Аналоги циклопаміну

1. Сполука, представлена формулою: R4 C2 2 (19) 1 3 97130 5 5 5 N(R)SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R)]qR , -[(W)-O]qR , -[(W)5 5 C(O)]qR або -[(W)-C(O)O]qR . 1 2 5. Сполука за п. 1, де R є Н або -OR, R є Н або 4 алкілом, і R є Н. 3 2 6. Сполука за п. 1, де R є Н або алкілом, і R є Н або алкілом. 4 7. Сполука за п. 1, де R є Н, алкілом, аралкілом, 5 5 [(W)-N(R)C(O)]qR , -[(W)-N(R)SO2]qR , -[(W)5 5 5 C(O)N(R)]qR , -[(W)-O]qR , -[(W)-C(O)]qR або -[(W)5 3 C(O)O]qR , і R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або аралкілом. 4 8. Сполука за п. 1, де R є Н, алкілом, аралкілом, 5 5 [(W)-C(O)N(R)]qR або -[(W)-N(R)C(O)]qR . 1 9. Сполука за п. 1, де R є сульфонамідо. 10. Сполука за п. 1, де вказана сполука виділена. 11. Сполука, вибрана з групи, що включає: H Me Me H , O O O Ph H N H , H O O H H O H , H H N Me O H H Me H Me H N Me Me H Me Me Me H N Me Me H N H H Me O Me H H Me H H Me H N Me H H H H Me N Me H H H , Me Me O H Me Me2N Me Me H O H N Me H H H O , Me H H H Me O H O H H Me O Me H Me O H N Me Me H N Me Me 4 H H , H H H , , 5 97130 6 H Ph H N Me Me Me N O MeO Me O H Me H , H H H N Me Me Me H H O H H H H N Me Me O H Me H O H N H O , H H N Me Me H H H O O H Me , H N Me Me Me Me O H Me O H , H , H Ph Me Me Me H Me O H Me H , O H Me H H O Me H H N H O N O H N Me N H H Ph , O H Me Me H Me Me H Me , H H H O H H H H N O H Me O H N Me H N Me H H H N H O H Me H H O H H H H , 7 97130 8 H H O O H2N H O H , H Me H N Me Me O H H N H O H H , H , Me Me H O H N O H Me O Me O H , H H O H H O H H , Me N H H Me O H H H H N O O H N Me O Me H Me Me , Me O H H Me H2N O Me H Me O H N Me Me HO H , Me H Me H H N Me Me H H H H Me H H N Me Me O HN O H H H HO H Me H N Me Me Me H H H , Me Me2N O H H Me Me H Me H H H H N Me Me Me H Me MeO H N Me Me H Me H H O H , H H H , 9 97130 O NH H H H H H N H O Me H Me MeO H H N Me Me 10 H N , N Ph H H N H , O HN H O NH H H N Me Me Me O H Me N N H H H N H , H H O H H H O , N H H O NH H H O O N H H , H H S N O H H H H O , NH H O NH H H O N H H N H H H O Ph O H H2N S O H H H N H H , H H , O NH H H O NH O S N O H H N H H H N H MeO2C H , H N H H , 11 97130 12 HO H H N Me Me O Me NH H H O H N H H O H Me H H H HO , H H , HO H Me Me O H N Me N H H H H O O O H Me N H H H H , O H H , H Me Me O H HN Me N H H O H Me H H O O H H H цукор i H H i HO H Me Me O H N Me N H SO Me 2 H H H O . 12. Виділена сполука, вибрана з групи, що включає: H H N Me Me Me H Me H HO H O цукор H . 13. Сполука, представлена формулою: R4 Me R7' R7 H H H N Me R8 Me R9 O H H Me H , H H H H O H Me H R1 R2 R3 , або її фармацевтично прийнятна сіль; 1 де R є Н, алкілом, -OR, аміно, сульфонамідо, су5 5 5 льфамідо, -OC(O)R , -N(R )C(O)R або цукром; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, нітрилом або гетероциклоалкілом; 1 2 або R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR), =N(R)-, =N(NR2), =C(R)2; 3 R є Н, алкілом, алкенілом або алкінілом; 13 97130 14 4 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гете5 роарилом, гетероаралкілом, галоалкілом, -OR , 5 5 5 5 5 C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q5 5 5 R , -[(W)-N(R)C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , -[(W)5 5 5 C(O)O]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , -[(W)5 5 5 5 5 N(R )SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , 5 5 + 5 [(W)-N(R)]qR , -W-NR 3 X або -[(W)-S]qR ; де кожний W незалежно є дирадикалом; кожний q незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X є галогенідом; 5 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом або -[C(R)2]р-R; де р дорівнює 0-6; або два будь5 яких R на одному заміснику можуть бути взяті разом з одержанням 4-8-членного необов'язково заміщеного кільця, яке містить 0-3 гетероатоми, вибрані з N, О, S і Р; 6 кожний R незалежно є гідроксилом, -N(R)COR, N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR); 7 7' 7' кожний R і R є H; або R і R разом утворюють =O; 8 9 R і R разом утворюють зв'язок; кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; і 3 4 8 9 7 7' за умови, що, якщо R , R , R , R є Н і R і R ра1 2 зом утворюють =O; R не є гідроксилом і R не є Н; 3 4 8 9 7 7' за умови, що, якщо R , R , R , R є Н і R і R ра1 2 зом утворюють =O; R не є ацетатом і R не є Н; 3 4 8 9 7 1 за умови, що, якщо R , R , R , R є Н і R є Н2; R і 2 R взяті разом не є =O; і 3 4 8 9 7 7' за умови, що, якщо R , R , R , R є Н і R і R є Н; 1 2 R і R не можуть бути Н. 14. Сполука за п. 13, де вказана сполука є епімерно чистою. 15. Сполука за п. 13, де вказана сполука виділена. 4 16. Сполука за п. 13, де R є алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, 5 5 5 галоалкілом, -OR , -[C(R)2]q-R , -[(W)-N(R)C(O)]qR , 5 5 5 -[(W)-C(O)]qR , -[(W)-C(O)O]qR , -[(W)-OC(O)]qR , 5 5 5 [(W)-SO2]qR , -[(W)-N(R )SO2]qR , -[(W)5 5 5 5 C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , -[(W)-N(R)]qR або -[(W)5 S]qR . 7 7' 17. Сполука за п. 13, де кожний з R і R є Н. 1 2 18. Сполука за п. 13, де R і R разом утворюють 7 7' =O і кожний з R і R є Н. 19. Сполука, вибрана з групи, що включає: Ph O HN H N Me Me Me O H H Me H H O R3 , Ph HN O H N Me Me Me O H H Me H H O R3 , Me HH N Me Me O O S O H H N H H H Me R3 , Me HH N Me Me O O S O H N H H H Me H R3 i 15 97130 7 Ph N O Me H N Me Me O 16 Me H H H R3 , або її фармацевтично прийнятна сіль. 20. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 21. Спосіб одержання сполуки формули 136: R6 Me H N Me H R3 R4 R5 Me Y O H H , 136 де 7 8 Y є CR R ; 1 R є Н, алкілом, аміно, гідроксилом, карбоксилом, карбамоїлом, алкокси, гідроксилом, цукром або захищеною гідроксильною групою; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, нітрилом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 1 2 9 9 R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR ), =N(R ), 9 9 =C(R )2 або =N(N(R )2); 3 4 5 кожний з R , R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 3 4 4 5 R і R або R і R разом утворюють зв'язок; 6 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гете9 роарилом, гетероаралкілом, галоалкілом, -OR , 9 9 9 9 9 C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), 9 9 9 9 9 [C(R )2]qR , -[(W)-N(R )C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , 9 9 9 [(W)-C(O)O]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , 9 9 9 9 9 [(W)-N(R )SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , 9 9 9 -[(W)-N(R )]qR , -[(W)-S]qR або захисною групою азоту; де кожний W незалежно для кожного випадку є дирадикалом; кожний q незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; H H Me Me Me O O H H N Me H Me R1 R2 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; де у вказаному способі здійснюють стадії: взаємодії сполуки формули 136а з циклопропануючим агентом на основі фосфату галоалкілцинку R6 H H R1 R2 R3 R4 R5 , 136а де 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R такі, як визначені вище; з одержанням вказаної сполуки формули 136. 7 8 22. Спосіб за п. 21, де R і R обидва є Н. 1 23. Спосіб за п. 21, де R є захищеним гідроксилом. 6 24. Спосіб за п. 21, де R є захисною групою азоту. 25. Спосіб за п. 21, де вказаний циклопропануючий агент на основі фосфату галоалкілцинку одержують об'єднанням фосфорної кислоти формули 141а, діалкілцинку і дигалоалкілану формули 141b O R10 P O OH O R11 , 141а X X' R7 R8 , 141b де кожний з X і X' незалежно є хлоридом, бромідом або йодидом; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, галогенідом, амідо або складним ефіром; 10 11 кожний з R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гетероарилом, гетероаралкі10 11 лом; або R і R разом мають формулу 141с або 141d або 141е (R12) m , 141c 17 97130 18 9 (R13) m (R14) m , 141d (R15)m (R17) n (R16) m (R18) Me Me H N Me Y O H H R1 R2 R4 R5 9 9 H N Me Me O H H Me H H R1 R2 R3 R4 R5 , 137a де 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R такі, як визначені вище; з одержанням сполуки формули 137b R6 H N Me H Me Me H , 137 де 7 8 Y є CR R ; 1 R є Н, алкілом, аміно, гідроксилом, карбоксилом, карбамоїлом, алкокси, гідроксилом, цукром або захищеною гідроксильною групою; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, нітрилом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 1 2 9 9 R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR ), =N(R ), 9 9 =C(R )2 або =N(N(R )2); 3 4 5 кожний з R , R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 3 4 4 5 R і R або R і R разом утворюють зв'язок; 6 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гете9 роарилом, гетероаралкілом, галоалкілом, -OR , 9 9 9 9 9 C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), 9 9 9 9 9 [C(R )2]qR , -[(W)-N(R )C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , 9 9 9 [(W)-C(O)O]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , Y H Me R3 9 Me n , 141e де m незалежно в кожному випадку дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n незалежно в кожному випадку дорівнює 0, 1 або 2; і 12 13 14 15 16 17 18 кожний з R , R , R , R , R , R і R незалежно є алкілом, арилом, аралкілом або галогенідом. 10 11 26. Спосіб за п. 25, де R і R кожний є 2,6диметилфенілом. 27. Спосіб одержання сполуки формули 137 R6 Me 9 [(W)-N(R )SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , 9 9 9 -[(W)-N(R )]qR , -[(W)-S]qR або захисною групою азоту; де кожний W незалежно для кожного випадку є дирадикальним алкіленом, що має 1-6 атомів вуглецю; кожний q незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; де у вказаному способі здійснюють стадії: взаємодії сполуки формули 137а з циклопропануючим агентом на основі фосфату галоалкілцинку R6 O H H H R1 R2 R3 R4 R5 , 137b де 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R і Y такі, як визначені вище; і взаємодії вказаної сполуки формули 137b з кислотою з одержанням вказаної сполуки формули 137. 28. Спосіб одержання сполуки формули 142 R6 Me Me H N Me Y O H Me H H H R1 R2 R3 R4 R5 , 142 19 97130 де у вказаному способі здійснюють стадії: взаємодії сполуки формули 142а з циклопропануючим агентом з одержанням сполуки формули 142b R6 Me H N Me Me O Me H H R1 R2 R3 R4 H H R5 , 142a R6 Me H N Me H R1 R2 R3 R4 Y H Me R5 Me O 20 35. Спосіб за п. 34, де вказаними сполуками металу є діалкілцинк або пара цинк-мідь. 36. Спосіб за п. 28, де вказаний циклопропануючий агент одержують із сполук дигалоалкану і сполук діалкілцинку, і сполук фосфорної кислоти або її солі. 37. Спосіб за п. 28, де вказані сполуки фосфорної кислоти мають формулу 151: O R10 P O OH O R11 151 або її сіль; де 10 11 кожний з R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гетероарилом, гетероаралкі10 11 лом; або R і R взяті разом мають формулу 151а, 151b або 151с (R12) m H H , 142b об'єднання вказаної сполуки формули 142b з кислотою з одержанням вказаної сполуки формули 142; де 7 8 Y є CR R ; 1 R є захищеною гідроксильною групою; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; 3 4 5 кожний з R , R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 3 4 4 5 R і R або R і R разом утворюють зв'язок; 6 R є захисною групою азоту; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; і 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом. 7 8 29. Спосіб за п. 28, де R і R обидва є Н. 30. Спосіб за п. 28, де вказана захищена гідроксильна група є складним ефіром або карбонатом. 31. Спосіб за п. 28, де вказана захисна група азоту є карбаматом. 32. Спосіб за п. 28, де вказана захисна група азоту є амідом. 2 3 4 5 33. Спосіб за п. 28, де R і R є Н і R і R разом утворюють зв'язок. 34. Спосіб за п. 28, де вказаний циклопропануючий агент одержують з дигалоалкану і сполук металу. , 151c (R13) m (R14) m , 151b (R15)m (R17) n (R16) m (R18) n , 151c де m незалежно для кожного випадку дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n незалежно для кожного випадку дорівнює 0, 1 або 2; 12 13 14 15 16 17 18 кожний з R , R , R , R , R , R і R незалежно є алкілом, арилом, аралкілом або галогенідом. 38. Спосіб за п. 28, де вказаною кислотою є оцтова кислота, трифторметансульфонова кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота або НСl. 39. Спосіб за п. 28, де вказаною кислотою є BF3, хлорид цинку, метансульфонат цинку або сіль цинку. 40. Спосіб одержання сполуки формули 156 21 97130 22 R2 H N Me Me O H X' R7 R1O , 156 де у вказаному способі здійснюють стадії: взаємодії сполуки формули 156а з циклопропануючим агентом з одержанням сполуки формули 156b R2 Me Me Me O H Me H N , 158а R8 , 158b де кожний з X і X' незалежно є хлоридом, бромідом або йодидом; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, галогенідом, амідо або складним ефіром; 10 11 кожний з R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гетероарилом, гетероаралкі10 11 лом; або R і R взяті разом мають формулу 158с, 158d або 158е , 156а R2 Me , 158c (R13) m H N Me Me O R1 O R11 (R12) m H R1O H H H OH H H Me O X H H P O Me H Me O R10 (R14) m H , 156b об'єднання вказаної сполуки формули 156b з кислотою з одержанням вказаної сполуки формули 156; де 1 R є захисною групою кисню, вибраною з групи, що включає форміат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, півалоат, бензоат, алкілкарбонат, алкенілкарбонат, арилкарбонати, аралкілкарбонат, 2,2,2-трихлоретилкарбонат, алкоксиметиловий ефір, аралкоксиметиловий ефір, алкілтіометиловий ефір, аралкілтіоефір, арилтіоефір, триалкілсиліловий ефір, алкіларилсиліловий ефір, бензиловий ефір, арилметиловий ефір, аліловий ефір; і 2 R є захисною групою азоту, вибраною з групи, що включає форміл, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, бензоїли, алкілкарбамати, аралкілкарбамати, арилкарбамати, аліл, аралкіл, триарилметил, алкоксиметил, аралкоксиметил, N-2-ціаноетил, діарилфосфінаміди, діалкілфосфінамідати, діарилфосфінамідати і триалкілсиліл. 41. Спосіб за п. 40, де вказаний циклопропануючий агент одержують об'єднанням фосфорної кислоти формули 158а, діалкілцинку і дигалоалкілану формули 157b , 158d (R15)m (R17) n (R16) m (R18) n , 158e де m незалежно для кожного випадку дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n незалежно для кожного випадку дорівнює 0, 1 або 2; 12 13 14 15 16 17 18 кожний з R , R , R , R , R , R і R незалежно є алкілом, арилом, аралкілом або галогенідом. 42. Спосіб за п. 41, де вказаною захисною групою кисню є алкілкарбонат, аралкілкарбонат, бензоат, півалоат або форміат. 43. Спосіб за п. 41, де вказаною захисною групою азоту є бензоїл, трихлорацетил, трифторацетил, форміл, алкілкарбамати, аралкілкарбамати або арилкарбамати. 44. Спосіб за п. 41, де вказаною захисною групою кисню є бензилкарбонат. 45. Спосіб за п. 41, де вказаною захисною групою азоту є бензилкарбамат. 46. Сполука, яка має структуру: 23 97130 24 9 H O NH H H O S O H H N H H , або її фармацевтично прийнятна сіль. 47. Сполука або сіль за п. 46, де фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлоридна сіль. 48. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що має структуру: H O 9 9 NH S O Me H H O Me H N Me Me H R1 R2 R3 R4 R5 Me Y H Me O N H H , або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 49. Фармацевтична композиція за п. 48, де фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлоридна сіль. 50. Спосіб одержання сполуки формули 136 R6 O H H , 136 де 7 8 Y є CR R ; 1 R є Н, алкілом, аміно, гідроксилом, карбоксилом, карбамоїлом, алкокси, гідроксилом, цукром або захищеною гідроксильною групою; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, нітрилом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 1 2 9 9 R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR ), =N(R ), 9 9 =C(R )2 або =N(N(R )2); 3 4 5 кожний з R , R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 3 4 4 5 R і R або R і R разом утворюють зв'язок; 6 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гете9 роарилом, гетероаралкілом, галоалкілом, -OR , 9 H N Me H H 9 C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), 9 9 9 9 9 [C(R )2]qR , -[(W)-N(R )C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , 9 9 9 [(W)-C(O)O]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , 9 9 9 9 9 [(W)-N(R )SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , 9 9 9 -[(W)-N(R )]qR , -[(W)-S]qR або захисною групою азоту; де кожний W незалежно для кожного випадку є дирадикалом; кожний q незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; де у вказаному способі здійснюють стадію: взаємодії сполуки формули 136а з циклопропануючим агентом на основі фосфату галоалкілцинку R6 H R1 R2 R3 R4 H H Me H R5 , 136а де 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R такі, як визначено вище; з одержанням вказаної сполуки формули 136; де вказаний циклопропануючий агент на основі фосфату галоалкілцинку одержують об'єднанням фосфорної кислоти формули 141а або її солі, діалкілцинку і дигалоалкілану формули 141b O R10 P O OH O R11 , 141а X X' R7 R8 , 141b де кожний з X і X' незалежно є хлоридом, бромідом або йодидом; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, галогенідом, амідо або складним ефіром; і 10 11 кожний з R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гетероарилом, гетероаралкілом. 7 8 51. Спосіб за п. 50, де R і R обидва є Н. 1 52. Спосіб за п. 50, де R є захищеним гідроксилом. 6 53. Спосіб за п. 50, де R є захисною групою азоту. 10 11 54. Спосіб за п. 50, де кожний з R і R незалежно є арилом. 25 97130 10 11 55. Спосіб за п. 50, де R і R кожний є 2,6диметилфенілом. 56. Спосіб одержання сполуки формули 137 R6 H N Me Me Me Y O H H Me H H R1 R2 R3 R4 R5 , 137 де 7 8 Y є CR R ; 1 R є H, алкілом, аміно, гідроксилом, карбоксилом, карбамоїлом, алкокси, гідроксилом, цукром або захищеною гідроксильною групою; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, нітрилом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 1 2 9 9 R і R разом утворюють =O, =S, =N(OR ), =N(R ), 9 9 =C(R )2 або =N(N(R )2); 3 4 5 кожний з R , R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероци R6 Me H N Me Me O Me клоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 3 4 4 5 R і R або R і R разом утворюють зв'язок; 6 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гете9 роарилом, гетероаралкілом, галоалкілом, -OR , 9 9 9 9 9 C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), 9 9 9 9 9 [C(R )2]qR , -[(W)-N(R )C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , 9 9 9 [(W)-C(O)O]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , 9 9 9 9 9 [(W)-N(R )SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , 9 9 9 -[(W)-N(R )]qR , -[(W)-S]qR або захисною групою азоту; де кожний W незалежно для кожного випадку є дирадикальним алкіленом, що має 1-6 атомів вуглецю; кожний q незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; де у вказаному способі здійснюють стадії: взаємодії сполуки формули 137а з циклопропануючим агентом на основі фосфату галоалкілцинку фосфорної кислоти формули 141а або її солі, діалкілцинку і дигалоалкілану формули 141b O R10 P O OH O R11 , 141а X X' H H R1 R2 H H 26 R7 R3 R4 R5 , 137a де 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R такі, як визначено вище; з одержанням сполуки формули 137b R6 Me H N Me H R1 R2 R3 R4 Y H Me R5 Me O H H , 137b де 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R і Y такі, як визначено вище; і взаємодії вказаної сполуки формули 137b з кислотою з одержанням вказаної сполуки формули 137; де вказаний циклопропануючий агент на основі фосфату галоалкілцинку одержують об'єднанням R8 , 141b де кожний з X і X' незалежно є хлоридом, бромідом або йодидом; 7 8 кожний з R i R незалежно є Н, алкілом, галогенідом, амідо або складним ефіром; і 10 11 кожний з R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гетероарилом, гетероаралкілом. 7 8 57. Спосіб за п. 56, де Y є CR R ; 1 R є захищеною гідроксильною групою; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; 3 4 5 кожний з R , R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 3 4 4 5 R і R або R і R разом утворюють зв'язок; 6 R є захисною групою азоту; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; і 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкі 27 97130 лом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом. 7 8 58. Спосіб за п. 56, де R і R обидва є Н. 59. Спосіб за п. 56, де вказана захищена гідроксильна група є складним ефіром або карбонатом. 60. Спосіб за п. 56, де вказана захисна група азоту є карбаматом. 61. Спосіб за п. 56, де вказана захисна група азоту є амідом. 2 3 62. Спосіб за п. 56, де R і R являють собою Н, a 4 5 R і R , взяті разом, утворюють зв'язок. 10 11 63. Спосіб за п. 56, де кожний з R і R незалежно є арилом. 10 11 64. Спосіб за п. 56, де R і R кожний є 2,6диметилфенілом. 65. Спосіб за п. 56, де вказаною кислотою є оцтова кислота, трифторметансульфонова кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота або НСl. 66. Спосіб за п. 56, де вказаною кислотою є BF3, хлорид цинку, метансульфонат цинку або сіль цинку. 67. Спосіб одержання сполуки формули 156 R2 H N Me Me Me O H Me H H H 28 і об'єднання вказаної сполуки 156b з кислотою з одержанням вказаної сполуки формули 156; де 1 R є захисною групою кисню, вибраною з групи, що включає форміат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, півалоат, бензоат, алкілкарбонат, алкенілкарбонат, арилкарбонати, аралкілкарбонат, 2,2,2-трихлоретилкарбонат, алкоксиметиловий ефір, аралкоксиметиловий ефір, алкілтіометиловий ефір, аралкілтіоефір, арилтіоефір, триалкілсиліловий ефір, алкіларилсиліловий ефір, бензиловий ефір, арилметиловий ефір, аліловий ефір; і 2 R є захисною групою азоту, вибраною з групи, що включає форміл, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, бензоїл, алкілкарбамати, аралкілкарбамати, арилкарбамати, аліл, аралкіл, триарилметил, алкоксиметил, аралкоксиметил, N-2-ціаноетил, діарилфосфінаміди, діалкілфосфінамідати, діарилфосфінамідати і триалкілсиліл; де вказаний циклопропануючий агент одержують об'єднанням фосфорної кислоти формули 158а або її солі, діалкілцинку і дигалоалкілану формули 157b O R10 P O OH O R11 , 158а X X' R1O , 156 де у вказаному способі здійснюють стадії: взаємодії сполуки формули 156а з циклопропануючим агентом на основі фосфату галоалкілцинку з одержанням сполуки формули 156b R2 Me Me Me O H Me H N H H H R1O , 156а R2 Me H N Me Me O H R1 O H H Me H , 156b R7 R8 , 158b де кожний з X і X' незалежно є хлоридом, бромідом або йодидом; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, галогенідом, амідо або складним ефіром; 10 11 кожний з R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гетероарилом, гетероаралкілом. 10 11 68. Спосіб за п. 67, де кожний з R і R незалежно є арилом. 10 11 69. Спосіб за п. 67, де R і R кожний є 2,6диметилфенілом. 70. Спосіб за п. 67, де вказаною захисною групою кисню є алкілкарбонат, аралкілкарбонат, бензоат, півалоат або форміат. 71. Спосіб за п. 67, де вказаною захисною групою азоту є бензоїл, трихлорацетил, трифторацетил, форміл, алкілкарбамат, аралкілкарбамат або арилкарбамат. 72. Спосіб за п. 67, де вказаною захисною групою кисню є бензилкарбонат. 73. Спосіб за п. 67, де вказаною захисною групою азоту є бензилкарбамат. 29 Споріднені заявки У даній заявці заявлений пріоритет згідно із заявками USSN 60/878018, поданої 28 грудня 2006 і USSN 60/941596, поданої 1 червня 2007, обидві з яких включені сюди за допомогою посилань повністю. Рівень техніки Даний винахід загалом стосується аналогів циклопаміну і їх фармацевтичних композицій, і способів одержання таких аналогів і композицій. Ці сполуки і композиції застосовуються для лікування розладів, медийованих «їжаковим» сигнальним шляхом, таких як рак. Було показано, що інгібування «їжакового» шляху при певних ракових захворюваннях дає інгібування росту пухлини. Наприклад було показано, що анти-«їжакові» антитіла антагонізують функцію «їжакового» шляху і інгібують ріст пухлин. Також було показано, що низькомолекулярне інгібування активності «їжакового» шляху викликає смерть клітин у множині типів раку. Дослідження в цій галузі переважно сфокусовані на з'ясування біології «їжакового» шляху і відкритті нових інгібіторів «їжакового» шляху. Хоча інгібітори «їжакового» шляху були ідентифіковані, досі існує необхідність в ідентифікації більш могутніх інгібіторів «їжакового» шляху. У публікації РСТ WO 2006/026430, опублікованій 9 березня 2006 і такій, що належить тому ж правовласнику, що і дана заявка, описана множина аналогів циклопаміну, де особлива увага приділяється тим, в яких є ненасиченість в кільці А або В. В даному винаході несподівано потужні аналоги містять повністю насичені кільця А і В. Суть винаходу Даний винахід стосується аналогів стероїдних алкалоїдів, таких як циклопамін, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і способів одержання цих сполук, в одному варіанті, даний винахід стосується сполуки, представленої наступною структурою: або її фармацевтично прийнятної солі; 97130 30 1 де R є Н, алкілом, -OR, аміно, сульфонамідо, 3 5 5 сульфамідо, -OC(O)R , -N(R )C(O)R або цукром; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, нітрилом або гетероциклоалкілом; 1 2 або R і R разом утворюють =О, =S, =N(ОR), =N(R), =N(NR2), -C(R)2; 3 R є Н, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, галоалкілом, 5 5 5 5 5 5 OR , -C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), 5 5 5 [C(R)2]q-R , -[(W)-N(R)C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , 5 5 5 [(W)-C(O)]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , -[(W)5 5 5 5 5 N(R )SO2]4R , -[(W)-C(O)N(R )|qR , -[(W)-O]qR , 5 5 +  5 [(W)-N(R)]qR , -W-NR 3 X або -[(W)-S]qR , де кожний W незалежно є дирадикалом; кожний q незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X є галогенідом; 5 колений R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом 6 або -[C(R)2]p-R ; де р дорівнює 0-6; або два будь5 які R можуть бути взяті разом з утворенням 4-8членного необов'язково заміщеного кільця, яке містить 0-3 гетероатоми, вибраних з Ν, О, S і Р; 6 кожний R незалежно є гідроксилом, N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OН)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR); і кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; 2 3 4 1 за умови, що якщо R , R і R є Н; R не є гідроксилом або цукром; далі 4 1 за умови, що якщо R є гідроксилом, то R не є 1 2 цукром або гідроксилом, і R і R не є CO. 1 У певних варіантах, R є Н, гідроксилом, алко1 ксилом, арилокси або аміно. В інших варіантах, R 2 і R взяті разом з атомом вуглецю, до якою вони приєднані, утворюють =О, =N(OR) або =S. В інших 3 1 варіантах R є Η і/або R є Н, алкілом, гідроксилом, 5 5 аралкілом, -[C(R)2]q-R , -[(W)-N(R)C(O)|qR , -[(W)5 5 5 N(R)SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R)]qR , -[(W)-O]qR , -[(W)5 5 1 C(O)]qR або -[(W)-C(O)]qR . В інших варіантах, R 2 4 є Н або -OR, R є Η або алкілом, і R є Η. В інших, 2 3 R є Н або алкілом, R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоал4 кілом або аралкілом; і/або R є Η, алкілом, аралкі5 5 лом, -[(W)-N(R)C(O)]qR , -[(W)-N(R)SO2]qR , -[(W)5 5 5 C(O)N(R)]qR , -[(W)-O]qR , -[(W)-C(O)]qR , або -[(W)5 1 C(O)]qR . В інших варіантах R є сульфонамідо. В іншому варіанті даний винахід стосується сполук, вибраних з групи, що включає: 31 97130 32 33 97130 34 35 97130 36 37 97130 38 або їх фармацевтично прийнятних солей. У певних варіантах вказані вище сполуки виділені. В іншому варіанті даний винахід стосується виділених сполук, вибраних з групи, що включає: або їх фармацевтично прийнятних солей. В іншому варіанті даний винахід стосується сполуки, представленої наступною формулою: кілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом 6 або -[C(R)2]p-R ; де р дорівнює 0-6; або будь-які 5 два R можуть бути взяті разом з утворенням 4-8членного необов'язково заміщеною кільця, яке містить 0-3 гетероатоми, вибраних з Ν, О, S і Р; 6 кожний R незалежно є гідроксилом, N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO,(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, OP(O)(ОR)(ОR), -NP(O)(OR)(OR) або P(O)(OR)(OR); кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом або аралкілом; 7 7 7 7 кожний R і R ' є Н; або R і R ' разом утворюють =О; 8 9 R і R є Н; або 8 9 R і R разом утворюють зв'язок; і 3 4 8 9 7 7 за умови, що якщо R , R , R , R є Η і R і R ' 1 разом утворюють О; R не може бути гідроксилом 2 і R не може бути Н; 3 4 8 9 7 7 за умови, що якщо R , R , R , R є Η і R і R ' 1 разом утворюють -О; R не може бути ацетатом і 2 R не може бути Н; 3 4 8 9 7 7 за умови, що якщо R , R , R , R є Η і R і R ' 1 ? є Η; R і R разом не можуть бути -О;і 3 4 8 9 7 7 за умови, що якщо R , R , R , R є Η і R і R ' 1 2 є Н; R і R не можуть бути Н. У деяких варіантах сполука є епімерно чис4 тою і/або виділеною. В інших варіантах R є алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, 5 5 гетероаралкілом, галоалкілом, -OR , -[C(R)2]q-R , 5 5 5 -[(W)-N(R)C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , 5 5 5 5 -[(W)-OC(O)]qR -[(W)-SO2]qR , -[(W)-N(R )SO2]qR , 5 5 5 5 -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , -[(W)-N(R)]qR , 5 7 7 або -[(W)-S]qR . Кожний з R і R ' може бути Н. 1 2 Крім того, R і R разом утворюють =О. В іншому варіанті даний винахід стосується сполук, вибраних з групи, що включає: або її фармацевтично прийнятної солі; 1 де R є Η, алкілом, -OR, аміно, сульфонамідо, 5 5 5 сульфамідо, -OC(O)R , -N(R )C(O)R або цукром; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, нітрилом або гетероциклоалкілом; 1 2 або R і R разом утворюють =О, =S, =N(ОR), -N(R), -N(NR2), C(R)2; 3 R є Н, алкілом, алкенілом або алкінілом; 4 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, галоалкі5 5 5 5 лом, -OR , -C(O)R , -CO2R , -SO2R , 5 5 5 5 C(O)N(R )(R ), -[C(R)2]q-R , -[(W)-N(R)C(O)]qR , 5 5 5 [(W)-C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , -[(W)-OC(O)]qR , 5 5 5 [(W)-SO2]qR , -[(W)-N(R )SO2]qR , -[(W)5 5 5 5 C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , -[(W)-N(R)]qR , -W5 + 5 NR 3 X, або -[(W)-S)qR ; де кожний W незалежно є дирадикалом; кожний q незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X є галогенідом; кожний R незалежно є алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоал 39 або їх фармацевтично прийнятних солей. У певних варіантах вказані вище сполуки є епімерно чистими і/або виділеними. 97130 40 В іншому варіанті даний винахід стосується епімерно чистої сполуки, вибраної з групи, що включає: або їх фармацевтично прийнятних солей. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що включає будь-яку з вказаних вище сполук і фармацевтично прийнятого ексципієнту. В одному варіанті даний винахід стосується способу одержання циклопропільних похідних циклопаміну і споріднених аналогів, що має формулу 136: , де 7 8 Υ є CR R ; 1 R є Н, алкілом, аміно, гідроксилом, карбоксилом, карбамоїлом, алкокси, гідроксилом, цукром або захищеною гідроксильною групою; 41 97130 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, нітрилом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, або гетероаралкілом; 1 2 9 або R і R разом утворюють =О, =S, =N(ОR ), 9 9 9 =N(R ), =C(R )2 або =N(N(R )2); 3 4 5 кожний з R , R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або 3 4 4 5 гетероаралкілом; або R і R або R і R разом утворюють зв'язок; 6 R є Н, алкілом, алкенілом. алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, гало алкілом, 9 9 9 9 9 9 OR , -C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), 9 9 9 9 9 [C(R )2]qR , -[(W)-N(R )C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , 9 9 9 [(W)-C(O)]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , -[(W)9 9 9 9 9 N(R )SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , 9 9 9 [(W)-N(R )]qR , -[(W)-S]4R , або захисною групою азоту; де кожний W незалежно є а дирадикалом; кожний q незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; і 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом. Спосіб включає стадії взаємодії сполуки формули 136а з циклопропанувальним агентом на основі фосфату галоалкілцинку з одержанням сполуки формули 136: 42 7 8 Υ є CR R ; 1 R є Н, алкілом, аміно, гідроксилом, карбоксилом, карбамоїлом, алкокси, гідроксилом, цукром або захищеною гідроксильною групою; 2 R є Η, алкілом, алкенілом, алкінілом, нітрилом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; 1 2 9 або R і R разом утворюють -О, =S, =N(OR ), 9 9 9 =N(R ), =C(R )2 або =N(N(R )2); 3 4 5 кожний з R , R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або 3 4 4 5 гетероаралкілом; або R і R або R і R разом утворюють зв'язок; 6 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, галоалкілом, 9 9 9 9 9 9 OR , -C(O)R , -CO2R , -SO2R , -C(O)N(R )(R ), 9 9 9 9 9 [C(R )2]qR , -[(W)-N(R )C(O)]qR , -[(W)-C(O)]qR , 9 9 9 [(W)-C(O)]qR , -[(W)-OC(O)]qR , -[(W)-SO2]qR , -[(W)9 9 9 9 9 N(R )SO2]qR , -[(W)-C(O)N(R )]qR , -[(W)-O]qR , 9 9 9 [(W)-N(R )]qR , -[(W)-S]qR або захисною групою азоту; де кожний W незалежно є дирадикалом; кожний q незалежно є 1, 2, 3, 4, 5 або 6; 7 8 кожний R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; і 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом. Спосіб включає стадії: взаємодії сполуки формули 137а з циклопропанувальним агентом на основі фосфату галоалкілцинку; , де 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R такі, як визначені для сполуки 136. В іншому варіанті даний винахід стосується способів одержання сполуки формули 137: , де 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R такі, як визначені для сполуки 137; з одержанням сполуки формули 137b , , де дe 43 1 2 3 4 5 97130 44 6 R , R , R , R , R , R i Υ такі, як визначені для сполуки 137, з подальшою взаємодією сполуки формули 137b з кислотою з одержанням сполуки формули 137. 7 8 У певних варіантах R і R обидва можуть бути 1 Н; в інших варіантах R може бути захищеним гід6 роксилом; і/або R є захисною групою азоту. У певних варіантах циклопропанувальний агент на основі фосфату галоалкілцинку одержують об'єднанням фосфорної кислоти формули 141а, діалкілцинку і дигалоалкілану формули 141b: , де кожний з X і X' незалежно є хлоридом, бромідом або йодидом; 7 8 кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, галогенідом, амідо, нітро або складним ефіром; 10 11 кожний з R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гетероарилом, гетероа10 11 ралкілом, або R і R разом мають формулу 141с, 141 d або 141с, , де m незалежно дорівнює для кожного випадку 0, 1, 2, 3 або 4, n незалежно дорівнює для кож12 13 14 ного випадку 0, 1 або 2, і кожний з R , R , R , 15 16 17 18 R , R , R i R незалежно є алкілом, арилом, аралкілом або галогенідом. В іншому варіанті даний винахід стосується способу одержання сполуки формули 142: , Спосіб включає стадії взаємодії сполуки формули 142а з циклопропанувальним агентом з одержанням сполуки формули 142b; і об'єднання сполуки формули 142b з кислотою з одержанням сполуки формули 142; дe 7 8 1 Υ є CR R ; R є захищеною гідроксильною групою; 2 R є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, 3 гетероарилом або гетероаралкілом; кожний з R , 4 5 R і R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом; або 45 3 4 4 97130 5 6 R і R або R і R разом утворюють зв'язок; R є захисною групою азоту; 7 8 кожний з R і R незалежно є Η, алкілом, алкенілом, арилом, нітрилом, амідо, галогенідом або складним ефіром; і 9 кожний R незалежно є Н, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аралкілом, гетероарилом або гетероаралкілом. 7 8 У певних варіантах R і R обидва можуть бути Н; в інших варіантах захищеною гідроксильною групою може бути складний ефір або карбонат; 7 захистом азоту може бути карбамат або амід; R і 8 R обидва можуть бути Н і захист азоту може бути 2 3 4 карбаматом або амідом; R і R можуть бути Н і R 5 і R взяті разом можуть утворювати зв'язок; і/або циклопропанувальний агент одержують з дигалоалкану і металевих сполук (наприклад, діалкілцинку або пари цинк-мідь). 46 У певних варіантах циклопропанувальний агент одержують із сполук дигалоалкану і сполук діалкілцинку, і сполук фосфорної кислоти або її солі. Сполуки фосфорної кислоти мають структуру формули 151: , або її сіль; де 10 11 кожний з R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, і гетероарилом, гетеро10 11 аралкілом; або R і R разом мають формулу 151а, 151b або 151с; , де m незалежно для кожного випадку дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n незалежно для кожного випадку 12 13 14 15 16 дорівнює 0, 1 або 2; кожний з R , R , R , R , R , 17 18 R і R незалежно є алкілом, арилом, аралкілом або галогенідом. У певних варіантах кислотою є кислота Бренстеда (наприклад, оцтова кислота, трифторметансульфонова кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота або HCl). В інших варіантах кислотою є кислота Льюїса (наприклад, BF3, хлорид цинку, метансульфонат цинку або сіль цинку). Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули 156: . Спосіб включає стадії: взаємодії сполуки формули 156а з циклопропанувальним агентом з одержанням сполуки формули 156b; і об'єднання сполуки формули 156b з кислотою з одержанням сполуки формули 156: 1 де R є захисною групою кисню, вибраною з групи, що включає форміат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацегат, пивалоат, бензоат, алкілкарбонат, алкенілкарбонат, арилкарбонати, аралкілкарбонат, 2,2,2-трихлоретилкарбонат, алкоксиметиловий ефір, аралкоксиметиловий ефір, алкілтіометиловий ефір, аралкілтіоефір, арилтіоефір, триалкілсиліловий ефір, алкіларилсиліловий ефір, бензиловий ефір, арилметиловий ефір, алі2 ловий ефір; і R є захисною групою азоту, вибра 47 ною з групи, що включає форміл, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, бензоїли, алкілкарбамати, аралкілкарбамати, арилкарбамати, аліл, аралкіл, триарилметил, алкоксиметил, аралкоксиметил, N-2-ціаноетил, діарилфосфінаміди, діалкілфосфінамідати, діарилфосфінамідати і триалкілсиліл. У певних варіантах циклопропанувальний агент одержують об'єднанням фосфорної кислоти формули 58а, діалкілцинку і дигалоалкілану формули 158b: 97130 48 , де кожний з X і X' незалежно є хлоридом, бромі7 8 дом або йодидом; кожний з R і R незалежно є Н, алкілом, галогенідом, амідо або складним ефіром; 10 11 кожний R і R незалежно є алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гетероарилом, гетероаралкі10 11 лом; або R і R взяті разом мають формулу 158с, 158d або 158с; , де m незалежно для кожного випадку дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, n незалежно для кожною випадку 12 13 14 15 16 дорівнює 0, 1 або 2; кожний з R , R , R , R , R , 17 18 R і R незалежно є алкілом, арилом, аралкілом або галогенідом. Захисна група кисню можливо, в деяких варіантах, вибрана з алкілкарбонатів, аралкілкарбонатів (наприклад, бензилкарбонату), бензоатів, пивалоату або форміату. Захисна група азоту може бути вибрана з бензоїлу, трихлорацетилу, трифторацетилу, формілу, алкілкарбаматів, аралкілкарбаматів (наприклад, бензилкарбамату), арилкарбаматів, діарилфосфінамідів, діалкілфосфінамідатів або діарилфосфінамідатів. Докладний опис винаходу Визначення Визначення термінів, що застосовуються в даному описі, включає прийняте в даній галузі техніки визначення, відоме для кожного терміну в хімічній і фармацевтичній галузях. Де це прийнятно, представлені приклади. Визначення застосовуються до термінів так, як вони застосовуються у всьому описі, якщо не вказано інакше в конкретних випадках, або окремо, або як частина більшої групи. У даному описі визначення для кожного вираження, наприклад, алкіл, т, п, і т.д., якщо воно виникає більше одного разу в структурі, є незалежним від його визначень в будь-якій частині тієї ж структури. Термін "ациламіно" стосується групи, яка може бути представлена загальною формулою: , де R50 і R54 незалежно є воднем, алкілом, алкенілом або -(CН2)m-R61, де R61 є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероциклом або поліциклом; і m дорівнює нулю або цілому числу в інтервалі від 1 до 8. Терміни "алкеніл" і "алкініл" стосуються ненасичених аліфатичних груп, аналогічних за довжиною і можливих заміщень описаних нижче алкілів, але які містять щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок, відповідно. Терміни "алкоксил" або "алкокси" стосуються алкільної групи, такої як визначена вище, що має приєднаний до неї кисневий радикал. Типові алкоксильиі групи включають метокси, етокси, пропілокси, трет-бутилокси і подібні. Термін "алкіл" стосується радикалу насичених аліфатичних груп, що включають прямі алкільні групи, розгалужені алкільні групи, циклоалкільні (алициклічні) групи, заміщені алкілом циклоалкільні групи і заміщені циклоалкілом алкільні групи. У певних варіантах прямі або розгалужені алкіли мають 30 або менше атомів вуглецю в основному ланцюгу (наприклад, С1-С30 для прямого ланцюга, С3-С30 для розгалуженого ланцюга), 20 або менше. Також, певні циклоалкіли мають 3-10 атомів вуглецю в кільцевій структурі, і інші мають 5, 6 або 7 атомів вуглецю в кільцевій структурі. Термін "алкілііо" стосується алкільної групи, такої як визначена вище, що має приєднану до неї сірку. У певних варіантах "алкілтіо" група представлена одним з -S-алкілу, -S-алкенілу, -S-алкінілу і S-(CH2)m-R61, де m і R61 такі, як визначені вище. 49 97130 Типові алкілтіогрупи включають метилтіо, етилтіо і подібні. Термін "амідо" відомий в даній галузі техніки як аміно-заміщений карбоніл, і включає групу, яка може бути представлена загальною формулою: , де R50 і R51 кожний незалежно є воднем, алкілом, алкенілом, -(CН2)m-R61, R61 є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероциклом або поліциклом; і m дорівнює нулю або цілому числу в інтервалі від 1 до 8, або R50 і R51, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, що має від 4 до 8 атомів в кільцевій структурі. Певні варіанти аміду відповідно до даного винаходу не включають іміди, які можуть бути нестабільними. Терміни "амін" і "аміно" відомі в даній галузі техніки і обидва стосуються незаміщених і заміщених амінів, наприклад, групи, яка може бути представлена загальними формулами: , де R50 і R51 (і необов'язково R52) кожний незалежно є воднем, алкілом, алкенілом або -(CH2)mR61, де R61 такий, як визначений вище. Таким чином, термін "алкіламін" включає амінову групу, таку як визначена вище, що має приєднаний до неї заміщений або незаміщений алкіл, тобто щонайменше один з R50 і R51 є алкільною групою. Термін "аралкіл", в даному описі, стосується алкільної групи, заміщеної арилыюю групою (наприклад, ароматичною або гетероароматичною групою). Термін "арил" в даному описі включає 5-, 6- і 7-членні ароматичні групи з одним кільцем, які можуть включати від нуля до чотирьох гетероатомів, наприклад, бензол, антрацен, нафталін, пірен, пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, піридазин і піримідин і подібні. Ці арильиі групи, що мають гетероатоми в кільцевій структурі, також можуть бути позначені як "арилгетероцикли" або "гетероароматичні сполуки". Ароматичне кільце може бути заміщене в одному або більше положеннях кільця такими замісниками, як описані вище, наприклад, галогеном, азидом, алкілом, аралкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гідроксилом, алкоксилом, аміно, нітро, сульфгідрилом, іміно, амідо, фосфонатом, фосфінатом, карбонілом, карбоксилом, силілом, простим ефіром, алкілтіо, сульфонілом, сульфонамідо, кетон, альдегідом, складним ефі 50 ром, гетероциклілом, ароматичними або гетероароматическими групами, -CF3, -CN або подібними. Термін "арил" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кільця, де два або більше атомів вуглецю є загальними для двох сусідніх кілець (кільця є «конденсованими кільцями»), де щонайменше одне з кілець є ароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами і/або гетероциклілами. Термін «кислота Бренстеда» стосується будьякої речовини, яка може діяти як донор іону водню (протону). Термін "карбоксил" включає складний ефір, тіокарбоксил, альдегіди, кетон і подібні і, таким чином, включає такі групи, які можуть бути представлені загальними формулами: , де Х50 є зв'язком або є киснем або сіркою, і кожний з R55 і R56 незалежно є воднем, алкілом, алкенілом, -(CH2)m-R61, де m і R61 такі, як визначені вище. Термін «дирадикал» стосується будь-якого ряду двовалентних груп, вибраних з алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, аралкілу, гетероарилу і гетероаралкілу. Наприклад, є алкільним дирадикалом; також є алкільним дирадикалом; є аралкільним дирадикалом; і є (алкіл)гетероаралкільним дирадикалом. Типові приклади включають алкілени загальної формули (СН2)Х де X дорівнює 1-6, і відповідні алкеніленові і алкініленові лінкери, що мають 2-6 атоми вуглецю, і один або більше подвійних або потрійних зв'язків; циклоалкіленові групи, що мають 3-8 атомів в кільці; і аралкільні групи, в яких одна відкрита валентність знаходиться на арильному кільці, і одна знаходиться на алкільній групі, такі як і їх ізомери. Термін "галоалкіл", в даному описі, стосується алкільної групи, в якій будь-який з від 1 до всіх атомів водню заміщений галогенідом. "Пергалоалкіл" є сполукою, в якій всі атоми водню заміщені галогенідом. Термін "гетероатом" в даному описі означає атом будь-якого елемента, відмінною від вуглецю або водню. Приклади гетероатомів включають бор, азот, кисень, фосфор, сірку і селен. 51 Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" стосується 3-10-членних кільцевих структур, в деяких випадках, 3-7-членних кілець, де кільцеві структури включають від одного до чотирьох гетероатомів. Гетероцикли також можуть бути поліциклами. Гетероциклільні групи включають, наприклад, тіофен, тіантрен, фуран, піран, ізобензофуран, хромен, ксантен, феноксантин, пірол, імідазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, індолізин, ізоіндол, індол, індазол, пурин, хінолізин, ізохінолін, хінолін, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, карбазол. карбоніл, фенантридин, акридин, піримідин, фенантролін, феназин, фенарсазин, фенотіазин, фуразан, феноксазин, піролідин, оксолан, тіолан, оксазол, піперидин, піперазин, морфолін, лактони, лактами, такі як азетидинони і піролідинони, сультами, сультони і подібні. Гетероциклічне кільце може бути заміщене в одному або більше положеннях такими замісниками, як описані вище, наприклад, галогеном, алкілом, аралкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гідроксилом, аміно, нітро, сульфгідрилом, іміно, амідо, фосфонатом, фосфінатом, карбонілом, карбоксилом, силілом, простим ефіром, алкілтіо, сульфонілом, кетоном, і альдегідом, складним ефіром, гетероциклілом, ароматичною або гетероароматичною групою, -CF3, -CN або подібними. Термін "виділений" в поєднанні із сполукою відповідно до даного винаходу означає те, що сполука не знаходиться в клітині або організмі, і сполука відділена від деяких або всіх компонентів, які зазвичай супроводжують його в природі. Термін «кислота Льюїса» стосується будь-якої речовини, яка може діяти як акцептор електронної пари. Якщо кількість атомів вуглецю не позначена, «нижчий алкіл» означає алкільну групу, таку як визначена вище, але що має від одного до десяти атомів вуглецю, в деяких варіантах, від одного до шести атомів вуглецю, в основному ланцюгу. Також «нижчий алкеніл» і «нижчий алкініл» має подібні довжини ланцюгів. Певні алкільні групи включають нижчі алкіли. У деяких варіантах замісник, позначений тут як алкіл, є нижчим алкілом. У даному описі термін "нітро" означає -NO2; термін "галоген" означає -F, -СІ, -Br або -І; термін "сульфгідрил" означає -SH; термін "гідроксил" означає -ОН; і термін "сульїфоніл" означає -SO2-. Термін "оксо" стосується карбонільного кисню (=O). Терміни "поліцикліл" або "поліциклічна група" стосуються двох або більше кілець (наприклад, циклоалкілів, циклоалкенілів, циклоалкінілів, арилів і/або гетероциклілів), в яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох сусідніх кілець, наприклад, кільця є "конденсованими кільцями". Кільця, які сполучені через не сусідні атоми, називаються "містечковими" кільцями. Кожне з кілець поліциклу може бути заміщене такими замісниками, як описані вище, наприклад, галогеном, алкілом, аралкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гідроксилом, аміно, нітро, сульфгідрилом, іміно, амідо, фосфонатом, фосфінатом. карбоні 97130 52 лом, карбоксилом, силілом, простим ефіром, алкілтіо, сульфонілом, кетон, альдегідом, складним ефіром, гетероциклілом, ароматичною або гетероароматичною групою, -CF3, -CN або подібними. Термін "епімерно чиста" в поєднанні із сполукою відповідно до даного винаходу означає, що сполука по суті не містить стереоізомери сполуки, де конфігурація стереогенного центра, до якого 3 приєднаний R , інвертована. Наприклад, епімерно чиста сполука представлена наступною формулою: , 1 2 3 4 7 7 8 9 8 9 де R , R , R , R , R , R ', R і R такі, як визначені вище, і по суті не містить сполук, представлених наступною формулою: , 1 2 3 4 7 7 де R , R , R , R , R , R ', R і R такі, як визначені вище. Епімерію чисті сполуки містять менше 20% масових, менше близько 15% масових, менше близько 10% масових, менше близько 5% масових або менше близько 3% масових стереоізомерних сполук, де конфігурація стереогенного 3 центра, який зв'язаний з R , інвертована відносно сполуки. Фраза «захисна група» в даному описі означає тимчасові замісники, які захищають потенційно реакційноздатну функціональну групу від небажаних хімічних перетворень. Приклади таких захисних груп включають складний ефір карбонових кислот, силілові ефіри спиртів, і ацеталі і кеталі альдегідів і кетон, відповідно. Хімія захисних груп широко представлена (Greene, Wuts. P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). У деяких випадках захищена функціональна група і захисна група разом позначаються як одна група. Наприклад, фрагмент, показаний нижче, іноді означається як бензилкарбонат; тобто захищений (підкреслений) атом О складає частину карбонату. 53 97130 Також, показаний нижче фрагмент, в якому захищений N становить частиу карбамату, позначений як бензилкарбамат. Термін «цукор» в даному описі стосується природного або синтетичного моносахариду, дисахариду або олігосахариду, що містить одне або більше піранозних або фуранозних кілець. Цукор може бути ковалентно зв'язаний зі стероїдним алкалоїдом відповідно до даного винаходу через простий ефірний зв'язок або через алкільний зв'язок. У певних варіантах сахаридна група може бути ковалентно зв'язана зі стероїдним алкалоїдом відповідно до даного винаходу в аномерному центрі сахаридного кільця. Цукор може включати, але не обмежений ними, рибозу, арабінозу, ксилозу, ліксозу, алозу, альтрозу, глюкозу, манозу, гулозу, ідозу, галактозу, талозу, глюкозу і трегалозу. Термін "сульфонамідо" або "сульфонамід" в даному описі включає групу, що має будь-яку з наступних формул: , де R50 і R56 такі, як визначені вище. Терміни "трифліл", "тозил", "мезил" і "нонафліл" стосуються трифторметансульфонілу, птолуолсульфонілу, метансульфонілу і нонафторбутансульфонілу, відповідно. Терміни "трифлат", "тозилат", "мезилат" і "нонафлат" стосуються функціональних груп складною ефіру трифторметансульфонату, складного ефіру птолуолсульфонату, складною ефіру метансульфонату і складного ефіру нонафторбутансульфонату, і молекул, які містять групи, відповідно. Термін "тіоксо" стосується карбонільної сірки (=S). Повинно бути зрозуміло, що "заміщення" або "заміщений" включають безсуперечну умову, що таке заміщення відповідає дозволеній валентності заміщеного атома і замісника, і що заміщення дає стабільну сполуку, наприклад, яка не може спонтанно змінитися внаслідок, наприклад, перегрупування, циклізації, відщеплення і т.д. Певні сполуки відповідно до даного винаходу можуть існуватит в конкретних геометричних або стереоізомерних формах. Даний винахід охоплює всі такі сполуки, включаючи цис- і транс-ізомери, R- і S-енантіомери, діастереомери, (D)-ізомери, (L)-ізомери, їх рацемічні суміші і їх інші суміші, які попадають в обсяг даного винаходу. Додаткові 54 асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми в замісникові, такому як алкільна група. Всі такі ізомери, а також їх суміші, включені в даний винахід. Як вказано вище, певні варіанти даного винаходу можуть містити основну функціональну групу, таку як аміно або алкіламіно, і тому здатні до утворення фармацевтично прийнятних солей з фармацевтично прийнятними кислотами. Термін "фармацевтично прийнятні солі" в цьому значенні стосується відносно не токсичних, неорганічних і органічних кислотно-адитивних солей сполук відповідно до даного винаходу. Ці солі можуть бути одержані in situ в носії для введення або в процесі одержання дозованої формі, або окремою взаємодією очищеної сполуки відповідно до даного винаходу в формі вільної основи з відповідною органічною або неорганічною кислотою, і виділенням одержаної солі під час подальшого очищення. Типові солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, фосфат, нітрат, ацетат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат і подібні. (Див., наприклад, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Ρharm. Sci. 66:1-19) Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі сполук, наприклад, з нетоксичних органічних або неорганічних кислот. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі включають такі, які одержані з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромістоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна і подібна; і солі, одержані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, пальмітинова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізотіонова і подібні. В інших випадках, сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити одну або більше кислотних функціональних груп і, тому, здатні утворювати фармацевтично прийнятті солі з фармацевтично прийнятними основами. Термін ''фармацевтично прийнятні солі" в цих випадках стосується відносно не токсичних неорганічних і органічних основно-адитивних солей сполук відповідно до даного винаходу. Ці солі також можуть бути одержані in situ в носії для введення або в процесі одержання дозованої формі, або окремою взаємодією очищеної сполуки в формі вільної кислоти з відповідною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу, з аміаком, або з фармацевтично прийнятним органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Типові лужні або лужноземельні солі включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію і алюмінію, і подібні. Типові органічні аміни, що застосовуються для одержання основно-адитивних солей, включають етиламін, діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, 55 піперазин і подібні. (Див., наприклад, Berge et al., вище). Синтез стероїдних алкалоїдних сполук Стероїдні алкалоїдні похідні із збільшеним кільцем, описані вище, можуть бути одержані безпосередньо з природних стероїдних алкалоїдів або їх синтетичних аналогів. У певних випадках початковими стероїдними алкалоїдами можуть бути циклопамін або ієрвін. Ці стероїдні алкалоїди можуть бути придбані з комерційних джерел або екстраговані з Veratrum Californicum. Коротко, спосіб відповідно до даного винаходу включає стадії циклопропанування відповідних вихідних стероїдних алкалоїдних похідних з подальшим перегрупуванням з розширенням кільця циклопропільних похідних. У деяких випадках може бути бажано відповідним чином захищати або іншим чином трансформувати реакційноздатні функціональні групи, присутні в молекулі до циклопропанувапня. 1 Наприклад, спирт, присутній на R , і вторинний азот, присутній на конденсованому фуранопіперидиновому кільці, можуть бути заміщені до циклопропанування. У певних варіантах можуть бути переважні захисні групи, які ефективно додають і видаляють з алкалоїду, в процесі синтезу дають проміжні сполуки з поліпшеними технологічними властивостями, і які дозволяють ефективне очищення одержаних синтетичних похідних. Приклади захисних груп кисню включають, але не обмежені ними, форміат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, пивалоат, бензоати, алкілкарбонат, алкенілкарбонат, арилкарбонати, аралкілкарбонат (наприклад, бензилкарбонат), 2,2,2-трихлоретилкарбонат, алкоксиметиловий ефір, аралкоксиметиловий ефір, алкілтіометиловий ефір, аралкілтіоефір, арилтіоефір, триалкілсиліловий ефір, алкіларилсиліловий ефір, бензиловий ефір, арилметиловий ефір і аліловий ефір. Приклади захисних груп азоту включають, але не обмежені ними, форміл, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, бензоїли, бензаміди, алкілкарбамати, аралкілкарбамати (наприклад, бензилкарбамати), арилкарбамати, аліл, аралкіл, алкоксиметил, аралкоксиметил, N-2ціаноетил, діарилфосфінаміди, діалкілфосфінамідати, діарилфосфінамідати і триалкілсиліл. Додаткові захисні групи, які можуть застосовуватися в способах відповідно до даного винаходу, описані у Green Т. W.; Wuts P. G. Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Множина циклопропанувальних агентів може застосовуватися для циклопропанування стероїдного алкалоїду, 1,1-галоалкілметалеві комплекси і реакційноздатні сполуки, позначені як карбеноїди, зазвичай застосовують для циклопропанування олефінів. Ці реагенти зазвичай одержують із застосуванням дийодалкану або діазоалкану і металевих або металорганічних сполук, таких як Еt2Zn, iВu3Al, самарій, мідь, родій або паладій. У певних варіантах Еt2Zn і дийодмстан застосовують для одержання 1,1-галоалкілметалевих сполук. Реакційноздатність і простота застосування 1,1-галоалкілцинкових комплексів можуть бути модифіковані додаванням певних реагентів, таких 97130 56 як кислоти. Вважають, що додавання кислоти до 1,1-галоалкілцинкових сполук дає змішану сіль алкілцинку. В описаних нижче прикладах біарилфосфорну кислоту об'єднують з дийодметаном і діетилцинком з одержанням передбачуваного циклопропанувального агента на основі фосфату галоалкілцинку. Множина фосфорних кислот може застосовуватися для одержання передбачуваних фосфатів галоалкілцинку. Також можуть застосовуватися інші відомі методи циклопропанування, такі, в яких застосовуються сірчані іліди для взаємодії з олефіном, кон’югованим з карбонілом, для приєднання СН2 або СН-алкілу або СН-арилу, і каталізоване металом розкладання сполук діазоалкілу і діазокарбонілу, таких як діазометан і етилдіазоацетат: ці методи легко дають циклопропани, що мають алкільний, арильний, алкоксикарбонільний (-COOR) або ацильний замісники. Додаткові циклопропанувальні агенти описані в Masalov et al., Organic Letters (2004) Vol. 6, pp. 2365-8 і Hansen et al., Chem. Comm. (2006) 4838-40. Циклопропільне кільце може бути заміщене або не заміщене. Якщо циклопропільне кільце заміщене, групи, приєднані до метилен циклопропану, будуть встановлені в кільце D після перегрупування і розширення кільця. Реакції циклопропанування можуть бути проведені в апротонному розчиннику. Відповідні розчинники включають простий ефір, такий як діетиловий ефір, 1,2-диметоксіетан, диглім, третбутилметиловий ефір, тетрагідрофуран і подібні; галогеновані розчинники, такі як хлороформ, дихлорметан, дихлоретан і подібні; аліфатичні або ароматичні розчинники, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, пентан і подібні; складний ефір і кетон, такий як етилацетат, ацетон і 2-бутанон; полярні апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, диметилсульфоксид, диметилформамід і подібні; або поєднання двох або більше розфакторів. У певних варіантах дихлорметан є розчинником, що застосовується для циклопропанування із застосуванням діалкілцинку і дийодметану. В описаних нижче прикладах розчин, що містить циклопропанувальний агент, одержують спочатку додаванням розчину фосфорної кислоти до розчину діетилцинку, з подальшим додаванням дийодметану до реакційного розчину. Циклопропанувальний субстрат потім додають до цього розчину. Альтернативно, циклопропанувальний агент може бути одержаний в присутності циклопропанувального субстрату зміною порядку додавання реагентів. У певних варіантах, реакцію циклопропанування проводять спочатку додаванням фосфорної кислоти до розчину діалкілцинку, з подальшим додаванням циклопропанувального субстрату, і, нарешті, додають дигалоалкан. З застосуванням цього методу циклопропанувальний агент одержують в умовах, що контролюються, і потім його відразу ж піддають взаємодії з циклопропанувальним субстратом. Описані тут методи циклопропанування також можуть застосовуватися для циклопропанування інших поліциклічних сполук, наприклад, що мають стероїдні основні ланцюги. 57 Після синтезу циклопропанованого стероїдного алкалоїдного основного ланцюга, сполука може бути перетворена із застосуванням множини реакцій функціоналізації, відомих в даній галузі техніки. Типові приклади включають реакції поєднання паладію з алкенілгалогенідами або арилгалогенідами, окислення, відновлення, реакції з нуклеофілами, реакції з елекірофілами, перициклічні реакції, радикальні реакції, введення захисних груп, видалення захисних груп і подібні. У присутності кислот Льюїса або Бренстеда, циклопропільні аналоги зазнають перегрупування ірозширення кільця з одержанням стероїдних алкалоїдних аналогів, в яких кільце D розширене на один атом вуглецю. Циклопропанування і розширення кільця можуть пройти в дві стадії в одному реакторі, або в дві стадії в двох реакторах. Якщо циклопропанування і розширення кільця проводять в одному реакторі, кислоту, що застосовується для ініціації перегрупування з розширенням кільця, додають після завершення реакції циклопропанування. У певних умовах солі цинку, що утворюються в процесі циклопропанування стероїдного алкалоїду, самі можуть діяти як кислоти Льюїса для каталізу перегрупування з розширенням кільця. Реакційноздатність солей цинку, утворених після циклопропанування, може бути модифікована додаванням кислот для одержання більш активних кислот Льюїса. Як описано нижче в прикладах, метансульфонову кислоту додають в реактор циклопропанування після завершення циклопропанування. Додаткові приклади відповідних кислот включають, але не обмежені ними, солі цинку, сполуки бору, солі магнію, солі титану, солі індію, солі алюмінію, солі олова, солі лантану, трифторметансульфонову кислоту, діарилоксифосфорні кислоти, оцтову кислоту і НСІ. У певних варіантах даного винаходу кислотою Льюїса, що застосовується, є сіль цинку або BF3. Ці аналоги з розширеним кільцем можуть бути далі функціоналізовані із застосуванням множини реакцій функціоналізації, відомих в даній галузі техніки. Типові приклади включають реакції поєднання паладію з алкенілгалогенідами або арилгалогенідами, окислення, відновлення, реакції з нуклсофілами, реакції з електрофілами, перициклічні реакції, радикальні реакції, додатки захисних груп, видалення захисних груп і подібні. Застосування сполук «Їжаковий» сигнальний шлях є суттєвим на багатьох стадіях розвитку, особливо при формуванні ліво-правої симетрії. Втрата або зниження «їжакового» сигнального шляху призводить до множинних порушень розвитку і пагологій, одним з найбільш суттєвих з яких є циклопія. Було показано, що множина пухлин і проліферативних станів залежать від «їжакового» шляху. На ріст таких клітин і виживання впливає лікування сполуками відповідно до даного винаходу. Нещодавно було описано, що активування мутацій «їжакового» шляху виникає в спорадичній карциномі базальних епідермоцитів (Хіе et al. (1998) Nature 391: 90-2) і примітивних нейроектодерма 97130 58 льних пухлинах центральної нервової системи (Reifenberger et al. (1998) Cancer Res 58: 1798803). Активація «їжакового» шляху, що не контролюється, також була показана у множині типів раку, таких як раки ШК шляху, включаючи раки підшлункової залози, раки стравоходу, раки шлунку (Berman et al. (2003) Nature 425: 846-51, Thayer et al. (2003) Nature 425: 851-56) рак легень (Watkins et al. (2003) Nature 422: 313-317), рак простати (Karhadkar et al. (2004) Nature 431: 707-12, Sheng et al. (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al (2004) Endocrinology 145: 3961-70), рак грудної залози (Kubo et al. (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. (2004) Journal of Mammary Gland Biology і Neoplasia 2: 165-181) і печінковоклітинний рак (Sicklick et al. (2005) ASCO conference, Mohini et al. (2005) AACR conference). Наприклад, було показано, що низькомолекулярне інгібування «їжакового» шляху інгібує ріст карциноми базальних клітин (Williams, et al., 2003 PNAS 100: 4616-21), медулобластоми (Berman et al., 2002 Science 297: 1559-61), раку підшлункової залози (Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51), раків шлунково-кишкового тракту (Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51, опублікована заявка РСТ WO 05/013800), раку стравоходу (Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51), раку легень (Watkins et al., 2003. Nature 422: 313-7) і раку простати (Karhadkar et al., 2004. Nature 431: 707-12). У доповнення, було показано, що множина типів раку включають активацію «їжакового» шляху, що не контролюється, наприклад, рак молочної залози (Kubo el al., 2004. Cancer Research 64: 6071-4), печінково-клітишіий рак (Patil et al., 2005. 96th Annual AACR conference, abstract #2942 Sicklick et al., 2005. ASCO annual meeting, abstract #9610), гематологічні злоякісні утворення (Watkins and Matsui, неонубліковані результати), базальна карцинома (Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10: 757-762 Xie et al, 1998 Nature 391: 90-92), медулобластома (Pictsch et al., 1997. Cancer Res. 57: 2085-88) і рак шлунку (Ma et al., 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 (Epub)). Як показано в прикладах, описані тут сполуки модулюють «їжаковий» шлях, і показано, що вибрані сполуки інгібують piст пухлини. Тому вважають, що ці сполуки можуть бути корисні для лікування множині станів, такі як різні види раку. Фармацевтичні композиції В іншому варіанті, в даному винаході представлені фармацевтично прийнятні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість одного або більше описаних тут сполук, разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (добавками) і/або розріджувачами. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути складені для введення в твердій або рідкій формі, включаючи ті, які адаптовані для наступного: (1) оральие введення, наприклад, просочення (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, наприклад, призначені для букальної, під'язикової і системної абсорбції, капсули, болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на мову; (2) парентеральне введення, наприклад, підшкірною, внутріншьом'язовою, внутрішньовенною або епі 59 дуральною ін'єкцією, у вигляді, наприклад, стерильного розчину або суспензії, або композиції уповільненого вивільнення; (3) місцеве введення, наприклад, у вигляді крему, мазі і пластиру з вивільненням, що контролюється, або спрею, що наноситься на шкіру; (4) вагінально або ректально, наприклад, у вигляді песаріїв, крему або піни; (5) під'язикове введення; (6) введення в око; (7) черезшкірнше введення; (8) введення в легені, або (9) введення в ніс. Приклади відповідних водних і неводних носіїв, які можуть застосовуватися в фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетилсигліколь і подібні) і їх відповідні суміші, рослинні олії, такі як оливкова оіля, і органічний складний ефір для ін'єкцій, такий як етилолеат. Відповідна текучість може підтримуватися, наприклад, за допомогою покриттів, таких як лецитин, збереженням необхідного розміру частинок для дисперсій, і застосуванням поверховоактивних речовин. Ці композиції також можуть містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгувальні агенти, диспергувальні агенти, лубриканти і/або антиоксиданти. Профілактика впливу мікроорганізмів на сполуки відповідно до даного винаходу може забезпечуватися введенням різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і подібних. Також може бути бажано включати ізотонічні агенти, такі як цукор, хлорид натрію і подібні, в композиції. Крім того, пролонгована абсорбція фармацевтичної форми для ін'єкцій може бути досягнута додаванням агентів, які затримують абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин. Методи одержання таких композицій включають стадію змішування і сполуки відповідно до даного винаходу і носія і, необов'язково, одним або більше необов'язковими інгредієнтами. Загалом, композиції одержують однорідним і ретельним змішуванням сполуки відповідно до даного винаходу з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або обома, і потім, при необхідності, формуванням продукту. Якщо сполуки відповідно до даного винаходу вводять у вигляді фармацевтичного засобу, людині і тваринам, вони можуть даватися як такі або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від близько 0,1 до 99%, або від близько 10 до 50%, або від близько 10 до 40%, або від близько 10 до 30, або від близько 10 до 20%, або від близько 10 до 15% активного інгредієнта в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Дані рівні дозування активних інгредієнтів в фармацевтичних композиціях відповідно до даного 97130 60 винаходу можуть варіюватися таким чином, щоб одержати кількість активного інгредієнта, яка ефективна для досягнення бажаної терапевтичної реакції конкретного пацієнта, композиції і способу введення, при цьому не токсична для пацієнта. Вибрані рівні дозування залежать від множині факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що застосовується відповідно до даного винаходу, або її складною ефіру, солі або аміду, способу введення, часу введення, швидкості виведення або метаболізму конкретної сполуки, що вводиться, швидкості і тривалості абсорбції, тривалості лікування, інших лікарських сполук і/або продуктів, що застосовується в поєднанні з конкретною сполукою, що застосовується, віком, статтю, масою тіла, станом, загальним станом здоров'я і анамнезом пацієнта, що піддається лікуванню, і подібних факторів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Загалом, відповідна добова доза сполуки відповідно до даного винаходу дорівнює тій кількості сполуки, яка складає мінімальну дозу, ефективну для одержання терапевтичного ефекту. Така ефективна доза зазвичай залежить від описаних вище факторів. Загалом, пероральні, внутрішньовенні і підшкірні дози сполук відповідно до даного винаходу для пацієнта, при застосуванні для вказаної дії, варіюються від близько 0,0001 до близько 100 мг, або від близько 0,001 до близько 100 мг, або від близько 0,01 до близько 100 мг, або від близько 0,1 до близько 100 мг, або від близько 1 до близько 50 мг на кілограм маси тіла на добу. Пацієнтом, що одержує таке лікування, є будьяка потребуюча його тварина, включаючи приматів зокрема, людину, і інших ссавців, таких як коні, велика рогата худоба, свині і вівці; і птах, і домашні тварини загалом. Приклади Вище представлений загальний опис даного винаходу, але він буде більш зрозумілим за допомогою представлених нижче прикладів, які включені тільки з метою ілюстрації певних аспектів і варіантів даного винаходу, і не обмежують даний винахід. Приклад 1