Застосування інгібітора hif пролілгідроксилази для лікування анемій та дефіциту заліза

1. Спосіб лікування анемії, викликаної хронічним захворюванням у суб'єкта, що включає введення суб'єктові ефективної кількості інгібітора HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, здійснюючи, тим самим, лікування анемії, викликаної хронічним захворюванням у суб'єкта. 2. Спосіб за п. 1, призначений для збільшення кількості заліза, доступного для вироблення червоних кров'яних тілець. 3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому анемія, викликана хронічним захворюванням, пов'язана із хронічним захворюванням, яке вибране із групи, що складається з ревматоїдного артриту, ревматизму, запального захворювання кишечнику, системного червоного вовчака, васкуліту, неопластичного захворювання, хронічної інфекції й хронічного запалення. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, в якому суб'єкт характеризується підвищеною продукцією запальних цитокінів. 5. Спосіб за п. 4, в якому запальні цитокіни включають фактор некрозу пухлин α (TNF-α), інтерлейкін-1β (IL-1β) і інтерферон-γ (IFN-γ). 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероциклічним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа або Іb. (11) (21) a200600150 (22) 04.06.2004 (24) 25.06.2009 (86) PCT/US2004/017772, 04.06.2004 (31) 10/861,590 (32) 03.06.2004 (33) US (31) 60/476,704 (32) 06.06.2003 (33) US (31) 60/566,237 (32) 29.04.2004 (33) US (31) 60/566,488 (32) 29.04.2004 (33) US (31) 60/569,797 (32) 10.05.2004 (33) US (46) 25.06.2009, Бюл.№ 12, 2009 р. (72) КЛАУС СТЕФЕН ДЖ., US, МОЛІНО КРІСТОФЕР ДЖ., US, НЕФФ ТОМАС Б., US, ГУЕНЦЛЕРПУКАЛЛ ФОЛЬКМАР, US, ЛАНСЕТМО ПАРОБОК ІНГРІД, US, СІЛІ ТОДД В., US, СТЕФЕНСОН РОБЕРТ С., US (73) ФІБРОГЕН, ІНК., US (56) AUCELLA, FILIPPO ET AL: "Synergistic effect of desferrioxamine and recombinant erythropoietin on erythroid precursor proliferation in chronic renal failure" NEPHROLOGY, DIALYSIS, TRANSPLANTATION , 14(5), 1171-1175 CODEN: NDTREA; ISSN: 0931-0509, 1999 SALVARANI C ET AL: "Effects of desferrioxamine therapy on chronic disease anemia associated with C2 2 UA 1 X 3 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із групи, що складається з: [(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти; [(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти; [(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти й 3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, являє собою [(1хлор-4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кислоту. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, в якому суб'єкт є людиною. 10. Спосіб лікування або профілактики дефіциту заліза в суб'єкта, що включає введення суб'єктові ефективної кількості інгібітора HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2оксоглутарату, здійснюючи, тим самим, лікування або профілактику дефіциту заліза в суб'єкта. 11. Спосіб за п. 10, в якому дефіцит заліза являє собою функціональний дефіцит заліза; дефіцит заліза, пов'язаний з анемією; дефіцит заліза, пов'язаний з порушенням, вибраним із групи, що складається із запалення, інфекції, імунодефіцитного порушення й неопластичних захворювань; або пов'язаний з порушенням, вибраним із групи, що складається з анемії, викликаної хронічним захворюванням, залізодефіцитної анемії (IDA) і мікроцитарної анемії. 12. Спосіб за п. 10 або 11, в якому суб'єкт має рівень феритину в сироватці нижче 50 нг/мл або вище 200 нг/мл або, якщо суб'єкт є дорослим, процентне насичення трансферину менше 16 %. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 10-12, де суб'єкт має дефіцит заліза. 14. Спосіб за п. 13, де суб'єкт має функціональний дефіцит заліза. 15. Спосіб за п. 14, в якому у суб'єкта виявляється більше 5 % гіпохромних червоних кров'яних тілець. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 13-15, який призначений для збільшення кількості ретикулоцитів; для збільшення гематокриту; для збільшення гемоглобіну; для збільшення кількості червоних кров'яних тілець; для збільшення середнього корпускулярного об'єму; для збільшення середнього корпускулярного гемоглобіну; для збільшення вмісту заліза в сироватці; або для збільшення насичення трансферину в суб'єкта. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 10-16, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероциклічним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа або Іb. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 10-17, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із групи, що складається з: [(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти; 87109 4 [(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти; [(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти й 3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. 19. Спосіб за будь-яким з пп. 10-18, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, являє собою [(1хлор-4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кислоту. 20. Спосіб за будь-яким з пп. 10-19, в якому суб'єкт є людиною. 21. Спосіб лікування або профілактики мікроцитозу або мікроцитарної анемії в суб'єкта, що включає введення суб'єктові ефективної кількості інгібітора HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, здійснюючи, тим самим, лікування або профілактику мікроцитозу або мікроцитарної анемії в суб'єкта. 22. Спосіб за п. 21, в якому мікроцитоз пов'язаний з порушенням, вибраним із групи, що складається із хронічного захворювання, анемії, викликаної хронічним захворюванням, дефіциту заліза, функціонального дефіциту заліза й анемії, викликаної дефіцитом заліза. 23. Спосіб за п. 22, в якому порушення являє собою анемію, викликану хронічним захворюванням. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 21-23, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероциклічним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа або Іb. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 21-24, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із групи, що складається з: [(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти; [(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти; [(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-3карбоніл)аміно]оцтової кислоти й 3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. 26. Спосіб за будь-яким з пп. 21-25, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, являє собою [(1хлор-4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кислоту. 27. Спосіб за будь-яким з пп. 21-26, в якому суб'єкт є людиною. 28. Спосіб лікування або профілактики анемії, пов'язаної з активністю цитокінів у суб'єкта, що включає введення суб'єктові ефективної кількості інгібітора HIF пролілгідроксилази, що являє собою структурний міметик 2-оксоглутарату, здійснюючи, тим самим, лікування або профілактику анемії, пов'язаної з активністю цитокінів у суб'єкта, де анемія пов'язана зі станом, вибраним із групи, що складається із запалення, інфекції, імунодефіциту й неопластичних захворювань. 29. Спосіб за п. 28, в якому станом є запалення. 30. Спосіб за п. 29, призначений для зменшення первинних явищ судинного запалення. 5 87109 6 31. Спосіб за будь-яким з пп. 28-30, в якому цито3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4кін являє собою запальний цитокін. метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. 32. Спосіб за будь-яким з пп. 28-30, в якому цито44. Застосування за будь-яким з пп. 37-43, в якому кін вибраний із групи, що складається з TNF-α, ILінгібітор HIF пролілгідроксилази, що є структурним 1β і IFN-γ. міметиком 2-оксоглутарату, являє собою [(1-хлор33. Спосіб за будь-яким з пп. 28-32, в якому інгібі4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кислотор HIF пролілгідроксилази, що являє собою струту. ктурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероцикліч45. Застосування за будь-яким з пп. 37-44, в якому ним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа або суб'єкт є людиною. Іb. 46. Застосування інгібітора HIF пролілгідроксила34. Спосіб за будь-яким з пп. 28-33, в якому інгібізи, що являє собою структурний міметик 2тор HIF пролілгідроксилази, що являє собою струоксоглутарату, у виробництві лікарського засобу ктурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із грудля лікування анемії, яка із труднощами піддаєтьпи, що складається з: ся лікуванню еритропоетином (ЕРО), що екзогенно [(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3вводиться, у суб'єкта. карбоніл)аміно]оцтової кислоти; 47. Застосування за п. 46, в якому анемія виклика[(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-3на хронічним запальним або аутоімунним порукарбоніл)аміно]оцтової кислоти; шенням. [(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-348. Застосування за п. 47, в якому порушення вибкарбоніл)аміно]оцтової кислоти й ране із групи, що складається із хронічного бакте3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4ріального ендокардиту, остеомієліту, ревматоїднометоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. го артриту, ревматизму, хвороби Крона й 35. Спосіб за будь-яким з пп. 28-34, в якому інгібівиразкового коліту. тор HIF пролілгідроксилази, що являє собою стру49. Застосування за будь-яким з пп. 46-48, в якому ктурний міметик 2-оксоглутарату, являє собою [(1лікарський засіб призначений для посилення реакхлор-4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову тивності кісткового мозку до ЕРО. кислоту. 50. Застосування за будь-яким з пп. 46-48, в якому 36. Спосіб за будь-яким з пп. 28-35, в якому суб'єкт лікарський засіб призначений для інгібування супє людиною. ресії ЕРО, викликаної TNF-α або IL-1β. 37. Застосування інгібітора HIF пролілгідроксила51. Застосування за будь-яким з пп. 46-48, в якому зи, що являє собою структурний міметик 2лікарський засіб призначений для посилення реакоксоглутарату, у виробництві лікарського засобу тивності гематопоетичних клітин-попередників до для лікування анемії, викликаної хронічним захвоЕРО. рюванням у суб'єкта. 52. Застосування за будь-яким з пп. 46-51, в якому 38. Застосування за п. 37, де лікарський засіб приінгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою значений для збільшення кількості заліза, доступструктурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероцикного для вироблення червоних кров'яних тілець. лічним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа 39. Застосування за п. 37 або 38, де анемія, виабо Іb. кликана хронічним захворюванням, пов'язана із 53. Застосування за будь-яким з пп. 46-52, в якому хронічним захворюванням, яке вибране із групи, інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою що складається з ревматоїдного артриту, ревмаструктурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із тизму, запального захворювання кишечнику, сисгрупи, що складається з: темного червоного вовчака, васкуліту, неопласти[(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3чного захворювання, хронічної інфекції й карбоніл)аміно]оцтової кислоти; хронічного запалення. [(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-340. Застосування за будь-яким з пп. 37-39, в якому карбоніл)аміно]оцтової кислоти; суб'єкт характеризується підвищеною продукцією [(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-3запальних цитокінів. карбоніл)аміно]оцтової кислоти й 41. Застосування за п. 40, в якому запальні цитокі3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4ни включають фактор некрозу пухлин α (TNF-α), метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. інтерлейкін-1β (IL-1β) і інтерферон-γ (IFN-γ). 54. Застосування за будь-яким з пп. 46-53, в якому 42. Застосування за будь-яким з пп. 37-41, в якому інгібітор HIF пролілгідроксилази, що є структурним інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою міметиком 2-оксоглутарату, являє собою [(1-хлорструктурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероцик4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кислолічним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа ту. або Іb. 55. Застосування за будь-яким з пп. 46-54, в якому 43. Застосування за будь-яким з пп. 37-42, в якому суб'єкт є людиною. інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою 56. Застосування інгібітора HIF пролілгідроксиластруктурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із зи, що являє собою структурний міметик 2групи, що складається з: оксоглутарату, у виробництві лікарського засобу [(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3для лікування або профілактики дефіциту заліза в карбоніл)аміно]оцтової кислоти; суб'єкта. [(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-357. Застосування за п. 56, в якому дефіцит заліза карбоніл)аміно]оцтової кислоти; являє собою функціональний дефіцит заліза; де[(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-3фіцит заліза, пов'язаний з анемією; дефіцит заліза, карбоніл)аміно]оцтової кислоти й пов'язаний з порушенням, вибраним із групи, що 7 87109 8 складається із запалення, інфекції, імунодефіцит70. Застосування за п. 69, де фактор вибраний із ного порушення й неопластичних захворювань; групи, що складається з еритроїд- амінолевулінатабо пов'язаний з порушенням, вибраним із групи, синтази, трансферину, рецептора трансферину й що складається з анемії, викликаної хронічним церулоплазміну. захворюванням, залізодефіцитної анемії (IDA) і 71. Застосування за п. 69 або 70, в якому інгібітор мікроцитарної анемії. HIF пролілгідроксилази, що являє собою структур58. Застосування за п. 56 або 57, в якому суб'єкт ний міметик 2-оксоглутарату, є гетероциклічним має рівень феритину в сироватці нижче 50 нг/мл карбоніловмісним гліцином формул І, Іа або Іb. або вище 200 нг/мл або, якщо суб'єкт є дорослим, 72. Застосування за будь-яким з пп. 69-71, в якому процентне насичення трансферину менше 16 %. інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою 59. Застосування за будь-яким з пп. 56-58, де суструктурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із б'єкт має дефіцит заліза. групи, що складається з: 60. Застосування за п. 59, де суб'єкт має функціо[(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3нальний дефіцит заліза. карбоніл)аміно]оцтової кислоти; 61. Застосування за п. 60, в якому у суб'єкта вияв[(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-3ляється більше 5 % гіпохромних червоних кров'якарбоніл)аміно]оцтової кислоти; них тілець. [(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-362. Застосування за будь-яким з пп. 59-61, де лікарбоніл)аміно]оцтової кислоти й карський засіб призначений для збільшення кіль3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4кості ретикулоцитів; для збільшення гематокриту; метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. для збільшення гемоглобіну; для збільшення кіль73. Застосування за будь-яким з пп. 69-72, в якому кості червоних кров'яних тілець; для збільшення інгібітор HIF пролілгідроксилази, що є структурним середнього корпускулярного об'єму; для збільміметиком 2-оксоглутарату, являє собою [(1-хлоршення середнього корпускулярного гемоглобіну; 4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кислодля збільшення вмісту заліза в сироватці; або для ту. збільшення насичення трансферину у суб'єкта. 74. Застосування за будь-яким з пп. 69-73, в якому 63. Застосування за будь-яким з пп. 56-62, де лісуб'єкт є людиною. карський засіб призначений для зменшення екс75. Застосування інгібітора HIF пролілгідроксилапресії гепсидину в суб'єкта. зи, що являє собою структурний міметик 264. Застосування за п. 63, де лікарський засіб приоксоглутарату, у виробництві лікарського засобу значений для збільшення абсорбції заліза в кишедля лікування або профілактики мікроцитозу або чнику й зниження гіпоферемії. мікроцитарної анемії в суб'єкта. 65. Застосування за будь-яким з пп. 56-64, в якому 76. Застосування за п. 75, в якому мікроцитоз поінгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою в'язаний з порушенням, вибраним із групи, що структурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероцикскладається із хронічного захворювання, анемії, лічним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа викликаної хронічним захворюванням, дефіциту або Іb. заліза, функціонального дефіциту заліза й анемії, 66. Застосування за будь-яким з пп. 56-65, в якому викликаної дефіцитом заліза. інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою 77. Застосування за п. 76, в якому порушення явструктурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із ляє собою анемію, викликану хронічним захворюгрупи, що складається з: ванням. [(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-378. Застосування за будь-яким з пп. 75-77, в якому карбоніл)аміно]оцтової кислоти; інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою [(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-3структурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероциккарбоніл)аміно]оцтової кислоти; лічним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа [(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-3або Іb. карбоніл)аміно]оцтової кислоти й 79. Застосування за будь-яким з пп. 75-78, в якому 3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. структурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із 67. Застосування за будь-яким з пп. 56-66, в якому групи, що складається з: інгібітор HIF пролілгідроксилази, що є структурним [(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3міметиком 2-оксоглутарату, являє собою [(1-хлоркарбоніл)аміно]оцтової кислоти; 4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кисло[(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-3ту. карбоніл)аміно]оцтової кислоти; 68. Застосування за будь-яким з пп. 56-67, в якому [(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-3суб'єкт є людиною. карбоніл)аміно]оцтової кислоти й 69. Застосування інгібітора HIF пролілгідроксила3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4зи, що являє собою структурний міметик 2метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. оксоглутарату, у виробництві лікарського засобу 80. Застосування за будь-яким з пп. 75-79, в якому для підвищення продукції фактора, необхідного інгібітор HIF пролілгідроксилази, що є структурним для поглинання, транспорту й використання заліза міметиком 2-оксоглутарату, являє собою [(1-хлорв суб'єкта, з підвищенням у такий спосіб доступно4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кислості заліза й забезпеченням корисної дії в пацієнтів ту. з анемією, викликаною хронічним захворюванням, 81. Застосування за будь-яким з пп. 75-80, в якому із залізодефіцитною анемією й з функціональним суб'єкт є людиною. дефіцитом заліза. 9 87109 10 82. Застосування інгібітора HIF пролілгідроксила90. Застосування за будь-яким з пп. 82-89, в якому зи, що являє собою структурний міметик 2суб'єкт є людиною. оксоглутарату, у виробництві лікарського засобу 91. Набір, призначений для лікування анемії, видля лікування або профілактики анемії, пов'язаної кликаної хронічним захворюванням; лікування або з активністю цитокінів у суб'єкта, де анемія пов'япрофілактики дефіциту заліза; лікування або прозана зі станом, вибраним із групи, що складається філактики мікроцитозу або мікроцитарної анемії; із запалення, інфекції, імунодефіциту й неопластилікування або профілактики анемії, пов'язаної з чних захворювань. активністю цитокінів; лікування анемії, яка із труд83. Застосування за п. 82, в якому станом є запанощами піддається лікуванню еритропоетином лення. (ЕРО), що екзогенно вводиться; підвищення про84. Застосування за п. 83, де лікарський засіб придукції фактора, необхідного для поглинання, значений для зменшення первинних явищ судинтранспорту й використання заліза, зменшення ного запалення. експресії гепсидину, з підвищенням у такий спосіб 85. Застосування за будь-яким з пп. 82-84, в якому доступності заліза й забезпечення корисної дії в цитокін являє собою запальний цитокін. пацієнтів з анемією, викликаною хронічним захво86. Застосування за будь-яким з пп. 82-85, в якому рюванням, із залізодефіцитною анемією й з функцитокін вибраний із групи, що складається з TNFціональним дефіцитом заліза, що включає інгібітор α, IL-1β і IFN-γ. HIF пролілгідроксилази, який являє собою струк87. Застосування за будь-яким з пп. 82-86, в якому турний міметик 2-оксоглутарату, і щонайменше інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою одну домішку, вибрану із групи, яка складається з структурний міметик 2-оксоглутарату, є гетероцикеритропоетину, заліза й вітамінів групи В. лічним карбоніловмісним гліцином формул І, Іа 92. Фармацевтична композиція для лікування анеабо Іb. мії, викликаної хронічним захворюванням; лікуван88. Застосування за будь-яким з пп. 82-87, в якому ня або профілактики дефіциту заліза; лікування інгібітор HIF пролілгідроксилази, що являє собою або профілактики мікроцитозу або мікроцитарної структурний міметик 2-оксоглутарату, вибраний із анемії; лікування або профілактики анемії, пов'ягрупи, що складається з: заної з активністю цитокінів; лікування анемії, яка [(1-хлор-4-гідроксіізохінолін-3із труднощами піддається лікуванню еритропоетикарбоніл)аміно]оцтової кислоти; ном (ЕРО), що екзогенно вводиться; лікування або [(4-гідрокси-7-феноксіізохінолін-3профілактики дефіциту заліза, підвищення продукарбоніл)аміно]оцтової кислоти; кції фактора, необхідного для поглинання, транс[(4-гідрокси-7-фенілсульфанілізохінолін-3порту й використання заліза, зменшення експресії карбоніл)аміно]оцтової кислоти й гепсидину, з підвищенням у такий спосіб доступ3-{[4-(3,3-дибензилуреїдо)бензолсульфоніл]-[2-(4ності заліза й забезпечення корисної дії в пацієнтів метоксифеніл)етил]аміно}-N-гідроксипропіонаміду. з анемією, викликаною хронічним захворюванням, 89. Застосування за будь-яким з пп. 82-88, в якому із залізодефіцитною анемією й з функціональним інгібітор HIF пролілгідроксилази, що є структурним дефіцитом заліза, що містить інгібітор HIF пролілміметиком 2-оксоглутарату, являє собою [(1-хлоргідроксилази, що являє собою структурний міметик 4-гідроксіізохінолін-3-карбоніл)аміно]оцтову кисло2-оксоглутарату, і щонайменше одну домішку, виту. брану із групи, яка складається з еритропоетину, заліза й вітамінів групи В. Для даної заявки запитується пріоритет за попередньою патентною заявкою США реєстраційний №60/476704, поданою 6 червня 2003 року; за попередньою патентною заявкою США реєстраційний №60/566488, поданою 29 квітня 2004 року; за попередньою патентною заявкою США реєстраційний №60/566237, поданою 29 квітня 2004 року; а також за попередньою патентною заявкою США реєстраційний №60/569797, поданою 10 травня 2004 року, причому кожна із цих заявок включена у всій повноті у даний документ за допомогою посилання. Даний винахід належить до способів і сполук, призначених для регулювання або посилення еритропоезу й метаболізму заліза, а також для лікування або профілактики дефіциту заліза та анемії, викликаної хронічними захворюваннями. Термін анемія, як правило, належить до будьякої аномалії гемоглобіну або еритроцитів, яка призводить до зниження рівня кисню в крові. Крім цього, анемія розвивається у зв'язку із хронічними захворюваннями, наприклад, хронічними інфекціями, неопластичними розладами, хронічними запальними розладами, включаючи розлади з наступним запальним пригніченням діяльності кісткового мозку й т.п. Анемія, викликана хронічними захворюваннями (ACD), являє собою один з найбільш звичайних синдромів у медицині. Анемія, викликана хронічними захворюваннями (ACD), часто пов'язана з дефіцитом заліза. ACD може розвиватися через наявність недостатньої кількості заліза (наприклад, анемія через дефіцит заліза) або, у тому випадку, коли загальний вміст заліза в організмі знаходиться на достатньому рівні, але не задовольняється потреба в утворенні гемоглобіну (наприклад функціональний дефіцит заліза). Залізо необхідно для утворення гемоглобіну червоних кров'яних тілець в еритропоетичних клітинах-попередниках кісткового мозку. 11 87109 12 стання заліза, а також способів і сполук, ефективВ організмі пацієнтів з анемією, викликаною них з погляду поліпшення загального або повного хронічними захворюваннями, спостерігаються чиеритропоезу за рахунок поліпшення шляхів метасленні дефіцити, включаючи знижене вироблення болізму, що мають відношення до вироблення еритропоетину (ЕРО), знижену реактивність кістЕРО, реактивності ЕРО й передачі сигналів, а такового мозку щодо ЕРО й знижений метаболізм кож доступності, використання, поглинання, трансзаліза, включаючи знижену абсорбцію заліза з порту, процесингу заліза й т.д. У техніці існує покишечнику, знижений транспорт заліза через ентреба в способах подолання або поліпшення тероцити, знижене окиснення заліза в тривалентнаслідків ефектів, викликаних цитокінами, у суб'єкний стан гефестином або церулоплазміном, знитів, у яких спостерігається анемія, викликана хрожене зв'язування заліза й поглинання нічним захворюванням. трансферином і рецептором трансферину, а також Дефіцит заліза являє собою одну з найбільш знижений транспорт заліза до кісткового мозку, звичайних різновидів дефіциту харчування в усьопри використанні заліза, включаючи синтез гему. му світі, і цей дефіцит є головною причиною анемії Окремо й спільно, ці фізіологічні дефіцити роблять на глобальному рівні. Баланс заліза, по суті, регувнесок у неефективний або ослаблений еритрополюється швидкістю еритропоезу й розміром запаез, що може призводити до мікроцитарної анемії й сів заліза. Дефіцит заліза може спостерігатися при гіпохромних червоних кров'яних тілець, пов'язаних анемії або за її відсутності, причому він пов'язаний зі зниженим виробленням гемоглобіну й зменшез погіршеним розвитком пізнавальних здатностей. ним транспортом кисню. Дефіцит заліза визначається як недостатнє Анемія, викликана хронічними захворюваннязабезпечення залізом (рівні або резерви) або як ми, пов'язана зі збільшеним виробленням запальнедостатня доступність, або недостатнє викорисних цитокінів [Means (1995) Stem cells 13:32-37 і тання заліза в організмі. Причиною цього може Means (1999) Int J Hematol 70:7-12], включаючи, бути недостатність харчування, наприклад, нестанаприклад, фактор некрозу пухлин a (TNF-a), інча заліза в раціоні харчування; недостатнє поглитерлейкін-1b (IL-1b), IL-6 і інтерферон-g (IFN-g). У нання заліза, через, наприклад, хірургічне втрудекількох in vitro і in vivo модельних тваринних чання (наслідки гастроектомії) або захворювання системах, запальні цитокіни негативно впливають (хвороба Крона); виснаження запасів заліза або на здатність опосередковувати вироблення ЕРО, зростання втрат заліза, через хронічну або гостру реактивність ЕРО й узгоджене регулювання метавтрату крові внаслідок травми, менструації, донорболізму заліза [Roodman et al. (1989) Adv Exp Med ства крові, флеботомії (як і внаслідок різних проBiol 271:185-196; Fuchs et al. (1991) Eur J Hematol цедур і хірургічних втручань); зросла потреба в 46:65-70; Jelkmann et al. (1994) Ann NY Acad Sci залізі, наприклад, через швидкий ріст у ранньому 718:300-311; Vannucchi et al. (1994) Br J Hematol дитинстві або юнацтві, вагітності, еритропоетино87:18-23; and Oldenburg et al. (2001) Aliment вої терапії і т.д. Pharmacol Ther 15:429-438]. Введення еритропоеКрім цього дефіцит заліза може являти собою тину не здатне звернути назад розвиток анемії в функціональний дефіцит заліза, наприклад, дефімишей, яких безперервно піддають впливу TNF-a цит заліза, що характеризується ослабленою зда[Clibon et al. (1990) Exp Hematol 18:438-441]. Підтністю суб'єкта одержувати доступ до запасів залівищені рівні запальних цитокінів, таких як TNF-a, за й використовувати їх. Залізо не надходить зі IL-1b і IFN-g, роблять внесок у порушення виробшвидкістю, достатньою для забезпечення нормалення ЕРО й стійкості ЕРО, яка спостерігається у льної насиченості еритроцитів гемоглобіном, що пацієнтів з анемією, викликаною хронічним захвоведе до зниженого клітинного вмісту гемоглобіну в рюванням [Jelkmann et al. (1991) Ann NY Acad Sci ретикулоцитах і еритроцитах. Функціональний де718:300-311 і Macdougall і Cooper (2002) Neprol фіцит заліза часто спостерігається у здорових інDial Transplant 17(11):39-43]. Отже, різні цитокіни, дивідуумів з явно нормальними або навіть підвинаприклад запальні цитокіни, пов'язані із запаленщеними запасами заліза, але з погіршеною ням, залучені в численні аспекти патогенезу анедоступністю заліза, що визначають, наприклад, по мії, викликаної хронічним захворюванням, вклюнизьких процентних рівнях насичення трансферичаючи інгібування еритроїдних попередників, ну. Даний тип дефіциту заліза часто пов'язаний з інгібування вироблення ЕРО, а також погіршення гострим або хронічним запаленням. вивільнення заліза й доступності заліза для еритДефіцит заліза будь-якого виду може призвесропоезу. ти до залізодефіцитного еритропоезу або еритроОтже, у даній області існує потреба в способах поезу при обмеженій кількості заліза, при якому лікування або профілактики анемії, викликаної зменшується число червоних кров'яних тілець, хронічними захворюваннями. У даній області існує причому циркулюючі червоні кров'яні тільця менше потреба в способах подолання дефіциту рекомбінормальних (мікроцитарні) і відрізняються нестанантного ЕРО при його потоковому застосуванні чею нормального гемоглобіну, внаслідок чого вони для лікування анемії, викликаної хронічним захвомають бліді кольори (гіпохромні). рюванням. Зокрема, зберігається необхідність У суб'єктів з дефіцитом заліза, включаючи фурозробки способів і сполук, ефективних з погляду нкціональний дефіцит заліза, може розвитися погіподолання зниженого вироблення ЕРО й зменшершений синтез гемоглобіну, зменшене процентне ної реактивності ЕРО, які пов'язані з анемією, винасичення трансферину й знижені рівні гемоглобікликаною хронічним захворюванням, способів і ну й гематокриту, що призводить до залізодефіцисполук, ефективних з погляду поліпшення регулютної анемії. Залізодефіцитна анемія являє собою вання метаболізму заліза й подолання недоліків найбільш звичайний різновид анемії у світі. Залізо зміненого або аномального метаболізму й викори 13 87109 14 є основним компонентом гемоглобіну; під час відвання еритроцитів і додаткових факторів, сутності заліза кістковий мозок не здатний ефекнеобхідних для поглинання, транспорту й використивно виробляти гемоглобін. Залізодефіцитна тання заліза. анемія може спостерігатися у суб'єктів з виснажеВ іншому втіленні способи за даним винахоними або зменшеними запасами заліза, або ж водом поліпшують реактивність гемопоетичних кліна може мати місце у суб'єктів, що мають функціотин-попередників у відношенні еритропоетину. Як нальний дефіцит заліза, коли є запас заліза, але згадувалося вище, ці клітини-попередники вклювоно не доступно, наприклад, при виробленні гечають HSCs, CFU-GEMMs і т.д. Реактивність клімоглобіну. тин-попередників може бути збільшена, наприЯк очевидно із викладеного вище, у даній гаклад, за рахунок зміни експресії рецепторів лузі є потреба в способах лікування або профілакеритропоетину, внутрішньоклітинних факторів, тики розладів, пов'язаних з метаболізмом заліза, залучених у передачу сигналів еритропоетину, і крім цього, у даній галузі є потреба в способах секретованих факторів, які полегшують взаємодію поліпшення метаболізму заліза. Існує необхідність еритропоетину з рецепторами. у розробці способів лікування або профілактики В іншому аспекті способи можуть застосовувадефіциту заліза, включаючи функціональний детися для подолання інгібування еритропоезу, вифіцит заліза, а також лікування або профілактики кликаного запальними цитокінами, такими як факсупутніх станів, таких як мікроцитоз і залізодефіцитор-a некрозу пухлин (TNF-a), інтерлейкін-b (IL-1b) тна анемія. і т.п. В окремих аспектах способи можуть застосоДаний винахід представляє способи й сполуки, вуватися для лікування анемії, що складно піддапризначені для поліпшення метаболічних і фізіоється лікуванню еритропоетином, що вводиться логічних шляхів, які роблять внесок у повний і екзогенно. Подібна анемія може бути викликана, ефективний еритропоез і, зокрема, для лікування наприклад, хронічними запальними або аутоімунанемії, викликаної хронічним захворюванням. Крім ними розладами, які включають, не обмежуючись цього представлені способи й сполуки для подоперерахованим, хронічний бактеріальний ендокалання пригнічувального/інгібуючого впливу запардит, остеомієліт, ревматоїдний артрит, ревмальних цитокінів на вироблення й реактивність тизм, хворобу Крона й виразковий коліт. ЕРО. Додатково даний винахід представляє споУ певних втіленнях способи за даним винахособи й сполуки для поліпшення метаболізму залідом можуть бути застосовані для лікування анемії, за, а також для лікування або профілактики станів, викликаної хронічним захворюванням. Зокрема, пов'язаних зі зниженим метаболізмом заліза, таких розроблені способи індукції посиленого або повнояк дефіцит заліза, включаючи функціональний го еритропоезу у пацієнтів з анемією, викликаною дефіцит заліза, залізодефіцитну анемію, мікроцихронічним захворюванням. В окремих варіантах тоз, залізодефіцитний еритропоез і т.д. здійснення способи збільшують кількість заліза, Даний винахід належить до способів і сполук, доступного для утворення нових червоних кров'япризначених для індукції посиленого або повного них тілець. еритропоезу у суб'єкта. Зокрема, способи включаВ іншому аспекті даний винахід представляє ють індукцію посиленого або повного еритропоезу способи посилення реактивності ЕРО кісткового шляхом стабілізації HIFa у суб'єкта. Конкретно мозку. розглядаються способи індукції посиленого еритЗокрема, розроблені способи інгібування супропоезу за рахунок інгібування HIFресії ЕРО TNF-a, а також розроблені способи інгіпролілгідроксилази. У конкретних варіантах здійсбування супресії ЕРО IL-1b. нення способи включають введення суб'єктові Даний винахід належить до способів лікувансполуки за даним винаходом. У різних варіантах ня/профілактики анемії, викликаної хронічними здійснення суб'єкт може являти собою клітину, захворюваннями, а також до способів регулювантканину, орган, систему органів або весь організм. ня процесингу заліза й лікування/профілактики У різних варіантах здійснення суб'єкт являє станів, пов'язаних з дефіцитом заліза й/або процесобою клітину, тканину, орган, систему органів або сингу заліза. весь організм. В окремих варіантах здійснення В одному з аспектів винахід представляє споорганізм являє собою ссавця, переважно людину. сіб лікування у суб'єкта анемії, викликаної хронічВ одному з аспектів спосіб збільшує виробним захворюванням, причому спосіб включає ввелення факторів, необхідних для диференціювання дення суб'єктові ефективної кількості сполуки, що еритроцитів від гемопоетичних клітинстабілізує альфа-субодиницю індукованого при попередників, що включають, наприклад, лінії гегіпоксії фактора (HIF), здійснюючи, тим самим, мопоетичних клітин (HSCs), клітини CFU-GEMM лікування анемії, викликаної хронічним захворю(колонієутворюючі одиниці гранулованням. Крім цього розроблені способи досягненцит/еритроїд/моноцит/мегакаріоцит) і т.д. Фактори, ня конкретних фізіологічних результатів у суб'єкта які стимулюють еритропоез, включають, не обмез анемією, викликаною хронічним захворюванням; жуючись цим, еритропоетин. В іншому аспекті, зокрема, представляє способи підвищення ретиспособи збільшують вироблення факторів, необкул опитів, збільшення середнього корпускулярнохідних для поглинання, транспорту й використання го об'єму клітини, підвищення середнього корпусзаліза. Такі фактори включають, не обмежуючись кулярного гемоглобіну, збільшення гематокриту, перерахованим, еритроїд-амінолевулінатсинтазу, підвищення гемоглобіну, збільшення кількості чертрансферин, рецептор трансферину, церулоплазвоних кров'яних тілець і т.д. у суб'єкта з анемією, мін і т.д. У ще одному аспекті спосіб збільшує вивикликаною хронічним захворюванням, причому роблення факторів, необхідних для диференціюбудь-який зі способів включає введення суб'єктові 15 87109 16 ксією (HIF). В іншому варіанті здійснення даний ефективної кількості сполуки, що стабілізує альфавинахід охоплює спосіб зменшення мікроцитозу у субодиницю індукованого при гіпоксії фактора суб'єкта, причому спосіб включає введення суб'єк(HIF), досягаючи, тим самим, бажаного фізіологічтові ефективної кількості сполуки, яка стабілізує ного результату. У різних аспектах анемія, виклиальфа-субодиницю фактора, що індукується гіпокана хронічним захворюванням, пов'язана, наприксією (HIF). клад, із запаленням, аутоімунним захворюванням, Винахід додатково представляє спосіб лікунестачею заліза, мікроцитозом, злоякісними пухвання або профілактики мікроцитарної анемії, линними захворюваннями й т.д. причому спосіб включає введення суб'єктові ефекУ різних варіантах здійснення суб'єкт являє тивної кількості сполуки, яка стабілізує альфасобою клітину, тканину або орган. В інших варіансубодиницю фактора, що індукується гіпоксією тах здійснення суб'єкт являє собою тварину, пере(HIF). важно ссавця, найбільш переважно - людину. ЯкВ одному з аспектів, даний винахід належить що суб'єкт є клітиною, даний винахід, зокрема, до способу лікування або профілактики станів, припускає, що клітина може бути відособленою пов'язаних з дефіцитом заліза у суб'єкта, причому клітиною, як прокаріотичною, так і еукаріотичною. спосіб включає введення суб'єктові ефективної У випадку, якщо суб'єкт являє собою тканину, викількості сполуки, яка стабілізує альфанахід, зокрема, розглядає як ендогеннітканини, субодиницю фактора, що індукується гіпоксією так і тканини in vitro, наприклад тканини, вирощені (HIF). В окремому аспекті винахід представляє в культурі. У переважних варіантах здійснення спосіб поліпшення процесингу заліза у суб'єкта, суб'єкт є твариною, зокрема, одним з видів ссавпричому спосіб включає введення суб'єктові ефекців, включаючи щура, кролика, корову, вівцю, свитивної кількості сполуки, яка стабілізує альфаню, мишу, коня й різні види приматів. У найбільш субодиницю фактора, що індукується при гіпоксії переважному варіанті здійснення суб'єкт являє (HIF). Крім цього розроблений спосіб лікування собою людину. або профілактики станів, пов'язаних з порушенням Стабілізація HIFa може здійснюватися кожним доступності заліза у суб'єкта, причому спосіб зі способів, які доступні й відомі фахівцеві в даній включає введення суб'єктові ефективної кількості галузі техніки, і може включати застосування будьсполуки, яка стабілізує альфа-субодиницю фактоякого засобу, що взаємодіє з HIFa, зв'язується з ра, що індукується гіпоксією (HIF). HIFa або модифікує HIFa, або факторів, які взаєВ інших варіантах здійснення винахід налемодіють із HIFa, включаючи, наприклад, ферменжить до способу подолання ефектів, індукованих ти, для яких HIFa є субстратом. У певних аспектах цитокінами у суб'єкта. Зокрема, в одному аспекті даний винахід передбачає одержання конститутивинахід представляє спосіб подолання викликановно стабільного варіанта HIFa, наприклад стабільго цитокінами інгібування вироблення ЕРО у суних мутеїнів HIF і т.д. або полінуклеотиду, що коб'єкта, причому спосіб включає введення суб'єктодує такий варіант. В інших аспектах даний винахід ві ефективної кількості сполуки, яка стабілізує передбачає, що стабілізація HIFa включає ввеальфа-субодиницю фактора, що індукується гіподення засобу, що стабілізує HIFa. Такий засіб моксією (HIF). Крім цього винахід представляє спосіб же складатися з полінуклеотидів, наприклад, антиподолання викликаного цитокінами інгібування смислових послідовностей; антитіл; інших білків; доступності заліза у суб'єкта, причому спосіб вуглеводів; жирів; ліпідів; а також органічних і невключає введення суб'єктові ефективної кількості органічних речовин, наприклад, невеликих молесполуки, яка стабілізує альфа-субодиницю фактокул і т.д. У переважному втіленні, даний винахід ра, що індукується гіпоксією (HIF). В іншому аспекпередбачає стабілізацію HIFa у суб'єкті, наприті даний винахід охоплює спосіб лікування або клад, за рахунок введення суб'єктові засобу, що профілактики пов'язаної з цитокінами анемії у сустабілізує HIFa, причому засіб являє собою сполуб'єкта, причому спосіб включає введення суб'єктоку, наприклад, сполуку з невеликими молекулами ві ефективної кількості сполуки, яка стабілізує й т.д., яка стабілізує HIFa. альфа-субодиницю фактора, що індукується гіпоУ різних аспектах HIFa являє собою HIF1a, ксією (HIF). Крім цього розроблені способи збільHIF2a або HIF3a. У переважному аспекті стабілішення вироблення ЕРО в присутності цитокінів у зація HIFa включає введення суб'єктові ефективсуб'єкта, причому способи включають введення ної кількості сполуки, що інгібує активність HIFсуб'єктові ефективної кількості сполуки, яка стабігідроксилази. У певних аспектах HIF-гідроксилаза лізує альфа-субодиницю фактора, що індукується вибрана із групи, що складається з EGLN1, EGLN2 гіпоксією (HIF). У конкретних варіантах здійснення і EGLN3. цитокін вибраний із групи, що складається з TNF-a В одному з варіантів здійснення винахід предi IL-1b. ставляє спосіб збільшення середнього корпускуВ одному з аспектів винахід представляє сполярного об'єму у суб'єкта, причому спосіб включає сіб зниження індукованої цитокінами експресії введення суб'єктові ефективної кількості сполуки, VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) у суб'єкта, яка стабілізує альфа-субодиницю фактора, що причому спосіб включає введення суб'єктові ефекіндукується гіпоксією (HIF). У додатковому варіанті тивної кількості сполуки, яка стабілізує альфаздійснення винахід представляє спосіб підвищенсубодиницю фактора, що індукується гіпоксією ня середніх рівнів корпускулярного гемоглобіну у (HIF). У конкретному аспекті, цитокін являє собою суб'єкта, причому спосіб включає введення суб'єкTNF-a або IL-1b. В одному з аспектів спосіб застотові ефективної кількості сполуки, яка стабілізує совують для зниження індукованої цитокінами ексальфа-субодиницю фактора, що індукується гіпопресії VCAM в ендотеліальних клітинах суб'єкта. В 17 87109 18 іншому аспекті суб'єкт перебуває в стані, вибрааспекті рівень феритину в сироватці суб'єкта нижному із групи, що складається із запального захвоче нормальних меж, наприклад нижче 50-200мкг/л; рювання, аутоімунного захворювання й анемії, отже, суб'єкт, що має рівень феритину в сироватці викликаної хронічним захворюванням. нижче 200нг/мл, нижче 150нг/мл, нижче 100нг/мл, В іншому аспекті винахід представляє спосіб нижче 75нг/мл і нижче 50нг/мл, міг би бути прийнязниження індукованої цитокінами експресії Етним суб'єктом для лікування способами за даним селектину у суб'єкта, причому спосіб включає ввевинаходом або для застосування медикаментів, дення суб'єктові ефективної кількості сполуки, яка розроблених у даному винаході. З іншого боку, стабілізує альфа-субодиницю фактора, що індукуприйнятний суб'єкт міг би бути ідентифікований ється гіпоксією. У конкретному аспекті цитокін явзавдяки тому, що його загальна здатність до зв'язування заліза (TIBS) нижче нормальних меж, наляє собою TNF-a або IL-1b. В одному з аспектів приклад TIBS менше 300-360мкг/дл. спосіб застосовують для зниження індукованої В іншому варіанті здійснення рівень заліза в цитокінами експресії Е-селектину в ендотеліальсироватці суб'єкта нижче нормальних меж, наприних клітинах суб'єкта. В іншому аспекті суб'єкт пеклад рівні заліза менше 50-150мкг/дл. Інші прийняребуває в стані, вибраному із групи, що складатні параметри для ідентифікації прийнятних сується із запального захворювання, аутоімунного б'єктів включають наступні результати захворювання й анемії, викликаної хронічним завимірювань: насичення трансферину нижче 30хворюванням. 50%, сидеробласти кісткового мозку нижче 40-60% Винахід представляє різні способи регулювані рівні гемоглобіну нижче приблизно 10-11г/дл. ня/поліпшення процесингу й метаболізму заліза. В Будь-який з наведених вище параметрів вимірюодному аспекті винахід представляє способи поють, наприклад, у стандартних гематологічних ліпшення транспорту, поглинання, використання й тестах, при хімічному аналізі крові й повному клініабсорбції заліза у суб'єкта, причому будь-який зі чному аналізі крові (СВС), результати яких, як способів включає введення суб'єктові ефективної правило, представляють у вигляді вимірювань кількості сполуки, яка стабілізує альфадекількох параметрів крові й одержують, наприсубодиницю фактора, що індукується гіпоксією клад, шляхом аналізу крові за допомогою автома(HIF). В окремих варіантах здійснення винахід тичного пристрою, що вимірює, наприклад, кільпредставляє способи збільшення експресії транскість червоних кров'яних тілець, кількість білих ферину, експресії рецептора трансферину, екскров'яних тілець, кількість тромбоцитів і показники пресії IRP-2, експресії феритину, експресії церулочервоних кров'яних тілець. Вимірювання можуть плазміну, експресії NRAMP2, експресії спроутину й проводитися будь-якими стандартними засобами експресії ALAS-2 у суб'єкта, причому будь-який зі вимірювань, які застосовуються в гематологічному способів включає введення суб'єктові ефективної й/або біохімічному аналізі крові, включаючи, накількості сполуки, яка стабілізує альфаприклад, автоматизовані системи, такі як аналізасубодиницю фактора, що індукується гіпоксією тор CELL DYN 4000 (Abbott Laboratories, Abbott (HIF). В інших варіантах здійснення винахід предPark IL), аналізатор Coulter GenS (Beckman ставляє способи зменшення експресії гепсидину, Coulter, Inc., Fullerton CA), аналізатор Bayer ADVIA причому спосіб включає введення суб'єктові ефек(Bayer Healthcare AG, Leverkuzen, Germany) і т.д. тивної кількості сполуки, яка стабілізує альфаВ одному з аспектів винахід охоплює спосіб лісубодиницю фактора, що індукується гіпоксією кування або профілактики дефіциту заліза у су(HIF). Крім цього, розроблені способи збільшення б'єкта, причому спосіб включає введення суб'єктосинтезу гему у суб'єкта за рахунок введення суві ефективної кількості сполуки, яка стабілізує б'єктові ефективної кількості сполуки, яка стабіліHIFa, і здійснення, тим самим, лікування або прозує альфа-субодиницю фактора, що індукується гіпоксією (HIF). філактики дефіциту заліза у суб'єкта. У додаткових У певних аспектах винахід розглядає способи аспектах дефіцит заліза являє собою функціонапідвищення вмісту заліза в сироватці суб'єкта, льний дефіцит заліза; дефіцит заліза, пов'язаний з включаючи насичення трансферином, підвищення анемією; дефіцит заліза, пов'язаний з розладом, рівнів розчинного рецептора трансферину й збівибраним із групи, що складається із запалення, льшення рівнів вмісту феритину, причому будьінфекційного захворювання, розладу, пов'язаного який зі способів включає введення суб'єктові ефез імунодефіцитом, неопластичного розладу; або ж ктивної кількості сполуки, яка стабілізує альфадефіцит заліза, пов'язаний з розладом, вибраним субодиницю фактора, що індукується гіпоксією із групи, що складає з анемії, викликаної хронічним (HIF). У додатковому аспекті винахід представляє захворюванням, залізодефіцитної анемії (IDA) або спосіб для збільшення транспорту заліза в кісткомікроцитарної анемії. вий мозок суб'єкта, причому спосіб включає ввеСуб'єкт за даним винаходом може бути суб'єкдення суб'єктові ефективної кількості сполуки, яка том, у якого будь-який стандартний, прийнятний з стабілізує альфа-субодиницю фактора, що індукуклінічної точки зору спосіб виміру свідчить про ється гіпоксією (HIF). дефіцит заліза або про підвищений ризик розвитку В одному з аспектів представлені способи задефіциту заліза. Наприклад, у певних варіантах стосовують до лікування або виробництва лікарсьздійснення у суб'єкта є низькі рівні феритину в кого засобу для суб'єкта, переважно людини, у сироватці (