Залізо-декстранова сполука для профілактики або лікування дефіциту заліза, спосіб її приготування (варіанти)

1. Залізо-декстранова сполука для використання як компонента в терапевтичній композиції для профілактики або лікування дефіциту заліза у тварин або людей шляхом парентерального введення, яка являє собою гідрований декстран з середньомасовою молекулярною масою (Мм) 7001400 дальтонів, краще - приблизно 1000 дальтонів та середньочисловою молекулярною масою (Мч) 400-1400 дальтонів, причому 90 % мас. декстрану має молекулярну масу меншу за 2700 дальтонів, а 10 % мас. фракції декстрану, що має найбільшу молекулярну масу, має молекулярну масу меншу за 3200 дальтонів, при цьому вказаний гідрований декстран було піддано очищенню за допомогою мембранних процесів з числом відсікання 340-800 дальтонів, який перебуває в стабільному сполученні з оксигідроксидом заліза. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона являє собою єдину або часткову складову сухого порошку. 3. Сполука за п. 2, яка відрізняє ться тим, що порошок, в якому вказана сполука є єдиною або частковою складовою, має вміст заліза 15-45 % мас./об. 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є розчиненою або диспергованою у водній рідині. 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вона є розчиненою або диспергованою у водній рідині в такій кількості, що вміст заліза в одержаному розчині або дисперсії складає 5-20 % мас./об. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують для приготування терапевтичної композиції для профілактики або 2 (19) 1 3 70939 4 11. Спосіб одержання рідини для ін'єкцій, що міс12. Спосіб одержання рідини для ін'єкцій, що містить сполуку за п. 1, який відрізняється тим, що тить сполуку за п. 1, який відрізняється тим, що вказану сполуку у формі сухого порошку розчинярідину, одержану згідно зі способом за п. 7, очиють у водному середовищі, регулюють рН, якщо в щують, регулюють вміст заліза і рівень рН, стабіліцьому є потреба, необов'язково додають стабілізують і стерилізують шляхом фільтрації перед затор, стерилізують рідину шляхом фільтрації пезаповненням ампул чи флаконів або піддають обред заповненням ампул чи флаконів або піддають робці в автоклаві після заповнення нею ампул чи обробці в автоклаві після заповнення ампул чи флаконів. флаконів. Анемія, спричинена дефіцитом заліза, описана як один з поширених, можливо найпоширеніших, патологічних станів у людей, якщо розглядати це на світовому рівні. Також в сучасному скотарстві, яке базується на стійловому вирощуванні свиней та інших сільськогосподарських тварин, анемія, спричинена дефіцитом заліза, також є проблемою, якщо не вживати упереджувальних профілактичних заходів. Хоча анемію, спричинену дефіцитом заліза, можна часто попередити або лікувати шляхом орального введення препаратів, що містять залізо, в багатьох випадках краще використовувати препарати заліза для парентерального введення, щоб уникати коливань у біодоступності, які є типовими для препаратів, призначених для орального введення, та досягати при цьому ефективних результатів. Таким чином протягом багатьох років ветеринари та лікарі могли застосовувати препарати заліза для парентерального введення, тобто підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення. Хоча різні сполуки, що містять залізо, застосовувались або пропонувались для використання як компоненти в препаратах для введення шляхом здійснення парентеральних ін'єкцій, найпоширенішими сьогодні препаратами є такі, що містять комбінований продукт оксигідроксиду заліза (або гідроксиду заліза) в сполученні з декстраном. Декстран являє собою полімерний карбогідрат, який виробляють мікроорганізми Leuconostoc mesenteroides. Зрозуміло, що препарат заліза для парентерального введення повинен відповідати деяким вимогам, включаючи готовність заліза брати участь у синтезі гемоглобіну, відсутність загальних чи локальних побічних ефектів та стабільність при зберіганні, яка забезпечує тривалий термін зберігання при кімнатній температурі. Препарати залізо-декстран для лікування анемії постачаються на ринок протягом десятиріч, при цьому порпонується безліч модифікацій щодо способу одержання та вибору ви хідних матеріалів для поліпшення стабільності таких препаратів та зменшення побічних ефектів при їх введенні. Можна навести приклади патентів, які стосуються цих проблем: У US 2885393 (1959) описується спосіб одержання комплексу залізо-декстран, в якому середня молекулярна маса декстрану складає від 30000 до 80000 дальтонів або менше. З цього патенту не зрозуміло, чи придатні ці комплекси для лікування людей. У US RE 24642 (1959), який наводиться шляхомпосилання, наводяться докладні рекомендації щодо вимог щодо приготування розчину заліза, призначеного для внутрішньом'язової ін'єкції. У патенті описано в основному неіоногенний комплекс гідроксиду заліза з декстраном, який має характеристичну в'язкість, що складає приблизно 0,025-0,25 при 25°С, а також описано спосіб одержання такого комплексу шляхом контактування декстрану з гідроксидом заліза, що утворюється in situ, в результаті реакції між сіллю заліза та лужною основою. У патенті не наводиться ніяких даних про бажану молекулярну масу декстрану і не пропонується ніякої хімічної модифікації декстрану, крім його часткової деполімеризації. US 3093545 (1963). У цьому патенті описуються деякі подробиці, такі як температури та рівні рН, які використовують для поліпшеного способу одержання продукту, дуже схожого на той, який було описано у попередньому патенті. У GB 1200902 (1970) вказується, що на відміну від одержання гідроксиду заліза in situ, гідроксид заліза краще одержувати в контрольованих умовах заздалегідь, оскільки такий гідроксид заліза буде легко утворювати комплекси з декстраном. Вказується, що не тільки частково деполімеризований декстран з молекулярною масою 500-50000, але переважно з масою в межах, наприклад, 100010000 дальтонів, а також і модифіковані форми або похідні декстрану, такі як гідровані декстрани або окиснені декстрани, чи декстрани після проведеної лужної обробки, являють собою предмет для розгляду як потенційні кандидати для подальшого використання. Однак єдиними декстранами, що були описані, є відповідно окиснені декстрани з молекулярною масою 3000-5000 дальтонів. Гідроксид заліза одержують до контакту з декстраном. Це означає, що кінцевий продукт складається з оксигідроксиду заліза, на якому декстран утворює покриття, на відміну від більш гомогенних продуктів, утворених шля хом осадження гідроксиду заліза in situ, тобто - в присутності декстрану. У DK 117730 (1970) описується спосіб, в якому гідрований декстран з молекулярною масою 200010000 дальтонів вступає в реакцію з гідроксидом заліза у водному середовищі. Середня молекулярна маса декстрану, який використовують в прикладах практичного втілення винаходу, не вказується. Однак вказано, що характеристична в'язкість становить приблизно 0,05, що дозволяє 5 70939 6 віднести молекулярну масу приблизно до 5000 які наводяться в описі винаходу, як олігосахарид дальтонів. використовують гідрований декстран з середньою У DK 122398 (1972) також описується застосумолекулярною масою приблизно 1000 дальтонів. З вання гідрованого декстрану для одержання комопису способу одержання цього декстрану можна плексних сполук з гідроксидом заліза, крім того зробити висновок, що вміст компонентів з малою там також пояснюється, що це призводить до одемолекулярною масою повинен бути великим. У ржання значно нижчого рівня токсичності ніж той, зв'язку з даним винаходом навіть більш важливо, який спостерігається при використанні негідроваяк пояснюється далі, щоб під час комплексоутвоного декстрану. Предметом винаходу є спосіб, в рення була присутня велика кількість гідрованого якому вологий гідроксид заліза змішують з сухим мономера декстрану, тобто сорбіту. гідрованим декстраном, а після необов'язкового Незважаючи на деякі спроби, спрямовані на додавання лимонної кислоти чи її солі, суміш наполіпшення препаратів залізо-декстран для лікугрівають і піддають очищенню. вання анемії, які знайшли своє відображення у У US 3697502 (1972) описується спосіб одервищенаведених патентах, препарати, одержані жання препарату залізо-декстран, в якому до декзгідно з рівнем техніки, все ще мають недоліки. Це страну додають лимонну кислоту з одночасним є результатом того, що у деяких хворих препарати додаванні розчину гідроксиду лужного металу та можуть викликати затримку підвищеної чутливості розчину хлориду заліза. Середня молекулярна організму, або спричинити серйозні анафілактичні маса декстрану знаходиться в межах від 3000 до ефекти, які можуть призвести, наприклад, до за20000 дальтонів. Декстран, який використовують в дишки, гіпотензії, нападу та смерті. Також можуть прикладах практичного втілення винаходу, відпоспостерігатись і інші токсичні реакції. Крім того відно має молекулярну масу 7000-10000 дальтодеякі препарати, відомі з рівня техніки, не відповінів. дають сучасним вимогам щодо стабільності. НеУ DK 129353 (1974) описується аналогічний достатня стабільність може стати причиною переспосіб одержання комплексу залізо-декстран при творення рідини на гель, або осадження середній молекулярній масі декстрану максимум гідроксиду чи оксигідроксиду заліза. 50000 дальтонів, причому кінцеві групи полімерних На основі досліджень, дослідів та практичних ланцюгів були модифіковані для перетворення експериментів ми зрозуміли, що вищевказані невідновної кінцевої групи безводної глюкози у віддоліки пов'язані з присутністю недостатньо гідроліповідну групу карбонової кислоти. Хоча межі, вказованого декстрану з відносно великою молекулязані для молекулярної маси декстрану дуже широрною масою, хоча і в невеликих кількостях, в кі, а саме - від 500 до 50000 дальтонів, найкраща декстрані, що використовується як вихідний матемолекулярна маса знаходиться в межах від 1000 ріал, а також з наявністю в ньому сахаридів з нидо 10000 дальтонів, при цьому лише в одному з зькою молекулярною масою. прикладів практичного втілення винаходу вказуУсі визнають, що декстрани з великою молеється молекулярна маса декстрану, що становить кулярною масою несуть у собі більший ризик щодо 5000 дальтонів. виникнення анафілактичних реакцій, ніж декстрани DK 129942 (1974) схожий на вищевказаний паз малою молекулярною масою. Дійсно, сучасною тент DK і стосується одержання комплексів гідропрактикою є зменшення ризику анафілактичних ксиду заліза з декстраном - гептоновою кислотою реакцій при вливанні клінічних декстранів шляхом або декстрином - гептоновою кислотою. Гептонові попереднього лікування хворого, яке передбачає кислоти одержують шляхом гідролізу відповідних ін'єкцію декстрану з малою молекулярною масою, ціангідридів. такого як декстран з середньомасовою молекуляОбидва патенти US 4827945 (1989) та 5102652 рною масою (Мм) приблизно 1000 дальтонів. (1992) стосуються суперпарамагнітних оксидів Приготування декстрану звичайно передбачає металів, таких як оксиди заліза, покритих або спокислотний гідроліз декстранів з більшою молекулучених з полімерними матеріалами, такими як лярною масою, після чого проводять операції видекстран. Полімер контактують з сумішшю оксидів ділення та очищення, включаючи осадження декметалу на двох різних стадіях окиснення для одестрану, наприклад, з водного розчину шляхом ржання суперпарамагнітного комбінованого продудодавання, наприклад, спирту. кту, причому весь оксид металу згодом піддають При такому осадженні в осад випадають не окисненню в найвищу з усі х стадій окиснення. тільки бажані декстранові складові, але також і Продукт особливо корисний як контрастний агент будь-який декстран з більшою молекулярною мапри одержанні зображень методом магнітного ресою, тому одержана декстранова складова часто зонансу в медичній діагностиці. Однак там також містить декстрани з великою молекулярною мавказується, що продукти можна використовувати сою, які не були розщеплені в процесі проведеного для лікування анемії, спричиненої дефіцитом заліраніше кислотного гідролізу. за. Молекулярна маса полімерів, включаючи карОскільки навіть дуже малі концентрації декбогідрати, таких як декстран переважно становить странів з великою молекулярною масою здатні 5000-250000 дальтонів. викликати непередбачені і часто доволі серйозні У патент GB 1076219 описується одержання анафілактичні реакції, особливістю даного винапрепарату заліза шляхом сполучення гідроксиду ходу є те, що запропоновано ліквідувати присутзаліза з комплексоутворювальним агентом, який ність таких декстранів шляхом заміни або доповскладається з сорбіту, глюконової кислоти та олінення звичайних методів осадження мембранними госахариду у певній пропорції, причому сорбіт є процесами, здатними дуже ефективно зменшити домінуючим компонентом. В одному з прикладів, присутність декстранів з великою молекулярною 7 70939 8 масою перед тим, як бажана декстранова складонів, середньо числовою молекулярною масою (Мч) ва вступить в реакцію зі сполуками заліза. від 400 до 1400 дальтонів, при цьому 90%мас. Однак автори експериментально довели, що декстрану має молекулярну масу, меншу за 2700 вилучення декстранів з більшою молекулярною дальтонів, а Мм 10% фракції декстрану, що має масою з бажаної декстранової складової, яка має найбільшу молекулярну масу, становить менше середньомасовою молекулярною масою, напри3200 дальтонів, при цьому вищевказаний гідроваклад 1000 дальтонів, не гарантує, що одержаний ний декстран було піддано очищенню мембранникомплекс залізо-декстран буде нетоксичним та ми процесами з числом відсікання від 340 до 800 стабільним. Також було встановлено, що присутдальтонів, які перебувають в стабільному сполуність карбогідратів з малою молекулярною масою, ченні з оксигідроксидом заліза. У контексті даного таких як моносахариди, в результаті процесу гідвинаходу терміни «середньомасова молекулярна ролізу створює тр уднощі. маса» та «середньочислова молекулярна маса» Присутності таких сахаридів до цього часу означають відповідну середню молекулярну масу приділялося мало уваги. Однак, коли декстран, що під час утворення комплексів на основі всіх молемістить такі сахариди, вступає в реакцію з залізом кул декстрану від мономера і вище. при осадженні гідроксиду заліза в розчині, утвоЙмовірною причиною того, чому декстрани з рюються не тільки асоціативні сполуки залізовищевказаним розподілом молекулярної маси не декстран, але також і сахариди вступають в реакзнайшли комерційного застосування у виробництві цію сполучення з залізом і утворюють комплексні сполук залізо-декстран є те, що присутності сахачи асоціативні сполуки. ридів з малою молекулярною масою, яка є причиОднак ці сполуки заліза з сахаридами менш ною токсичності та низької стабільності, не придістабільні, ніж сполуки залізо-декстран, причому у лялося належної уваги, крім того належної уваги водному розчині вони викликають утворення певне приділялося також і тому факту, що декстрани з ної концентрації вільних іонів заліза та сахаридів з середньомасовою молекулярною масою приблизмалою молекулярною масою, таких як глюкоза. но 1000 дальтонів краще засвоюються організмом Як добре відомо, вільні іони заліза мають токтварини або людини, ніж декстрани з більшою мосичну дію, коли вони присутні в препаратах для лекулярною масою, які звичайно використовують в парентерального введення. Крім того було виявпрепаратах заліза. лено, що не тільки іони заліза, але і сахариди з При використанні для парентерального ввемалою молекулярною масою призводять до недення сполуку, про яку йде мова, розчиняють або стабільності водного розчину залізо-декстран внадиспергують у водній рідині і її можна у такій форслідок реакцій осадження і/або гелеутворення, які мі постачати на ринок, причому, краще, коли вміст можуть призвести до повного затвердіння розчину заліза становить 5-20% мас/об. З іншої сторони, протягом днів чи місяців. Крім того присутність сполука є достатньо стабільною для висушування сахаридів з малою молекулярною масою ймовірно без погіршення її властивостей за допомогою звизбільшує парентеральну токсичність розчину залічайного процесу висушування, такого як висушузо-декстран тому, що сахариди вступають в провання розпиленням, а тому сполуку можна також цес зв'язування сполук заліза з декстраном і утвопостачати на ринок у чистому вигляді, або у формі рюють вільні або лише слабо зв'язані іони заліза. складової сухого порошку. Вміст заліза буде звиХоча реакція сполучення між сахаридами з малою чайно складати 15-45%мас/об. молекулярною масою та сполуками заліза, як видВ декстранах з відносно малою молекулярною но з наведеного вище, є доволі слабкою, вона є масою, як тих, що розглядаються згідно з даним достатньою, щоб стати перешкодою ефективному винаходом, вплив кінцевих груп (частково гідровавилученню сахаридів та вільних сполук заліза в ні альдегідні групи) на полімерні ланцюги є більш процесі діалізу, що являє собою завершальну ставиразним, ніж у декстранів з більшою молекулярдію обробки, якій зазвичай піддають розчин залізоною масою, оскільки в залежності від маси число декстран. Таким чином ще однією характерною функціональних кінцевих гр уп є вищим. Ці функціособливістю винаходу є те, що декстранову склаональні кінцеві групи проявляють тенденцію до дову треба очистити шляхом використання мемпідвищення нестабільності через реакції, в які забранних процесів, які вилучають сахариди з малучаються Fe3+ та сахариди з малою молекулярлою молекулярную масою перед тим, як її буде ною масою. Таким чином, відсутність Fe3+ та сахавикористано в реакції, в якій будуть утворені комридів з малою молекулярною масою є навіть плекс, що містить залізо або асоціативні сполуки. важливішою, ніж коли справа буде стосуватись Таким чином, даний винахід стосується сполук декстранів з більшою молекулярною масою. Виназалізо-декстран з надзвичайно малою ймовірністю хід також включає спосіб одержання сполуки заліпобічних ефектів, задовільною стабільністю, яка зо-декстран, описаної вище, причому цей спосіб зберігається також під час стерилізації та зберівключає наступні етапи: гання їх як водних розчинів, при цьому сполука Молекулярну масу декстрану зменшують шлязалізо-декстран може бути використана як компохом гідролізу, при цьому декстрин гідрують для нент в терапевтичній композиції для профілактики перетворення функціональних альдегідних кінцеабо лікування дефіциту заліза у тварин чи людей вих гр уп на спиртові групи; гідрований декстран у шляхом парентерального введення, причому споформі водного розчину сполучають з принаймні лука залізо-декстран відрізняється тим, що вона однією водорозчинною сіллю заліза; після цього містить гідрований декстран з середньомасовою до одержаного розчину додають основу для утвомолекулярною масою (Мм) приблизно від 700 до рення гідроксиду заліза; одержану суміш нагріва1400 дальтонів, краще - приблизно 1000 дальтоють для перетворення гідроксиду заліза в оксигід 9 70939 10 роксид заліза як асоціативну сполуку з декстравідсікання