 мл). Після інтенсивного перемішування шари розділяють, і органічний шар двічі промивають водою (2×100 мл), сушать над сульфатом натрію, і фільтрують. Осад на фільтрі промивають толуолом (49 мл) і відкидають. Об'єднані фільтрати концентрують, і розчинник замінюють з концентруванням на толуол (145 мл), концентруючи далі до сухого стану. Продукт перекристалізовують з толуолу і гептану. Кристалічний продукт відокремлюють фільтруванням з відсмоктуванням, промивають холодним гептаном і сушать до постійної маси, щоб одержати 15,1 г необхідного продукту. Стадія В Біс(2,6-диметилфеніл)фосфат (10,65 г, 34,8 ммоль, 3,1 екв.) сушать концентруванням з безводного DCM (42 мл) і витримують в атмосфері азоту. Потім фосфат повторно розчиняють у безводному DCM (110 мл). В окремій колбі одержують розчин бездомішкового діетилцинку (4,17 г, 33,8 ммоль, 3,0 екв.) у безводному DCM (35 мл) і прохолоджують до -25°С. Розчин фосфату протягом 1 години повільно переміщають у посудину, що містить розчин діетилцинку, зберігаючи температуру 10°С або нижче. Прозорий розчин етилцинкфосфату нагрівають до 0°С і перемішують 15 хв. Дийодметан (9,25 г, 34,5 ммоль, 3,0 екв.) повільно додають до розчину етилцинкфосфату, підтримуючи температуру реакції між 0 і 5°С. Після завершення додавання, розчин цинккарбеноїду додатково перемішують протягом 20 хв. В окремій колбі, сполука 3 (7,20 г, 11,4 ммоль, 1 екв.) розчиняють у безводному DCM (36 мл) і переміщають у реакційну колбу. Після того як додавання завершене, видаляють льодяну баню, і реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури. Через 6 годин вміст колби прохолоджують до -53°С. Додають розчин метансульфонової кислоти (3,38 г, 35,2 ммоль, 3,1 екв.) у безводному DCM (3 мл), підтримуючи реакційну температуру нижче -45°С. Через 10 хв до реакційної суміші додають морфолін (20 г, 230 ммоль, 20 екв.), підтримуючи температуру реакції нижче 40°С. Реакцію залишають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Солі морфоліну видаляють фільтруванням, і осад на фільтрі промивають DCM (22 мл). Об'єднані фільтрати промивають 2н. водним розчином хлористоводневої кислоти (2×140 мл), 5% водним бікарбонатом натрію (140 мл), 5% водним бікарбонатом натрію (70 мл) і 5% водним бісульфітом натрію (70 мл), і насиченим сольовим розчином (144 мл). Органічний 53 шар сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Розчин DCM концентрують, не доходячи досуха, і розчинник замінюють на метанол (280 мл). Суспензію прохолоджують на льодяній бані і 40 хви 97129 54 лин перемішують. Тверді частинки відокремлюють фільтруванням, двічі промивають холодним метанолом (2×25 мл), і сушать до постійної маси, щоб одержати 5,94 г необхідного продукту. Стадія С Сполуку 4 (11,67 г, 18,1 ммоль, 1 екв.) і 20% гідроксид паладію на вологому куті (2,40 г, 1,71 ммоль, 0,09 екв.) у круглодонній колбі поміщають в атмосферу азоту і розбавляють ЕtOАс (115 мл) і толуолом (60 мл). Розчин дегазують азотом (3 рази), використовуючи кільця вакуумування/продування, і процес повторюють з воднем. Суспензію 1,5 години інтенсивно перемішують при кімнатній температурі. Водневу атмосферу замінюють на азотну. До реакції додають етилендіамін (0,57 г, 9,5 ммоль, 0,52 екв.), і одержану суміш перемішують 20 хв. Розчин фільтрують в атмосфері азоту, і фільтрат промивають 2% (мас/мас.) водним розчином етилендіаміну (125 мл), потім водою (130 мл), і потім сушать над сульфатом натрію. Осушувач видаляють фільтруванням, і фільтрат концентрують досуха у вакуумі. Тверді частинки, що залишаються, відганяють з толуолом (2×55 мл) на роторному випарнику, і одержану речовину використовують без додаткового очищення на наступній стадії. Речовину попередньої стадії розчиняють у безводному DCM (26 мл). Прозорий розчин, що виходить, додають до 1 Μ розчину DIBAL у DCM (65 мл, 65 ммоль, 3,6 екв.), при цьому підтримуючи реакційну температуру між -10 і -25°С. Через 30 хв. реакцію гасять ацетоном (13 мл), підтримуючи реакційну температуру близько або нижче 0°С. Після перемішування погашеної реакційної суміші протягом 17 хв, її порціями додають у колбу, що містить холодний, перемішаний розчин 20% (мас/мас.) водної сегнетової солі (200 мл). Гелеподібну суспензію, що одержується, 15 годин перемішують при кімнатній температурі. Після перемішування, прозорі шари розділяють, і водний шар назад екстрагують DCM (30 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (60 мл) і сушать над сульфатом натрію. Осушувач видаляють фільтруванням і відкидають. Фільтрат концентрують у ва куумі, і розчинник замінюють на толуол (225 мл, що додаються порціями). Розчин, що виходить, додатково концентрують до суспензії (50 мл) і розбавляють гептаном (115 мл). Суміш, що виходить, нагрівають до перетворення її в гомогенну суміш (92°С). Розчин протягом 12 годин повільно прохолоджують до 15°С, і потім додатково витримують протягом 16 годин. Кристалічний продукт відокремлюють фільтруванням з відсмоктуванням, промивають гептаном (2×75 мл) і сушать до постійної маси, щоб одержати 7,70 г необхідного продукту. У круглодонну колбу послідовно завантажують гомоаліловий спирт (7,50 г, 17,6 ммоль, 1 екв.), трет-бутилат алюмінію (6,10 г, 24,8 ммоль, 1,4 екв.), безводний толуол (115 мл) і 2-бутанон (90 г, 1,24 моль, 7 екв.). В атмосфері азоту суспензію 16 годин нагрівають до 75°С. Потім, реакцію залишають прохолоджуватися до температури реакції 49°С. Водний 20% (w/w) розчин тартрату калію натрію (226 г) додають до перемішаної суспензії. Суспензію 3,5 години перемішують при кімнатній температурі. Шари розділяють. Органічний шар промивають водною 20% сегнетовою сіллю (2×250 мл) і водою (225 мл), потім сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Залишок промивають толуолом (30 мл) і відкидають. Об'єднані органічні речовини концентрують досуха. Залишкові реакційні розчинники видаляють з речовини концентруванням з 2-пропанолу (250 мл, що додаються порціями), доводячи до кінцевої маси розчину в 44 г. Розчинник 2-пропанол замінюють гептаном (275 мл, що додаються порціями) до кінцевої маси 41 г розчину необхідного продукту, що повністю осаджується. Суспензію додатково розбавляють гептаном (40 мл), 1 годину перемішують при кімнатній температурі і фільтрують. Продукт промивають нгептаном (17 мл) і сушать, щоб одержати 5,4 г необхідного продукту. Стадія D 55 97129 У круглодонну колбу завантажують вихідну речовину (110 мг, 0,26 ммоль, 1 екв.) і 10% паладій на куті (106 мг). Тверді частинки суспендують у піридині (4 мл). Суспензію поміщають в атмосферу водню (1 атм.), і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через Celite®, і фільтрат концентрують у вакуумі. Неочищену речовину очищають, використовуючи флеш хроматографію на силікагелі (сумішшю MeOH/DCM 5:95), щоб одержати необхідну сполуку. ([М+Н] = 426,6 m/z). 56 Приклад 2 Стадія А Циклопамін 2 (5,02 г, 12,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняють у безводному піридині (25 мл). Додають DMAP (300 мг, 2.44 ммоль, 0,2 екв.) і триетиламін (5,5 мл, 39,1 ммоль, 3,2 екв.), з наступним додаванням BtO-Cbz (10,5 г, 39,1 ммоль, 3,2 екв.) і гріють 2 години при 40°С. Суміш прохолоджують до кімнатної температури, обробляють 30 мл води, нагрівають до одержання гомогенного розчину і залишають прохолоджуватися до кімнатної температури. Білий осад, що утворюється, збирають фільтруванням, осад на фільтрі промивають порціями води (3×50 мл), і сушать на повітрі, щоб одержати 9,53 г неочищеної речовини, що кристалізують із суміші толуол/гептани (1:9, 70 мл) з одержанням 6,75 г необхідного продукту. Стадія В До розчину діетилцинку (572 мг, 482 мкл, 4,63 ммоль, 3,00 екв.) у 5,0 мл DCM додають при -20°С розчин біс-(2,6-диметилфеніл)фосфорної кислоти (1,42 г, 4,63 ммоль, 3,00 екв.) у DCM (15 мл), підтримуючи температуру реакції нижче -8°С. Розчин залишають старіти при 0°С протягом 15 хв., додають бездомішковий дийодметан (1,24 г, 374 мкл, 3,00 екв.), залишають старіти при 0°С протягом 15 хв перед додаванням розчину (бісСВz)циклопаміну (1,05 г, 1,54 ммоль, 1,0 екв.) у DCM (10 мл). Охолоджувальну баню замінюють водяною банею при кімнатній температурі і зберігають 4,5 години при кімнатній температурі. Суміш прохолоджують до -76° на бані із суміші сухий лід/ацетон і обробляють, додаючи по краплях розчин метансульфонової кислоти в DCM (0,6 мл 50% об./об. розчин, 4,63 ммоль, 3,0 екв.), підтримуючи температуру реакції нижче -74°С. Суміш залишають старіти протягом 15-20 хв, і по краплях гасять морфоліном (2,69 г, 2,70 мл, 20 екв.), підтримуючи температуру реакції нижче -65°С. Охолоджувальну баню видаляють, реакційну суміш перемішують протягом 16-18 годин. Білий осад відфільтровують, і фільтрат послідовно промивають 2,0 Μ НСI (2×20 мл), насич. бікарбонатом натрію (2×20 мл), водою (2×20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Сушать над сульфатом магнію, концентрують у вакуумі досуха, і неочищений продукт очищають флеш хроматографією на силікагелі (сумішшю гексани/EtAc, 17:3  4:1), щоб одержати 924 мг (1,33 ммоль, 86%) необхідного продукту. 57 97129 58 Стадія С До розчину сполуки 7 (4,05 г, 5,83 ммоль, 1 екв.) у розчині суміші ЕtOАс:толуол (2:1, 60 мл) додають 20% гідроксид паладію на куті (823 мг, 0,583 ммоль, 0,1 екв.). Колбу вакуумують і заповнюють воднем три рази. Суміш перемішують в атмосфері водню 1 годину. Додають бездомішковий етилендіамін (0,38 мл), перемішують 1 годину, і каталізатор відфільтровують. Осад на фільтрі двічі промивають сумішшю ЕtOАс:толуол (2:1, 12 мл). Об'єднані фільтрати промивають 2% водним розчином етилендіаміну (3×20 мл), сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі, щоб одержати 2,46 г продукту у вигляді білої кристалічної твердої речовини. Стадія D У круглодонну колбу послідовно завантажують гомоаліловий спирт 8 (7,50 г, 17,6 ммоль, 1 екв.), трет-бутилат алюмінію (6,10 г, 24,8 ммоль, 1,4 екв.), безводний толуол (115 мл) і 2-бутанон (90 г, 1,24 моль, 7 екв.). Суспензію 16 годин нагрівають в атмосфері азоту до 75°С. Потім реакцію залишають прохолоджуватися до температури 49°С. Водний 20% (мас/мас.) розчин тартрату калію натрію (226 г) додають до перемішаної суспензії. Суспензію перемішують при кімнатній температурі 3,5 години. Шари розділяють. Органічний шар промивають водною 20% сегнетовою сіллю (2×250 мл) і водою (225 мл), потім сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Залишок промивають толуолом Стадія Ε У круглодонну колбу завантажують вихідну речовину (110 мг, 0,26 ммоль, 1 екв.) і 10% паладій на куті (106 мг). Тверді частинки суспендують у піридині (4 мл). Суспензію поміщають в атмосферу водню (1 атом), і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через Celite®, і фільтрат концентрують у вакуумі. Неочищену речовину очищають, використовуючи флеш хроматографію на силікагелі (суміш MeOH/DCM 5:95), щоб одержати 93 мг необхідної сполуки. ([М+Н] = 426,6 m/z). (30 мл) і відкидають. Об'єднані органічні речовини концентрують досуха. Залишкові розчинники реакції видаляють з речовини концентруванням з 2пропанолу (250 мл, що додаються порціями), доводячи до кінцевої маси розчину в 44 г. Розчинник 2-пропанол замінюють гептаном (275 мл, що додаються порціями) до кінцевої маси 41 г розчину необхідного продукту, що повністю осаджується. Суспензію додатково розбавляють н-гептаном (40 мл), 1 годину перемішують при кімнатній температурі і фільтрують. Продукт промивають н-гептаном (17 мл) і сушать, щоб одержати 5,4 г необхідного продукту. Приклад 3 59 У трубку для запаювання завантажували кетон 6 (85 мг, 0,199 ммоль, 1 екв.) і додавали триетиленгліколь (2 мл), з наступним додаванням моногідрату гідразину (500 мг, 10 ммоль, 50 екв.) і карбонату калію (138 мг, 1 ммоль, 5 екв.). Трубку запаювали, і реакційну суміш нагрівали 16 годин при 150°С. Реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури і додавали воду. Залишок екстрагували хлороформом (3Х). Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над Na2SO4, і концентрували досуха. Безбарвне масло очищували, використовуючи флеш хроматографію на силікагелі (DCM/MeOH 96:4). Очищені фракції поєднували і концентрували досуха. Масло, що виходить, розчиняли в МТВЕ (трет-бутилметиловий ефір) і промивали водою (2Х), 2. NaOH і потім насиченим сольовим розчином. Об'єднані органічні шари сушили над Na2SO4, фільтрували і випарювали, щоб одержати 64 мг необхідної речовини у вигляді білої піни. ([М+Н] = 412,7 m/z). Приклад 4 У трубку для запаювання завантажували сполуку 5 (223 мг, 0,52 ммоль, 1 екв.) і додавали DMF (ДМФА) (1 мл). Додавали 2-бромпропан (1,3 г, 10,5 ммоль, 20 екв.) і Na2CO3 (73 мг, 0,68 ммоль, 1,3 екв.) і колбу запаювали і нагрівали до 50°С. Суміш перемішували 16 годин, коли спостерігали ~ 70% перетворення. Додатково додавали 2-бромропан (0,26 г, 2,12 ммоль, 4 екв.). Реакційну суміш перемішували 2 години і додатково додавали 2бромпропан (0,13 г, 1,1 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували ще 1 годину. Реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури, і додавали воду. Осад екстрагували МТВЕ (3Х). Органічні шари поєднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували досуха. Білу піну очищували, використовуючи флеш хроматографію на силікагелі (сумішшю DCM/MeOH 99:1), щоб одержати 206 мг N-ізопропільного похідного у вигляді білої піни. N-ізопропільне похідне (205 мг, 0,44 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 4-метоксипіридині (1,5 мл). Колбу поміщували в інертну атмосферу і додавали Pd/C 10% (вологий, Aldrich Degussa тип Е101, 40 97129 60 мг). Колбу запаювали, три рази продували воднем і залишали на 16 годин в атмосфері водню (1 атм.). До реакційної суміші додавали Celite®. Суміш фільтрували через невеликий пухкий шар Celite® і промивали ЕtOАс. Органічний шар промивали 1 н. водною НСI (2×), потім водою. Органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували через бавовняну тканину й упарювали, щоб одержати 34 мг неочищеного продукту. Водний шар нейтралізували 2 н. KОН і екстрагували DCM (3Х). Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над Na2SO4, фільтрували через бавовняну тканину і поєднували з первинними 34 мг неочищеного продукту. Неочищену речовину очищували, використовуючи флеш хроматографію на силікагелі (сумішшю гексан/ЕtOАс (6:4)), щоб одержати 80 мг необхідного продукту. ([М+Н] = 468,7 m/z). Приклад 5 У круглодонній колбі сполуку 6 (88 мг, 0,21 ммоль, 1 екв.) розчиняли в безводному ТГФ (THF) (1 мл). Суміш прохолоджували до 0°С. Послідовно додавали піридин (84 мкл, 1 ммоль, 5 екв.) і пероксид бензоїлу (150 мг, 0,62 ммоль, 3 екв.). Гомогенну суміш протягом 2 годин поступово нагрівали до кімнатної температури і при кімнатній температурі перемішували протягом ночі. Реакцію гасили, додаючи насичений розчин NaHCO3. Осад екстрагували МТВЕ. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину очищували, використовуючи флеш хроматографію на силікагелі (сумішшю гексан/EtOAc (від 9:1 до 4:1)), щоб одержати продукт (Ν-ΠΡΟ) похідного (60 мг, 0,11 ммоль) у вигляді білої піни. Цю піну розчиняли в 2 мл МеОН, з наступним додавання 2 н. водного розчину KОН (0,4 мл). Реакційну суміш перемішували 1 годину. Велику частину МеОН випарювали в струмі азоту і додавали 1 н. НСI (500 мкл). Речовину екстрагували DCM (3Х). Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину очищували, використовуючи флеш хроматографію на силікагелі (сумішшю гексани/ЕtOАс (88:12 1:1)), щоб одержати 11 мг необхідного продукту. ([М+Н] = 442,5 m/z).