Фармацевтична композиція дипіридамолу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою й антагоністом ангіотензину ii та її застосування для запобігання інсульту

1. Фармацевтичний склад, який містить дипіридамол або його фармацевтично прийнятну сіль, ацетилсаліцилову кислоту й антагоніст ангіотензину II, вибраний з групи, що включає кандесартан, 2 (19) 1 3 83481 4 8. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що фармацевтичний склад представлений набором частин, що включає (а) першу ємність, що містить фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість дипіридамолу; і (б) другу ємність, що містить фармацевтичну композицію, яка включає ацетилсаліцилову кислоту й фармацевтично прийнятний носій; і (в) третю ємність, що містить фармацевтичну композицію, яка включає антагоніст ангіотензину II, вибраний з групи, що включає кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, телмісартан, валсартан, ольмесартан й тасосартан, включаючи їхні солі або їхні поліморфи. 9. Застосування за будь-яким з пп. 6-8, яке відрізняється тим, що фармацевтичний склад застосовується у вигляді препарату, призначеного для перорального введення. 10. Застосування за будь-яким з пп. 6-9, яке відрізняється тим, що антагоністом ангіотензину II є телмісартан. Даний винахід стосується способу запобігання інсульту або зниження ризику виникнення інсульту в пацієнта, який потребує цього, особливо в пацієнта з ризиком виникнення інсульту або повторного інсульту, у якому використовується дипіридамол у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) і антагоністом ангіотензину II, вибраним з групи, що включає кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, телмісартан, валзартан, ольмесартан й тасосартан, фармацевтичної композиції, яка включає комбінацію дипіридамолу, ацетилсаліцилової кислоти й антагоніста ангіотензину II, і застосування дипіридамолу для одержання відповідної фармацевтичної композиції, яка включає комбінацію дипіридамолу, ацетилсаліцилової кислоти й антагоніста ангіотензину II. Передумови створення винаходу Дипіридамол {2,6-біс(діетаноламіно)-4,8дипіперидино-піримідо[5,4-d]піримідин}, споріднені заміщені піримідо-піримідини і їх приготування описані, наприклад, у [патенті US 3031450]. На початку 1960-х дипіридамол був впроваджений у практику як коронарний вазодилатор. Також відомо, що він здатний інгібувати агрегацію тромбоцитів за рахунок інгібування споживання аденозину. Надалі при вивченні артеріального кровообігу в мозку кроликів було показано, що дипіридамол знижує формування тромбів. Ці дослідження привели до того, що дипіридамол стали використовувати як антитромбозний агент; незабаром він став препаратом вибору для запобігання інсульту, підтримки прохідності при коронарному шунтуванні й заміні клапана, а також для лікування, яка передує коронарній ангіопластиці. Крім того, Друге європейське дослідження з метою запобігання інсультам [ESPS-2; J. Neurol. Sci. 143, 1996, стор. 1-13; Neurology 51, 1998, стор. 17-19] встановило, що ефективність лікування тільки одним дипіридамолом, що виражалася в зниженні ризику виникнення інсульту, за ефективністю була подібна до ефективності низьких доз аспірину, а комбінована терапія дипіридамолом й аспірином була більше ніж в два рази ефективніше в порівнянні із застосуванням тільки одного аспірину. Передбачається, що дипіридамол інгібує тромбоз за рахунок множинних механізмів. Ранні дослідження показали, що він інгібує споживання аденозину, який, як було виявлено, є потужною ендогенною антитромбозною сполукою. Також було показано, що дипіридамол інгібує циклоАМФфосфодіестеразу, за рахунок чого підвищується вміст внутрішньоклітинного цАМФ. Дипіридамол також має антиоксидантні властивості [Free Radic. Biol. Med. 18, 1995, стор. 239247], які, можливо, сприяють його антитромбозній дії. Після окислення ліпопротеїни низької щільності починають розпізнаватися фагоцитарними рецепторами макрофагів, що розглядається як обов'язковий етап для розвитку атеросклерозу [Ann. Rev. Med. 43, 1992, стор. 219-225]. Було встановлено, що пригнічення дипіридамолом утворення вільних радикалів приводить до інгібування фібриногенезу при експериментальному фіброзі печінки [Hepatology 24, 1996, стор. 855864] і до пригнічення кисневих радикалів, а також до протеїнурії в піддослідних тварин з амінонуклеозидною нефропатією [Eur. J. Clin. Invest. 28, 1998, стор. 877-883; Renal Physiol. 7, 1984, стор. 218226]. Також було виявлено, що відбувається інгібування ліпідного перекісного окислення в непухлинній тканині легені в людей [Gen. Pharmacol. 27, 1996, стор. 855-859]. Ангіотензин (АНГ) II має велике значення в патофізіології, особливо як найбільш потужний агент, який підвищує кров'яний тиск у людей. Таким чином, антагоністи АНГ II можуть застосовуватися для лікування підвищеного кров'яного тиску й застійної серцевої недостатності в ссавців. Приклади антагоністів АНГ II описані в [ЕР-А-0502314, ЕР-А0253310, ЕР-А-0323841, ЕР-А-0324377, US-A4355040 й US-A-4880804]. Специфічними антагоністами АНГ II є сартани, до яких належать кандесартан, епросартан, ірбесартан, лазортан, телмісартан або валзартан, а також ольмесартан і тазосартан. Відомо, що АНГ II, крім властивої йому властивості підвищува ти кров'яний тиск, також активує ростові ефекти, сприяючи гіпертрофії лівого шлуночка, потовщенню стінок судин, атеросклерозу, нирковій недостатності й інсульту. З іншого боку, брадикінін викликає розширення судин і захищає тканини, що було описано, наприклад, [W. Wienen й ін. у Збірнику тез «2nd. Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism» (15-18 лютого, 1999, Конференц-центр королеви Єлизавети II, Лондон, Великобританія), №50]. 5 83481 Лазортан й ірбесартан забезпечують захист нирок, що було виявлено в перших клінічних дослідженнях, наприклад, S. Andersen й ін. в Kidney Int. 57, 2000, стор. 601-606. Антагоністи АНГ II селективно блокують рецептор АТЬ залишаючи рецептор АТг, що єдиний бере участь у діях, спрямованих на антиріст та регенерацію тканин. Виконані клінічні дослідження антагоністів АНГ II показали, що вони знижують кров'яний тиск і захищають тканини, чим нагадують за дією інгібітори АСІ, наприклад, їх дія описана [D.H.G. Smith й ін. в Ad v. Ther. 15, 1998, стор. 229-240; В.Е. Karlberg й ін. в J. Hypertens.17, 1999, стор. 293-302]. В [ЕР-А-1013273] описане застосування антагоністів рецептора AT1 або модуляторів рецептора АТ 2 для лікування захворювань, пов'язаних з підвищенням вмісту рецепторів AT 1 у субепітеліальній ділянці або з підвищенням вмісту рецепторів АТ 2 в епітелії, особливо для лікування деяких захворювань легенів. Несподівано було виявлено, що при введенні дипіридамолу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою й антагоністом ангіотензину II, вибраним з групи, що включає кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, телмісартан, валзартан, ольмесартан й тасосартан, запобігається появі інсульту з більшою ефективністю в порівнянні зі звичайними лікарськими засобами або режимами лікування, наприклад комбінованого застосування клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою, особливо в пацієнтів, підданих ризику виникнення інсульту або повторного інсульту. АСК інгібує агрегацію шляхом безпосереднього впливу на тромбоцити, точніше, шля хом необоротного ацетилування циклооксигенази тромбоцитів, інгібуючи, таким чином, утворення тромбоксану, який є потужним тромбозним фактором. У високих дозах, однак, аспірин проникає в ендотеліальні клітини [N. Eng. J. Med. 311, 1984, стор. 1206-1211], де він перериває утворення простацикліну - потужного природного інгібітора агрегації тромбоцитів і побічного продукту «арахідонового каскаду» [N. Engl. J. Med. 300, 1979, стор. 1142-1147]. Ці спостереження проводять до концепції терапії агрегації тромбоцитів низькими дозами АСК для максимального інгібування тромбоксану й одночасним зведенням до мінімуму втрат простацикліну [Lancet 1, 1981, стор. 969-971]. Кращим способом запобігання згідно із даним винаходом є застосування комбінації низьких доз АСК із дипіридамолом й антагоністом ангіотензину II, вибраним з групи, що включає кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, телмісартан, валзартан, ольмесартан й тасосартан. Одним з об'єктів даного винаходу є спосіб запобігання інсульту або зниження ризику виникнення інсульту в пацієнта, який потребує цього, особливо в пацієнта з підвищеним ризиком виникнення інсульту, наприклад, у пацієнтів з гіпертонією або пацієнтів із церебрально-васкулярними розладами; вказаний спосіб полягає у введенні згаданим пацієнтам ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить дипіридамол або його фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з АСК й 6 антагоністом ангіотензину II. Основний ризик виникнення повторного інсульту полягає в тому, що попередній інсульт приводить до дегенеративних процесів у стінках кровоносних судин, які постачають мозок. Пацієнти з високим ступенем ризику виникнення повторного інсульту з усіма його наслідками охоче проходять превентивну терапію. Судинна патобіологія ішемічного інсульту представляє множинні й антитромботичні механізми в церебро-васкулярному мікросередовищі за межами інгібування тромбоцитів і представляється потужним фактором модифікації хвороби й засобами ослаблення ішемічного інсульту. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить дипіридамол або його фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з АСК й антагоністом ангіотензину II, адаптована для послідовного, окремого або одночасного введення. Фармацевтична композиція згідно із даним винаходом полягає у фіксованій дозовій комбінації, які містить активні інгредієнти в одному складі, а також набір частин, що включає (а) першу ємність, що містить фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективна кількість дипіридамолу; і (б) другу ємність, що містить фармацевтичну композицію, яка включає ацетилсаліцилову кислоту й фармацевтично прийнятний носій; і (в) третю ємність, що містить фармацевтичну композицію, яка включає антагоніст ангіотензину II, вибраний з групи, що включає кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, телмісартан, валзартан, ольмесартан й тасосартан. Також об'єктом даного винаходу є застосування дипіридамолу або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації з АСК й антагоністом ангіотензину II для одержання фармацевтичної композиції для запобігання інсульту або зниження ризику виникнення повторного інсульту в пацієнта, який потребує цього. У даному винаході описаний новий удосконалений підхід до запобігання інсульту або зниження ризику виникнення інсульту або повторного інсульту в пацієнта, який потребує цього, особливо в пацієнта з підвищеним ризиком виникнення інсульту, що включає введення пацієнтові ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить як активні інгредієнти дипіридамол або його фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з АСК й антагоністом ангіотензину II, вибраним з групи, що включає кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, телмісартан, валзартан, ольмесартан й тасосартан. У способі даного винаходу можуть застосовуватися будь-які комерційні склади з дипіридамолом - перорального введення пролонгованої або негайної дії або парентерального введення, перевагу мають склади пролонгованої дії, наприклад, продукти торговельної марки Persantin®, або приготовлені в комбінації з АСК склади торговельної марки Asasantin® або Aggrenox®. Підходящі склади з дипіридамолом пролонгованої дії описані в [ЕР-А-0032562], склади негайної дії описані в [ЕРА-0068191] і комбінації АСК із дипіридамолом опи 7 83481 сані в [ЕР-А-0257344]. Антагоніст ангіотензину II, який може застосовуватися в способі із запобігання захворюванню даного винаходу, являє собою кандесартан, епросартан, ірбесартан, лазортан, телмісартан (торговельна марка Micardis®), валзартан, ольмесартан або тазосартан, включаючи їх солі або поліморфи, використовуючи, наприклад, дози, описані в [Rote ListeR2003, видання Cantor Verlag Aulendorf, Німеччина, або в Physician's Desk Reference, 57 видання, 2003]. У способі запобігання захворюванню згідно із даним винаходом рівень концентрації дипіридамолу в плазмі може підтримуватися приблизно від 0,2 до 5мкмоль/л, переважно приблизно від 0,5 до 2мкмоль/л або особливо переважно приблизно від 0,8 до 1,5мкмоль/л. Дипіридамол може вводитися перорально в добовій дозі від 50 до 750мг, переважно від 100 до 500мг, найбільш переважно від 200 до 450мг, наприклад, 200мг двічі на добу. АСК як компонент трикомпонентного лікарського засобу може вводитися перорально в добовій дозі від 10 до 200мг, переважно від 25 до 100мг, Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 найбільш переважно від 30 до 75мг, наприклад, 25мг 2 рази на добу. Третім компонентом, антагоністом ангіотензину II, переважно є телмісартан. Цей компонент може вводитися перорально в добовій дозі від 10 до 200мг, наприклад, у добовій дозі 20, 40, 80 або 160мг, переважно в добовій дозі від 40 до 160мг, найбільш переважно від 60 до 100мг, наприклад, 20 або 40мг 1 раз на добу. Специфічний спосіб запобігання захворюванню згідно із даним винаходом включає комбінацію дипіридамолу, яку вводять перорально в кількості 200мг 2 рази на добу, АСК, яку вводять перорально в кількості 25мг 2 рази на добу, і телмісартану, яку вводять орально в кількості 20, 40 або 80мг 1 раз на добу. З огляду на всі об'єкти даного винаходу, переважною є комбінація дипіридамолу, АСК і телмісартану, особливо в дозах для перорального застосування, описаних у даному винаході як найбільш переважні. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601