Композиції, способи та системи для доставки респіраторним шляхом двох чи більше активних агентів

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, що включає: суспензійне середовище, яке включає фармацевтично UA 109530 C2 (12) UA 109530 C2 прийнятний пропелент; два або більше різних видів частинок активного агента, причому кожен з двох видів частинок активного агента включає відмінний активний агент; перший вид частинок активного агента включає активний агент, вибраний з глікопіролату, включаючи будь-які його фармацевтично-прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати; другий вид частинок активного агента включає активний агент, вибраний з формотеролу, включаючи будь-які його фармацевтично-прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати; та один чи більше видів, придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають сухий фосфоліпідний матеріал у вигляді частинок, який практично нерозчинний у пропеленті, де один чи більше видів частинок, що суспендуються, включає перфоровані мікроструктури, та перший і другий види частинок активного агента й один чи більше видів частинок, що суспендуються, спільно розміщені у суспензійному середовищі для утворення спільної суспензії. Винахід також стосується застосування вказаної композиції та способу її одержання. UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки [0001] Цей опис в основному стосується композицій, способів та систем доставки респіраторним шляхом двох чи більше активних агентів. У деяких аспектах, цей опис відноситься до композицій, способів, та систем для доставки респіраторним шляхом двох чи більше активних агентів, де принаймні один з активних агентів обраний з мускаринових антагоністів тривалої дії ("МАТД"), адренергічних агоністів β 2 тривалої дії ("ААТД") та активних агентів кортикостероїду. Рівень техніки [0002] Способи цільової доставки ліків, що доставляють активний агент на місце прикладання дії є часто бажаними. Наприклад, цільова доставка активних агентів може знижувати небажані побічні ефекти, зменшувати потреби в дозуванні та зменшувати терапевтичні витрати. У контексті доставки респіраторним шляхом, інгалятори є добре відомими пристроями для доставки активного агента до дихальних шляхів суб'єкта, і декілька різних інгаляторних систем зараз є комерційно доступними. Три звичайні інгаляторні системи включають інгалятори сухих порошків, небулайзери та інгалятори з відміряними дозами (пристрої ІВД). [0003] Пристрої ІВД можна використовувати для доставки ліків у солюбілізованій формі або як суспензію. Зазвичай, пристрої ІВД використовують відносно високий тиск пару пропеленту для виштовхування розпилених краплин, що містять активний агент в дихальні шляхи, коли ІВД є активований. Інгалятори сухих порошків загалом залежать від дихальних зусиль пацієнта для введення ліків у формі сухого порошку в дихальні шляхи. З іншого боку, небулайзери формують лікувальний аерозоль, який підлягає інгаляції прикладеною енергією до рідкого розчину або суспензії. [0004] Пристрої ІВД – це пристрої активної доставки, які використовують тиск, утворений пропелентом. Зазвичай, як пропеленти в ІВД системах використовували хлорфторвуглеці (ХФВ) через їхню низьку токсичність, бажаний тиск пару та придатність для формування стабільних суспензій. Однак, традиційні пропеленти ХФВ зрозуміло мають негативний вплив на довкілля, що викликало розвиток альтернативних пропелентів, які, як важають, є більш безпечними для довкілля, таких як перфторовані сполуки (ПФСи) та гідрофторалкани (ГФАи). [0005] Активний агент, який треба доставити за допомогою суспензії ІВД, звичайно доставляється як дрібнодисперсна частинка, диспергована в пропеленті або комбінації з двох або більше пропелентів (тобто, "системі" пропеленту). Для того щоб формувати дрібнодисперсні частинки, активний агент зазвичай є тонкоздрібненим. Дрібнодисперсні частинки активного агента суспендують в пропеленті або системі пропеленту, що має тенденцію до швидкої агрегації або флокуляції. Це особливо вірно для активних агентів присутніх у тонкоподрібненій формі. В свою чергу, агрегація чи флокуляція цих дрібнодисперсних частинок може ускладнювати доставку активного агента. Наприклад, агрегація чи флокуляція можуть призводити до механічних збоїв, таких як ті, які можуть бути викликані непрохідністю отвору клапану аерозольного балону. Небажана агрегація чи флокуляція частинок ліків також може призвести до швидкого осадження або відстоювання частинок ліків, і такі характеристики можуть призвести до несумісної доставки доз, які можуть бути особливо болісними з сильнодіючими, низькими дозами медикаментів. Інша проблема, пов'язана з такими композиціями ІВД суспензії, відноситься до росту кристалів ліків під час зберігання, що призводить до зниження з плином часу аерозольних властивостей та однорідності дози, доставленої такими пристроями ІВД. Зовсім нещодавно, були запропоновані такі підходи до вирішення проблеми, як описані в патенті США № 6,964,759, для ІВД композицій, що містять антихолінергіки. [0006] Одним з підходів для покращення якості аерозолів в інгаляторах сухих порошків було включення частинок тонкодисперсних носіїв, таких як лактоза. Використання таких дрібнодисперсних ексципієнтів для пристроїв ІВД широко не досліджувалось. Нова доповідь Young et al., "The influence of micronized particulates on the aerosol ization properties of pressurized metered dose inhalers"; Aerosol Science 40, сс. 324-337 (2009), показує, що використання таких носіїв на основі дрібнодисперсних частинок у пристроях ІВД насправді призводить до зниження якості аерозолю. [0007] У традиційних ХФВ системах, коли активний агент присутній у ІВД композиції суспендований в пропеленті або системі пропеленту, часто використовуються поверхневоактивні речовини для покриття поверхонь активних агентів для того, щоб мінімізувати або запобігти проблемі агрегації та підтримати в основному однорідну дисперсію. Використання поверхнево-активних речовин в такий спосіб іноді відноситься до "стабілізування" суспензії. Однак, багато поверхнево-активних речовин, які є розчинними і тому ефективними в ХФВ 1 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 системах, є неефективними в ГФА та ПФС системах пропелентів, бо такі поверхнево-активні речовини виявляють різні характеристики розчинності в не-ХФВ пропелентах. Короткий опис графічних матеріалів [0008] ФІГ. 1 являє собою графік, який показує однорідність доставленої дози композиції спільної суспензії, що містить глікопіролат та формотеролу фумарат, отриманої згідно з цим описом. [0009] ФІГ. 2 являє собою графік, який показує співвідношення доставленої дози композиції спільної суспензії ФІГ. 1. [0010] ФІГ. 3 являє собою графік, який показує однорідність доставленої дози другої композиції спільної суспензії, отриманої згідно з цим описом. [0011] ФІГ. 4 являє собою графік, який показує співвідношення доставленої дози другої композиції спільної суспензії ФІГ. 3. [0012] ФІГ. 5 являє собою графік, який показує однорідність доставленої дози глікопіролату та формотеролу фумарату у композиції спільної суспензії, отриманої згідно з цим описом при зберіганні за різних умов, як показано. [0013] ФІГ. 6 являє собою графік, який показує розподіл частинок за розмірами ілюстративних композицій спільної суспензії одержаної згідно з цим описом при зберіганні за різних умов, як показано. [0014] ФІГ. 7 показує графік, що зображує розподіли частинок за розміром, досягнуті за допомогою ілюстративної спільної суспензії, що включає комбінацію глікопіролату та формотеролу фумарату, при зберіганні при зазначених умовах. [0015] ФІГ. 8 показує графік, що зображує розподіли частинок за розміром, досягнуті за допомогою ілюстративної спільної суспензії, що включає комбінацію глікопіролату та формотеролу фумарату порівняну з розподілами частинок за розміром, досягнуті за допомогою композицій, що включають глікопіролат або формотеролу фумарат окремо. [0016] ФІГ. 9 являє собою графік, який показує рівні концентрації сироватки глікопіролату та формотеролу у часовому проміжку, досягнуті після доставки ілюстративної спільної суспензії, яка включала глікопіролат та формотерол фумарат, одержаної згідно з описом. Профіль концентрації у сироватці глікопіролату та формотерол фумарату, доставлених з ілюстративної комбінаційної композиції є порівняльним з тим, який був досягнутий композиціями, які включали глікопіролат або формотеролу фумарат окремо. [0017] ФІГ. 10 являє собою графік, що зображує розподіл частинок за розміром формотеролу, досягнутий за допомогою подвійної спільної суспензії, отриманої згідно з цим описом, яка включає частинки активного агента мікрокристалічного формотеролу фумарату та глікопіролату у порівнянні зі спільною суспензією, що містить лише кристалічний формотерол фумарат. [0018] ФІГ. 11 являє собою графік, що зображує розподіл частинок за розміром глікопіролату, досягнутий за допомогою подвійної спільної суспензії, отриманої згідно з цим описом, яка включає частинки активного агента мікрокристалічного глікопіролату та частинки активного агента мікрокристалічного формотеролу фумарату з двома різними розподілами за розміром частинок (позначені "дрібнодисперсний" і "грубий") або висушеним розпиленням формотеролу фумаратом. [0019] ФІГ. 12 являє собою графік, що зображує розподіл частинок за розміром формотеролу фумарату, досягнутий за допомогою другої подвійної спільної суспензії, отриманої згідно з цим описом, яка включає мікрокристалічний формотеролу фумарат та частинки активного агента мікрокристалічного глікопіролату, порівняні з тими, що містять частинки активного агента мікрокристалічного глікопіролату і висушені розпиленням частинки формотеролу фумарату. [0020] ФІГ. 13 являє собою графік, який показує однорідність доставленої дози глікопіролату та формотеролу фумарату у ілюстративній подвійній композиції спільної суспензії, отриманої згідно з цим описом. [0021] ФІГ. 14 показує однорідність доставленої дози для кожного активного агента, включених в ілюстративну потрійну композицію спільної суспензії, яка включає частинки активного агента мікрокристалічного глікопіролату, формотеролу фумарату та мометазону фуроату. [0022] ФІГ. 15 являє собою графік, що показує аеродинамічні розподіли частинок за розміром формотеролу фумарату досягнуті у потрійній спільній суспензії, отриманій згідно з цим описом, яка включає частинки активного агента мікрокристалічного глікопіролату, формотеролу фумарату та мометазону фуроату, порівняно з досягнутими у подвійній спільній суспензії, яка включає глікопіролат та формотеролу фумарат. 2 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0023] ФІГ. 16 являє собою графік, що показує аеродинамічні розподіли частинок за розміром глікопіролату досягнуті у потрійній спільній суспензії, отриманій згідно з цим описом, яка включає частинки активного агента мікрокристалічного глікопіролату, формотеролу фумарату та мометазону фуроату, порівняно з досягнутими у подвійній спільній суспензії, яка включає глікопіролат та формотеролу фумарат. [0024] ФІГ. 17 являє собою графік, що показує аеродинамічні розподіли частинок за розміром глікопіролату та тіотропіуму броміду, досягнуті за допомогою потрійної спільної суспензії, отриманої згідно з цим описом, яка на додаток до частинок активного агента або глікопіролату, або тіотропіуму броміду, включала мікрокристалічні частинки активного агента формотеролу фумарату та мометазону фуроату. [0025] ФІГ. 18 являє собою графік, що показує аеродинамічний розподіл глікопіролату за розміром, досягнутий за допомогою двох подвійних та одного окремого компоненту спільної суспензії, одержаного згідно з цим описом. Показана доза пропорційності між двома подвійними спільними суспензіями, а також еквівалентність між подвійною спільною суспензією та спільною суспензією, що містить один компонент. [0026] ФІГ. 19 являє собою графік, що показує аеродинамічний розподіл формотеролу фумарату за розміром, досягнутий за допомогою двох подвійних та двох окремих компонентів спільної суспензії, одержаних згідно з цим описом. Показана доза пропорційності між двома подвійними спільними суспензіями і двома спільними суспензіями, що містять один компонент, а також еквівалентність між подвійною спільною суспензією та спільною суспензією, що містить один компонент. [0027] ФІГ. 20 являє собою графік, що показує однорідність доставленої дози зі спільних суспезій, які включали один формотерол фумарат у дуже низькій концентрації, одержаних згідно з цим описом. Докладний опис [0028] Цей опис пропонує композиції, способи, та системи доставки респіраторним шляхом одного чи більше активних агентів. Зокрема, в деяких варіантах втілення, цей опис включає фармацевтичні композиції, системи та способи доставки респіраторним шляхом двох чи більше активних агентів за допомогою пристрою ІВД, і в особливих варіантах втілення принаймні один з активних агентів, обраний з мускаринових антагоністів тривалої дії ("МАТД"), агоністів адренергічних рецепторів β2 тривалої дії ("ААТД"), та активних агентів кортикостероїду. Композиції, описані тут, можуть бути отримані для легеневої або назальної доставки за допомогою пристрою ІВД. Способи, описані тут, включають способи стабілізації композицій, що включають два чи більше активних агенти для доставки респіраторним шляхом, а також способи леневої доставки двох чи більше активних агентів для лікування легеневої хвороби або розладу за допомогою пристрою ІВД. Також тут описані системи ІВД для доставки двох чи більше активних агентів, а також способи одержання таких систем. [0029] Одержання фармацевтичних композицій, які містили два чи більше активних агенти часто змінюється чере непередбачені чи неочікувані взаємодії між активними агентами або зміни у композиції в результаті включення активних агентів. Такі взаємодії, як правило, відомі як "комбінаційний ефект", і в контексті композицій суспензії, лоставлених з ІВД, комбінаційний ефект може проявлятися у, наприклад, відхилення від подібності між композицією, що містить один активний агент, та композицією, що включає комбінацію з двох або більше активних агентів в одній чи більше з наступних галузей: характеристики аерозолю та розподілу частинок за розміром, забезпечених композицією; однорідність доставленої дози для одного чи більше активних агентів; пропускна здатність або абсорбція одного чи більше активних агентів; або пропорційність дози, спостережена для одного чи більше активних агентів. [0030] У конкретних варіантах втілення, композиції спільної суспензії, описані тут, уникають ефектів поєднання, пов'язаних з поєднанням композицій. Для цілей цього опису, композиція уникає ефектів поєднання, там, де для вибраного активного агента, властивості аерозолю, характеристики розподілу частинок за розміром, та однорідність доставленої дози досягнуті шляхом поєднання композицій, не відрізняються від тих, що досягнуті за допомогою порівняної композиції, де тільки один активний агент є обраним активним агентом. У деяких варіантах втілення, відсутність ефекту є доведеною для обраного активного агента, де концентрація плазми, протягом часу для цільової дози обраного активного агента, доставленого з комбінаційної композиції, не відхиляється від концентрації плазми у часовому інтервалі, потрібної для доставки обраного активного агента у такій же дозі з порівняної композиції, де тільки один активний агент є обраним активним агентом. [0031] Фрази "не відхиляється" "не відхиляються»" як тут використовується, означають, що, для даного параметра, продуктивність досягнута шляхом поєдання композиції становить ± 20 % 3 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від досягнутої для порівняльної композиції, яка включає лише один з активних агентів, включених у комбінаційн композицію. У деяких варіантах втілення, продуктивність, досягнута комбінаційною композицією, не відрізняється від тої, що була досягнута для порівняльної композиції, яка включала лише один з активних агентів, включених у комбінацію. Наприклад, вважається, що спільна суспензія, як описано тут, що включає два чи більше активних агенти, не проявляє комбінаційний ефект, коли для кожного такого активного агента при даній дозі, одна чи більше аерозольних властивостей, характеристики розподілу розмірів частинок, однорідність доставленої дози, та концентрація у плазмі в часовому інтервалі, які досягаються комбінаційною спільною суспензією знаходяться у межах ± 20 % від показників, досягнутих порівняльною композицією, яка включає лише один активний агент. У деяких варіантах втілення, для кожного агента при даній дозі одна чи більше аерозольних властивостей, характеристики розподілу розмірів частинок, однорідність доставленої дози, та концентрація у плазмі у часовому інтервалі, досягаються комбінаційними композиціями спільних суспензій знаходяться у межах ± 15 % від характеристик, досягнутих порівняльною композицією, яка включає лише один активний агент. У ще інших варіантах втілення, для кожного агента при даній дозі одна чи більше аерозольних властивостей, характеристики розподілу розмірів частинок, однорідність доставленої дози, та концентрація у плазмі у часовому інтервалі, досягаються комбінаційними композиціями спільних суспензій знаходяться у межах ± 10 % від характеристик, досягнутих порівняльною композицією, яка включає лише один активний агент. У деяких варіантах втілення, стосовно кожного активного агента при даній дозі, комбінаційні композиції спільних суспензій, як описано тут, не показують різниці відносно порівняльних композицій, які включають лише один з а кативних агентів, включених у комбінацію, в одній з нижченаведених характеристик: аерозольні властивості композиції; характеристики розподілу розмірів частинок; оджнорідність доставленої дози; та концентрація у плазмі у часовому інтервалі. [0032] Комбінація двох чи більше активних агентів, включених в композиції, запропоновані тут, може, у деяких варіантах втілення, забезпечувати переваги над фармацевтичними композиціями, що включають лише один активний агент. Наприклад, коли комбінацію двох чи більше активних агентів доставляють одночасно, терапевтично ефективна доза обох агентів може бути відносно менша, ніж, коли будь-який з комбінованих активних агентів доставляють окремо, що дозволяє уникнути або зменшити можливі побічні ефекти. Більше того, з комбінацією двох чи більше активних агентів можна досягти більш швидкого початку або більшої тривалості терапевтичного ефекту у порівнянні з терапевтичним ефектом, який досягається при доставці комбінованих агентів окремо. [0033] У конкретних варіантах втілення, способи описані тут включають способи лікування легеневої хвороби або розладу, що піддається лікуванню за допомогою доставки респіраторним шляхом композиції спільної суспензії, як описано тут. Наприклад, композиції, і способи і системи описані тут можуть бути використані для лікування запальних або обструктивних легеневих хвороб або станів. У деяких варіантах втілення, композиції, способи та системи описані тут можуть бути використані для лікування пацієнтів, що страждають від захворювання або розладу обраного з астми, хронічного обструктивного пульмонольного захворювання (ХОПЗ), загострення гіперерактивності дихальних шляхів, яке є наслідком іншої лікарської терапії, алергічного риніту, синуситу, легеневої вазоконстрикції, запалення, алергій, ускладненого дихання, респіраторного дистрес-синдрому, легеневої гіпертонії, легеневої вазоконстрикції, та будь-яких інших хвороб органів дихання, станів, особливостей, генотипу або фенотипу, які можуть бути прийнятні для введення, наприклад, МАТД, ААТД, кортикостероїду, чи іншого активного агента, як описано тут, одного або в комбінації з іншими способами лікування. У деяких варіантах втілення, композиції, системи та способи, описані тут, можуть бути використані для лікування легеневого запалення та обструкції пов'язаної з муковісцидозом. Як використано тут, терміни "ХОПЗ" та "хронічне обструктивне пульмональне захворювання " охоплюють хронічний обструктивний розлад легень (ХОРЛ), хронічне обструктивне захворювання дихальних шляхів (ХОЗДШ), хронічне обмеження повітряного потоку (ХОПП) та хронічне обструктивне захворювання органів дихання (ХОЗОД) та включає хронічний бронхіт, бронхоектазію, та емфізему. Як використано тут, термін "астма" відноситься до астми будьякого типу або походження, включаючи внутрішню (неалергічну) астму та зовнішню (алергічну) астми, м'яку астму, помірну астму, важку астму, бронхіотичну астму, астму, викликану фізичними навантаженнями, професійної астми і астми спричиненої наступними бактеріальними інфекціями. Зрозуміло, що астма також охоплює синдром бронхообструкції. [0034] Добре зрозуміло, що варіанти втілення, які, в основному, описані тут, є ілюстративними. Нижченаведений більш детальний опис різних варіантів втілення не обмежує 4 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обсяг цього винаходу, але є лише зразком різних варіантів втілення. Як такі, вказані тут характеристики можуть включати незалежний патентноздатний об'єкт. Крім того, порядок етапів або дій способів, описаних разом з варіантами втілення, що описані тут, може бути змінений фахівцем у цій галузі, не виходячи при цьому за обсяг цього опису. Іншими словами, якщо специфічний порядок етапів або дій необхідний для придатних операцій варіантів втілення, порядок або використання специфічних етапів або дій може бути змінений. I. Визначення [0035] Якщо конкретно не визначено інше, технічні терміни, які використано тут, мають своє звичайне значення, як визначено в галузі. Нижченаведені терміни конкретно визначені для більшої зрозумілості. [0036] Термін "активний агент" використовується тут для включення будь-якого агента, ліків, сполуки, композиції чи іншої субстанції, які можуть бути використані на, або введені людині чи тварині для будь-якої цілі, включаючи терапевтичні, фармацевтичні, фармакологічні, діагностичні, косметичні і профілактичні агенти та імуномодулятори. Термін "активний агент" може бути використаний взаємозамінно з термінами, "ліки", "фармацевтичний агент", "медикамент", "лікувальна речовина", або "терапевтичний агент". Як використано тут, "активний агент" може також охоплювати природні чи гомеопатичні препарати, які загалом не вважаються лікувальними. [0037] Терміни "сполучений, " "сполучений з" або "сполучення" відносяться до взаємодії або відносин між хімічною сполукою, композицією, або структурою за умови близькості до поверхні, такої як поверхня іншої хімічної сполуки, композиції, або структури. Сполучення включає, наприклад, адсорбцію, адгезію, ковалентне зв'язування, водневе зв'язування, іонне зв'язування та електростатичне тяжіння, сили Ліфшица-Ван дер Ваальса та полярні взаємодії. Термін "прилипання" або "адгезія" є формою сполучення і використовується як загальний термін для всіх сил, які мають тенденцію, щоб заставити частинку або масу прилипнути до поверхні. "Прилипання" також відноситься до приведення та утримування частинок в контакті одна з одною, таким чином, шо в основному не спостерігається розділення між частинками відповідно до їх різної плавучості у пропеленті за нормальних умов. В одному варіанті втілення, частинки, що приєднуються до або зв'язуються з поверхнею охоплюється терміном "прилипання." Нормальні умови можуть включають зберігання при кімнатній температурі або при силі прискорювання відповідно до тяжіння. Як описано тут, частинки активного агента можуть сполучатися з частинками, що суспендуються, для утворення спільної суспензії, де по суті не видно розділення між частинками, що суспендуються, та частинками активного агента або їх флокулятів, пов'язаних з відмінностями у плавучості у пропеленті. [0038] "Частинки, що суспендуються", відносяться до матеріалу або комбінацій матеріалів, які придатні для доставки респіраторним шляхом, і діють як a носій для частинки активного агента. Частинки, що суспендуються, взаємодіють з частинками активного агента для полегшення повторюваних доз, доставки або транспортування активного агента на цільове місце доставки, тобто, дихальні шляхи. Частинки, що суспендуються, описані тут, дисперговані в суспензійному середовищі, включаючи пропелент або пропелентну систему, і можуть бути сконфігуровані відповідно до будь-якої форми, розміру або характеристики поверхні, прийнятних для досягнення бажаної стабільності суспензії або активної дії агента доставки. Ілюстративні частинки, що суспендуються, включають частинки, що показують розмір частинок, що полегшує респіраторну доставку активного агента та мають фізичні конфігурації, прийнятні до отримання та доставки стабілізованих суспензій, як описано тут. [0039] Термін "спільна суспензія" відноситься до суспензії з двох або більше типів частинок, що мають різні композиції в суспензійному середовищі, де один тип частинок сполучається принаймні частково з одним чи більше типів частинок. Сполучення приводить до досліджуваних змін в одній чи більше характеристиках принаймні одного з окремих типів частинок, суспендованих у суспензійному середовищі. Характеристики, змінені за допомогою сполученн, можуть включати, наприклад, одну чи більше швидкість агрегації або флокуляції, швидкість і характер розділення, тобто осадження чи відстоювання, густину піни або осадового шару, адгезію до стінок контейнера, адгезію до компонентів клапану, і швидкість та рівень дисперсії при струшуванні. [0040] Ілюстративні способи для оцінювання того, що присутня спільна суспензія може включати наступне: Якщо один тип частинок має пікнометричну густину більшу ніж у пропеленту та інший тип частинок має пікнометричну густину меншу ніж у пропеленті, візуальне спостереження за властивостями відстоювання або осадження може бути використане для визначення наявності спільної суспензії. Термін "пікнометрична густина" відноситься до густини матеріалу, з якого створені частинки, за винятком порожнин всередині частинок. В одному 5 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанті втілення, матеріали мажуть бути отримані або переміщені в прозорий флакон, звичайно скляний флакон, для візуального спостереження. Після початкового струшування флакон залишається недоторканим протягом достатнього часу для утворення осаду або шару піни, звичайно 24 години. Якщо спостерігається, що осад або шар піни повність або у більшій частині являє собою рівномірний однорідний шар, присутня спільна суспензія. Термін "спільна суспензія" включає окремі спільні суспензії, де більшість зі щонайменше двох типів частинок сполучаються одна з одною, однак, можуть спостерігатись деякі розділення (тобто, менше ніж більшість) щонайменше двох типів частинок. [0041] Ілюстративний тест спільної суспензії може бути проведений при різних температурах пропеленту, щоб підкреслити поведінку осадження або відстоювання типів частинок з густиною, близькою до густини пропеленту при кімнатній температурі. Якщо різні типи частинок мають однакову природу розділення, тобто весь осад або вся піна, наявність спільної суспензія може бути визначено шляхом вимірювання інших характеристик суспензії, таких як швидкість агрегації або флокуляції, швидкість розділення, густину піни або осадового шару, адгезію до стінок контейнера, адгезію до компонентів клапану, а швидкість та рівень дисперсії при струшуванні, і порівнюючи їх з відповідними характеристиками подібних окремих типів частинок, що суспендуються. Різні аналітичні способи, як правило, відомі фахівцю у цій галузі можуть бути використані для вимірювання цих характеристик. [0042] У контексті композиції, що містить або пропонує агрегати, що вдихаються, частинки, краплі, і т.д., такі як композиції описані тут, термін "доза дрібнодисперсних частинок" або "ДДЧ" відноситься до дози, яка або у загальній масі або фракції номінальної дози або виміряної дози, знаходиться у межах, придатних для вдихання. Доза, що перебуває у респіраторному діапазоні вимірюється in vitro як доза, що відкладаються за шийкою платформи каскадного імпактора, тобто, сума доставлених доз на стадії 3 через фільтр у Імпакторі Наступного Покоління, що працює при швидкості потоку 30 л/хв. [0043] У контексті композиції, що містить або забезпечує агрегати, що вдихаються, частинки, краплі, і т.д., такі як композиції описані тут, термін "фракція дрібнодисперсних частинок" або "ФДЧ" відноситься до частинки доставленого матеріалу по відношенню до доставленої дози (тобто, кількості, що виходить з актуатора пристрою доставки, такого як ІВД), що знаходиться у здатних до розпилювання межах. Кількість доставленого матеріалу в органи дихання вимірюється in vitro як кількість матеріалу, що відкладаються за шийкою платформи каскадного імпактора, наприклад, сума доставлених матеріалів на стадії 3 крізь фільтр у Імпакторі Наступного Покоління, що працює при швидкості потоку 30 л/хв. [0044] Як використано тут, термін "інгібувати" відноситься до вимірюваної ослабленої тенденції виникнення явища, симптому вбо кондиції або в якій мірі це явище, симптом або стан виникають. Термін "інгібують" або будь-яка його форма, використовується в найширшому сенсі і включає в себе мінімізацію, запобігання, скорочення, пригнічення, припинення, приборкуваня, стримування, обмеження, повільний прогрес тощо. [0045] "Масовий середній аеродинамічний діаметр" або "МСАД" як використано тут, відноситься до аеродинамічного діаметру аерозолю, нижче якого 50 % від маси аерозолю, що складається з частинки з аеродинамічним діаметром меншим ніж МСАД, з МСАД розрахованим відповідно до монографії 601 Фармакопеї США ("USP"). [0046] Коли згаданий в цьому документі термін "оптичний діаметр" вказує на розмір частинок, як вимірюється за допомогою дифракції Фраунгофера з використанням лазерної дифракції аналізатора розміру частинок, обладнаного сухопорошковим дозатором (наприклад, Sympatec GmbH, Клаусталь-Целлерфельд, Німеччина). [0047] Термін "трансформація медійованого розчину" відноситься до явища, у якому більш розчинна форма твердого матеріалу (тобто частинки з малим радіусом кривизни (a рушійна сила для дозрівання Оствальда), або аморфний матеріал) розчиняється та рекристалізується в більш стабільну кристалічну форму що може співіснувати в рівновазі зі своїм насиченим розчином пропеленту. [0048] "Пацієнт" відноситься до тварини, у якої комбінація активних агентів, як описано тут, матиме терапевтичний ефект. В одному варіанті втілення, пацієнт є людиною. [0049] "Перфоровані мікроструктури" відноситься до частинок, що суспендуються, які включають структурну матрицю, що показує, визначає або включає прогалини, пори, дефекти, порожнини, простори, проміжні простори, прорізи, отвори або діри, які дозволяють оточуючим суспензійним середовищам проникати, заповнювати або наповнювати мікроструктури, такі як ці матеріали і препарати описані в патенті США № 6,309,623 до Weers, et al. Основна форма перфорованих мікроструктур, як правило, не є суттєвою, і будь-яка загальна конфігурація, яка пропонує бажані характеристики композицій, розглянута тут. Відповідно, в одному варіанті 6 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 втілення, перфоровані мікроструктури можуть включати приблизно сферичні форми, такі як порожні, що суспендуються, висушені мікросфери. Однак, сплющені, гофровані, деформовані або зламані частинки будь-якої первинної форми або аспектного співвідношення також можуть бути сумісні. [0050] Як і у випадку частинок, що суспендуються, описаних тут, перфоровані мікроструктури можуть бути утворені з будь-яких біосумісних матеріалів, які істотно не погіршуються або розчиняються в обраному суспензійному середовищі. Хоча широке розмаїття матеріалів може бути використане для утворення частинок, у деяких варіантах втілення, структурна матриця пов'язана з, або включає, поверхнево-активну речовину, таку як, фосфоліпід або фторовану поверхнево-активну речовину. Хоча це і не потрібно, включення сумісної поверхнево-активної речовини в перфорованій мікроструктурі або, або більш загально, частинки, що суспендуються, можуть поліпшити стабільність дихальної дисперсії, збільшити легеневе осадження та полегшити приготування суспензії. [0051] Термін "суспензійне середовище", як тут використовується, відноситься до речовини, що забезпечує безперервну фазу, в якій частинки активного агента та частинки, що суспендуються, можуть бути дисперговані для забезпечення отримання композиції спільної суспензії. Суспензійне середовище, що використовується в композиціях спільної суспензії, описане тут, включає пропелент. Як використано тут, термін "пропелент" відноситься до однієї чи більше фармакологічно інертних речовин, які чинять досить високий тиск пари при нормальній кімнатній температурі, щоб рухати ліки від контейнера ІВД до пацієнта при активації дозуючого клапану ІВД. Таким чином, термін "пропелент" відноситься, як до одного пропеленту, так і до комбінації з двох чи більше різних пропелентів, які утворюють "пропелентну систему". [0052] Термін "прийнятний для вдихання" загалом відноситься до частинок, агрегатів, крапель, і т.д. такого розміру, що їх можна вдихати і досягати дихальні шляхи легенів. [0053] Коли використовується для позначення композицій спільної суспензії, описаних тут, терміни "фізична стабільність" та "фізично стабільний" відносяться до композицій, які є стійкими до однієї або більше з агрегації, флокуляції, та змін розміру частинок внаслідок трансформацій, опосередкованих розчином, і здатні істотно підтримати МСАД частинок, що суспендуються, і доз на основі дрібнодисперсних частинок. В одному варіанті втілення, фізична стабільність може бути оцінена через піддавання композицій прискореним умовам деградації, таким як циклічна зміна температури, як описано тут. [0054] Коли мова йде про активні агенти, термін "діючий" позначає активні агенти, які є терапевтично ефективними при або нижчих дозах, що варіюють від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1 мг/кг. Типові дози діючих активних агентів зазвичай становлять від приблизно 100 мкг до приблизно 100 мг. [0055] Коли мова йде про активні агенти, термін "сильнодіючий" позначає активні агенти, які є терапевтично ефективними при або нижчих дозах від приблизно 10 мкг/кг. Типові дози сильнодіючих активних агентів зазвичай становлять до приблизно 100 мкг. [0056] Терміни "стабільність суспензії" та "стабільна суспензія" відносяться до суспензійних композицій, здатних підтримувати властивості спільна суспензії частинок активного агента та частинок, що суспендуються, протягом періоду часу. В одному варіанті втілення, стабільність суспензії може бути виміряна за допомогою однорідності доставленої дози, досягнутої за допомогою композицій спільної суспензії описаних тут. [0057] Термін "в основному нерозчинний" означає, що композиція або повністю нерозчинна в особливому розчиннику або погано розчиняється в цьому ж особливому розчиннику. Термін "в основному нерозчинний" означає, що певний розчин має розчинність менше ніж одна частина на 100 частин розчинника. Термін "в основному нерозчинний" включає визначення "малорозчинний" (від 100 до 1000 частин розчинника на 1 частину розчиненої речовини), "дуже малорозчинний" (від 1000 до 10,000 частин розчинника на 1 частину розчиненої речовини) та "практично нерозчинний" (більш ніж 10,000 частин розчинника на 1 частину розчиненої речовини) як показано в Таблиці 16-1 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p. 212. [0058] Термін "поверхнево-активна речовина, " як використано тут, відноситься до будьякого агента, який краще поглинається поверхнею розділення між двома фазами, що не змішуються, такими як поверхня розділення між водою та органічним розчином полімеру, поверхня розділення вода/повітря або поверхня розділення органічний розчинник/повітря. Поверхнево-активні речовини, як правило мають гідрофільну частину та ліпофільну частину, такі, що, при абсорбції на мікрочастинки, вона мають тенденцію представляти утворення безперервній фазі, що не притягує частинки з аналогічним покриттям, тим самим зменшуючи 7 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агломерацію частинок. У деяких варіантах втілення, поверхнево-активні речовини можуть також сприяти адсорбції ліків і підвищувати біодоступність ліків. [0059] "Терапевтично ефективна кількість" – це кількість сполуки, яка досягає терапевтичного ефекту за допомогою інгібування хвороби або розладу у пацієнта,або профілактичного інгібування, або запобігання настанню хвороби або розладу. Терапевтично ефективна кількість може являти собою кількість, яка послаблює до певної міри один чи декілька симптомів захворювання або розладу у пацієнта; повертає до нормального частково або повністю один чи більше фізіологічних або біохімічних параметрів, пов'язаних з або збудником хвороби або розладу; та/або зменшує ймовірність виникнення хвороби або розладу. [0060] Терміни "хімічно стабільний" та "хімічна стабільність" відносяться до спільної суспензії композицій, де окремі продукти деградації активного агента залишаються нижче меж, встановлених нормативними вимогами, протягом терміну придатності продукту для використання людиною (наприклад, 1 % загальної площі хроматографічного піка ОВH інструкція Q3B(R2)) і є прийнятним масовим балансом (наприклад, як визначено в ОВH інструкція Q1 E) між оцінкою активного агента та загальною деградацією продуктів. II. Композиції [0061] Композиції, описані тут, являються спільними суспензіями, які включають два чи більше активних агентів і включали суспензійне середовище, один чи більше видів частинок активного агента, та один чи більше видів частинок, що суспендуються. Звісно, при бажанні, композиції, описані тут, можуть включати один чи більше додаткових елементів. Крім того, можуть використовуватися описані тут варіації та комбінації компонентів композицій, що описані тут. [0062] Композиції спільної суспензії, згідно з цим описом, можуть бути втілені за допомогою різноманітних формулювань. У деяких варіантах втілення, композиції, описані тут, включають перший активний агент, одержаний в частинках активного агента, що спільно суспендується з принаймні одним видом частинок, що суспендуються, які включають другий активний агент. В інших варіантах втілення, композиції, описані тут, включають два чи більше активних агенти, одержані в двох чи більше різних видах частинок активного агента, що спільно суспендовані з принаймні одним видом частинок, що суспендуються, які включають активний агент відмінний від того, що міститься у будь-яких частинках активного агента. В ще додаткових варіантах втілення, композиції, описані тут, включають два чи більше активних агенти, одержані в двох чи більше різних видах частинок активного агента, що спільно суспендовані з принаймні одним видом частинок, що суспендуються, які включають активний агент, який може бути таким же або відрізняється від того, що міститься у будь-яких частинках активного агента. У ще додаткових варіантах втілення, композиції, описані тут, включають два чи більше активних агенти, одержані у двох чи більше різних видах частинок активного агента, що спільно суспендовані з одним чи більше видів частинок, що суспендуються, які вільні від активного агента. Якщо композиції, описані тут, включають два чи більше видів частинок активного агента, то такі композиції можуть бути позначені як "мульти" спільні суспензії. Наприклад, композиція, що включає два види частинок активного агенту, спільно суспендованих з одним чи більше видами частинок, що суспендуються, може бути позначена як подвійна спільна суспензія, композиція, що включає три види частинок активного агента, спільно суспендованих з одним чи більше видами частинок, що суспендуються, може бути позначена як потрійна спільна суспензія, і т.д… [0063] У композиціях згідно з цим описом, частинки активного агента показують сполучення з частинками, що суспендуються, так, щоб частинки активного агента та частинки, що суспендуються, спільно розміщувалися в суспензійному середовищі, навіть якщо кілька різних видів частинок активного агента присутні у композиції. Як правило, за рахунок густоти відмінності між різними видами частинок та середовища, в якому вони суспендовані (наприклад, пропелент або пропелентна система), сили плавучості спричиняють відстоювання частинок з нижчою густиною, ніж у пропеленту та осадження частинок з більшою густиною ніж у пропеленту. Таким чином, у суспензіях, що складаються з суміші різних типів частинок з різною густиною чи різними тенденціями до флокуляції, поведінка осадження або відстоювання очікується як специфічна для кожного з різних типів частинок і очікується, що вона призведе до розділення різних типів частинок в суспензійному середовищі. [0064] Однак, комбінації пропеленту, частинок активного агенту та частинок, що суспендуються, описані тут, забезпечують спільні суспензії, що включають комбінацію двох чи більше активних агентів, де частинки активногоагенту та частинки, що суспендуються, спільно розміщені в пропеленті (тобто, частинки активного агенту сполучають з частинками, що суспендуються, так, щоб частинки, що суспендуються, і частинки активного агенту не показували суттєвого розділення відносно одна одної, наприклад шляхом диференційованого 8 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 осадження або відстоювання, навіть після часу, достатнього для утворення піни або шару осаду). В особливих варіантах втілення, наприклад, композиції, описані тут, формують спільні суспензії, де частинки, що суспендуються, залишаються сполученими з частинками активного агенту, коли їх піддають дії сил плавучості підсилених температурними коливаннями та/або центрифугуванням при прискореннях до та понад, наприклад, 1 г, 10 г, 35 г, 50 г, та 100 г. Однак, спільні суспензії, описані тут, не можуть бути визначені конкретною пороговою силою сполучення. Наприклад, спільна суспензія, як розглянуто тут, може бути успішно досягнута там, де частинки активного агенту сполучають з частинками, що суспендуються, так щоб не було суттєвого розділення частинок активного агенту та частинок, що суспендуються, в безперервній фазі, сформованій за допомогою суспензійного середовища у типових умовах використання пацієнтом. [0065] Спільні суспензії частинок активного агента та частинок, що суспендуються, згідно з цим описом забезпечують бажані хімічну стабільність, стабільність суспензії, та характеристики доставки активного агента. Наприклад, у деяких варіантах втілення, коли присутні в контейнері ІВД, спільні суспензії, як описано тут, можуть інгібувати одну чи більше з наступних дій: флокуляцію матеріалу активного агента; диференціальне осадження або відстоювання частинок активного агента та частинок, що суспендуються; трансформації матеріалу активного агента, опосередковані розчином; хімічною деградацією компонентів композиції, включаючи матерал активного агента або поверхнево-активної речовини; та втрати активного агента на поверхнях системи закриття контейнеру, зокрема, компонентах дозуючого клапану. Такі властивості допомагають досягти і зберегти ефективність аерозолю, як композиції спільної суспензії доставленої з ІВД, так, щоб бажана фракція дрібнодисперсних частинок, доза на основі дрібнодисперсних частинок та характеристики однорідності доставленої дози були досягнуті і, значною мірою, зберігалися протягом часу випорожнення контейнера ІВД, в якому міститься композиція спільної суспензії. Крім того, спільні суспензії згідно з цим описом можуть забезпечити фізично та хімічно стабільну композицію, яка забезпечує характеристики постійного дозування для двох чи більше активних агентів, навіть там, де такі активні агенти доставляються при істотно різних дозах, при використанні відносно простого суспензійного середовища ГФА, яке не вимагає модифікації шляхом додавання, наприклад, спільних розчинників, антирозчинників, солюбілізуючих агентів або ад'ювантів. Навіть, коли композиції готують, як описано, при доставці з ІВД фармацевтичні ефекти часто спостерігається зменшення або значно скорочення фармацевтичних ефектів з композиціями, які включають множинні активні ефекти. Наприклад, як проілюстровано у конкретних варіантах втілення, детально тут описаних, комбінація композицій, описана тут, забезпечує характеристики доставки для кожного з активних агентів, що містяться в ній, порівняно з характеристиками доставки таких же активних агентів, коли вони одержуються і доставляються окремо. [0066] Забезпечення спільної суспензії згідно з цим описом може також спростити розробку, доставку та дозування бажаних активних агентів. Не обмежуючись конкретною теорією, вважається, що після досягнення спільної суспензії частинок активного агента та частинок, що суспендуються, доставка, фізична стабільність, та дозування активного агента, що міститься в такій дисперсії, можуть бути суттєво регульованими через контроль розміру, складу, морфології і відносної кількості частинок, що суспендуються, і менше залежати від розміру і морфології частинок активного агента. Крім того, у конкретних варіантах втілення, фармацевтичні композиції, описані тут, можуть бути отримані за допомогою не-ХФВ пропеленту або системи пропеленту, в основному, вільної від антирозчинників, солюбілізуючих агентів, спільних розчинників, або ад'ювантів. [0067] Композиції спільної суспензії сформовані згідно з даною заявкою можуть інгібувати фізичну та хімічну деградацію активних агентів включених тут. Наприклад, у конкретних варіантах втілення, композиції, описані тут, можуть інгібувати одну чи більше хімічних деградацій, флокуляцій, агрегацій та трансформацій матеріалу активного агента, включеного в композиції, опосередкованих розчином. Хімічна та суспензійна стабільність забезпечена за допомогою композиції спільної суспензії, описаної тут, дозволяє диспергування композицій у такий спосіб, що досягає бажаної однорідності доставленої дози протягом часу випорожнення контейнера ІВД ("ОДД"), навіть там, де принаймні один з активних агентів, які треба доставити, може бути сильнодіючим і доставлені дози кожного з активних агентів значно різняться. [0068] Композиції спільної суспензії, як описано тут, які включають два чи більше активних агентів, можуть досягти ОДД ± 30 %, або краще для кожного з активних агентів, включених тут. В іншому такому варіанті втілення, композиції, описані тут, досягають ОДД ± 20 %, чи краще, для кожного з активних агентів, включених тут. Крім того, композиції спільної суспензії згідно з цим описом служать для істотного збереження продуктивності ФДЧ і ДДЧ через випорожнення 9 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 контейнера ІВД, навіть після того, як піддаються прискореним умовам деградації. Наприклад, композиції згідно з цим описом підтримують хоча б 80 %, 90 %, 95 %, або більше, вихідної продуктивності ФДЧ та ДДЧ, навіть після того, як піддаються прискореним умовам деградації. [0069] Композиції спільної суспензії, описані тут, забезпечують додаткову перевагу досягнення такої продуктивності при одержанні композицій з використанням не-ХФВ пропелентів. У конкретних варіантах втілення, композиції, описані тут, досягають однієї чи більше з усіх намічених ОДД, ФДЧ та ДДЧ під час отримання з суспензійного середовища, включаючи лише один чи більше не-ХФВ пропелентів і без потреби змінювати характеристики не-ХФВ пропеленту, так, як додаванням, наприклад, одного чи більше спільних розчинників, антирозчинників, солюбілізуючих агентів, ад'ювантів або інших змінених матеріалів пропеленту. (i) Суспензійне середовище [0070] Суспензійне середовище включене в композицію, описану тут, включає один чи більше пропелентів. В основному пропеленти, придатні для використання як суспензійні середовища, являють собою такі гази пропеленту, які можуть бути скраплені під тиском при кімнатній температурі, та при інгаляції або місцевому використанні, є безпечними та токсично нешкідливими. Крім того, бажано, щоб вибраний пропелент був відносно інертним з частинками, що суспендуються, або частинками активного агента. Ілюстративні сумісні пропеленти включають гідрофторалкани (ГФАи), перфторовані сполуки (ПФСи), та хлорфторвуглеці (ХФВі). [0071] Специфічні приклади пропелентів, які можуть бути використані для утворення суспензійного середовища спільних суспензій, описані тут, включають 1,1,1,2-тетрафторетан (CF3CH2F) (ГФА-134a), 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-n-пропан (CF3CHFCF3) (ГФА-227), перфторетан, монохлор-фторметан, 1,1 дифторетан, та їх комбінації. Ще додатково, прийнятні пропеленти включають, наприклад: коротколанцюгові вуглеводні; Ci-4 хлорфторвуглеці, що містять водень, такі як CH2CIF, CCI2FCHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2CI, та CCIF2CH3; Ci-4 фторвуглеці, що містять водень (наприклад, ГФАи), такі як CHF 2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3, та CF3CHFCF3; та перфторвуглеці, такі як CF3CF3 і CF3CF2CF3. [0072] Специфічні фторвуглеці, або класи фторованих сполук, які можуть бути використані як суспензійне середовище включають, але не обмежуючись цим, фторгептан, фторциклогептан, фторметилциклогептан, фторгексан, фторциклогексан, фторпентан, фторциклопентан, фторметилциклопентан, фтордиметил-циклопентани, фторметилциклобутан, фтордиметилциклобутан, фторметил-циклобутан, фторбутан, фторциклобутан, фторпропан, фторетери, фторетери та фтортриетиламіни. Ці сполуки можуть бути використані поодинці або в комбінації з більш леткими пропелентами. [0073] На додаток до вищезгаданих фторвуглеців та гідрофторалканів, різні ілюстративні хлорфторвуглеці та заміщені фторовані сполуки можуть також використовуватися як суспензійне середовище. В цьому відношенні, FC-11 (CCI3F), FC-11 B1 (CBrCI2F), FC-11 B2 (CBr2CIF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCI2F), FC21 B1 (CHBrCIF), FC-21 B2 (CHBr2F), FC-31 B1 (CH2BrF), FC113A (CCI3CF3), FC-122 (CCIF2CHCI2), FC-123 (CF3CHCI2), FC-132 (CHCIFCHCIF), FC-133 (CHCIFCHF2), FC-141 (CH2CОВHCIF), FC-141 B (CCI2FCH3), FC-142 (CHF2CH2CI), FC-151 (CH2FCH2CI), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF=CCIF), FC-1121 (CHCI=ХФВI) та FC-1131 (CHCI=CHF) можуть також використовуватися, визнаючи при цьому можливі супутні екологічні проблеми. Як такий, кожна з цих сполук може бути використана, поодинці або в комбінації з іншими сполуками (тобто, менш леткі фторвуглеці) для утворення стабілізованих суспензій, описаних тут. [0074] У деяких варіантах втілення, суспензійне середовище може бути утворене з одного пропеленту. У інших варіантах втілення, комбінація пропелентів може бути використана для утворення суспензійного середовища. У деяких варіантах втілення, відносно летючі сполуки можуть бути змішані з компонентами з нижчим тиском пари для отримання суспензійного середовища, що має специфічні фізичні характеристики, обрані для поліпшення стабільності або підвищення біодоступності диспергованого активного агента. У деяких варіантах втілення, сполуки з нижчим тиском пари включатимуть фторовані сполуки (наприклад фторвуглеці), що мають точку кипіння вищу ніж приблизно 25 °C. У деяких варіантах втілення, фторовані сполуки з нижчим тиском пари для використання у суспензійному середовищі можуть включати перфтороктилбромід CsFi7Br (ПФОБ або перфлуброн), дихлорфтороктан C8F16CI2, перфтороктилетан C8F17C2H5 (PFOE), перфтордецилбромід C10F21Br (PFDB) або перфторбутилетан C4F9C2H5. У деяких варіантах втілення, ці сполуки з нижчим тиском пари присутні на відносно низькому рівні. Такі сполуки можуть бути додані прямо в суспензійне середовище або можуть бути сполучені з частинками, що суспендуються. [0075] Суспензійне середовище включене в композиції, як описано тут, може бути утворене з пропеленту або пропелентної системи яка, в основному, вільна від додаткових матеріалів, 10 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включаючи, наприклад, антирозчинники, солюбілізуючі агенти, спільні розчинники або ад'юванти. Наприклад, у деяких варіантах втілення, суспензійне середовище може бути утворене з не-ХФВ пропеленту або пропелентної системи, такої як ГФА пропелент або пропелентної системи, яка, в основному, вільна від додаткових матеріалів. Такі варінати втілення спрощують отримання та виготовлення фармацевтичних композиції, прийнятних для доставки респіраторним шляхом активних агентів, включених в композиції спільної суспензії. [0076] Однак, у інших варіантах втілення, що залежать від вибору пропеленту, властивостей частинок, що суспендуються, або природи активних агентів, які треба доставити, суспензійне середовище, яке використовують, може включати матеріали на додаток до пропеленту або пропелентної системи. Такі додаткові матеріали можуть включати, наприклад, один чи більше прийнятних антирозчинників, солюбілізуючих агенти, спільних розчинників або ад'ювантів для регулювання, наприклад, тиску пари композиції або стабільності, або розчинності частинок, що суспендуються. Наприклад, пропан, етанол, ізопропіловий спирт, бутан, ізобутан, пентан, ізопентан або диалкіловий етер, такі як диметиловий етер, можуть бути включені з пропелентом у суспензійне середовище. Крім того, суспензійне середовище може містити леткимй фторвуглець. У інших варіантах втілення, один або обидва полівінілпіролідон ("ПВП") або поліетиленгліколь ("ПЕГ") можуть бути додані до суспензійного середовища. Додаючи ПВП або ПЕГ в суспензійне середовище можна досягти одієї чи більше бажаних функціональних характеристик, і в одному прикладі, ПВП або ПЕГ може бути доданий до суспензійного середовища як інгібітор росту кристалів. В основному, де використовується леткий спільний розчинник або ад'ювант, такий ад'ювант або спільний розчинник може бути обраний з відомих гідровуглецевих чи фторвуглецевих матеріалів і його вміст може становити до приблизно 1 % ваг./ваг. суспензійного середовища. Наприклад, коли спільний розчинник або ад'ювант включені у суспензійне середовище, спільний розчинник або ад'ювант можуть включати менше ніж приблизно 0,01 %, 0,1 %, або 0,5 % ваг./ваг. суспензійного середовища. Де ПВП або ПЕГ включені у суспензійному середовищі, такі компоненти можуть бути включені до приблизно 1 % ваг./ваг., або вони можуть включати менше ніж приблизно 0,01 %, 0,1 %, або 0,5 % ваг./ваг. суспензійного середовища. (ii) Частинки активного агента [0077] Частинки активного агента, включені у спільні суспензії, які описані тут, утворюють матеріал, здатний для диспергування та суспендування в суспензійному середовищі і за розміром полегшують доставку прийнятних для вдихання частинок зі спільної суспензії. В одному варіанті втілення, таким чином, частинки активного агента пропонуються як тонкоподрібнений матеріал, де принаймні 90 % частинок активного агента за об'ємом мають оптичний діаметр приблизно 7 мкм або менше. У інших варіантах втілення, частинки активного агента пропонуються як тонкоподрібнений матеріал, де принаймні 90 % частинок активного агента за об'ємом мають оптичний діаметр, обраний з ряду приблизно 7 мкм до приблизно 1 мкм, приблизно 5 мкм до приблизно 2 мкм, та приблизно 3 мкм до приблизно 2 мкм. В інших варіантах втілення, частинки активного агента пропонуються як тонкоподрібнений матеріал, де принаймні 90 % частинок активного агента за об'ємом мають оптичний діаметр обраний з 6 мкм або менше, 5 мкм або менше, 4 мкм або менше, або 3 мкм або менше. У іншому варіанті втілення, частинки активного агента пропонуються як тонкоподрібнений матеріал, де принаймні 50 % частинок матеріалу активного агента за об'ємом мають оптичний діаметр близько 4 мкм або менше. У додаткових варіантах втілення, частинки активного агента пропонуються як тонкоподрібнений матеріал, де принаймні 50 % частинок матеріалу активного агента за об'ємом мають оптичний діаметр обраний з приблизно 3 мкм чи менше, приблизно 2 мкм чи менше, приблизно 1,5 мкм чи менше, та приблизно 1 мкм чи менше. У ще додаткових варіантах втілення, частинки активного агента пропонуються як тонкоподрібнений матеріал, де принаймні 50 % частинок активного агента за об'ємом мають оптичний діаметр, обраний з ряду приблизно 4 мкм до приблизно 1 мкм, приблизно 3 мкм до приблизно 1 мкм, приблизно 2 мкм до приблизно 1 мкм, приблизно 1,3 мкм, і приблизно 1,9 мкм. [0078] Частинки активного агента можуть бути повністю утворені з активного агента або вони можуть бути сформульовані, щоб включати один чи більше активних агентів у комбінації з одним чи більше ексципієнтами чи ад'ювантами. У конкретних варіантах втілення, активний агент, присутній у частинках активного агента, може бути повністю або, в основному, кристалічним, тобто, більшість молекул активного агента розміщені в зразку, який регулярно повторюється, в довгих межах зовнішніх площин. В іншому варіанті втілення, частинки активного агента можуть включати активний агент, присутній в обох: і кристалічному, і аморфному станах. В ще іншому варіанті втілення, частинки активного агента можуть включати активний агент, присутній у, по суті, аморфному стані, тобто, молекули активного агента 11 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 загалом не є кристалічними за природою і вони не розташовуються регулярно на довгих відрізках. В ще додатковому варіанті втілення, де два чи більше активних агенти присутні в частинках активного агента, всі такі активні агенти можуть бути присутні у кристалічній або, в основному, кристалічній формі. В альтернативних варіантах втілення з присутніми двома чи більше активними агентами, принаймні один такий активний агент може бути присутній у кристалічній або, в основному, кристалічній формі і, принаймні інший активний агент може бути присутній у аморфному стані. [0079] Де частинки активного агента, описані тут, включають один чи більше активних агентів у комбінації з одним чи більше ексципієнтами чи ад'ювантами, ексципієнти та ад'юванти можуть бути обрані на основі хімічних та фізичних властивостей використаного активного агента. Крім того, прийнятні ексципієнти для отримання частинок активного агента включають описані тут, у сполученні з частинками, що суспендуються… У конкретних варіантах втілення, наприклад, частинки активного агента можуть бути отримані з одного чи більше ліпідів, фосфоліпідів, вуглеводів, амінокислот, органічних солей, пептидів, протеїнів, алдітолів, штучних або природних полімерів, або матеріалів поверхнево-активної речовини, як описано, наприклад, у сполученні з частинками, що суспендуються. [0080] В інших варіантах втілення, наприклад, один чи більше активних агентів можуть бути додані до розчину з одного чи більше ліпідів, фосфоліпідів, вуглеводів, амінокислот, металевих солей, органічних солей, пептидів, протеїнів, алдітолів, штучних або природних полімерів, або матеріалів поверхнево-активної речовини та висушені розпиленням для утворення одного чи більше різновидів частинок, що суспендуються, які містять активний агент в матеріалі, що утворює частинку, що суспендується. [0081] Будь-який прийнятний процес може бути використаний для отримання тонкоподрібненого матеріалу активного агента для використання як чи включення в частинки активного агента або частинки, що суспендуються, як описано тут. Такі процеси включають, але не обмежуючись цим, мікронізацію за допомогою процесів молоття або подрібнювання, процесів кристалізації або перекристалізації, та процесів, що використовують осадження з надкритичних або майже надкритичних розчинників, сушіння розпиленням, розпилювальної сублімаційної сушки, або ліофілізації. Патент посилається на прийнятні способи отримання тонкоздрібнених частинок активного агента, описані, наприклад, у патент США № 6,063,138, патент США № 5,858,410, патент США № 5,851,453, патент США № 5,833,891, патент США № 5, 707,634, та міжнародну патентну публікацію №. WO 2007/009164. Де частинки активного агента включають матеріал активного агента сформований з одного чи більше ексципієнтів чи ад'ювантів, тонкоздрібнені частинки активного агента можуть бути утворені з використанням одного чи більше попередніх процесів і такі процеси можуть використовуватися для отримання частинок активного агента, що мають бажане розподілення розмірів частинок і конфігурацію частинок. [0082] Частинки активного агента можуть забезпечуватися у будь-якій прийнятній концентрації в суспензійному середовищі. Наприклад, у деяких варіантах втілення, частинки активного агента можуть бути присутні в концентраціях між приблизно 0,01 мг/мл і приблизно 20 мг/мл. У деяких таких варіантах втілення, частинки активного агента можуть бути присутні в концентрації, обраній з приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 20 мг/мл, приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 10 мг/мл, та від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 5 мг/мл. [0083] У композиції спільної суспензії, описані тут, може використовуватися множина терапевтичних чи профілактичних агентів. Ілюстративні активні агенти включають такі, які можуть бути введені у формі розпилених медикаментів, і активні агенти, прийнятні для використання в композиції, описані тут, включають такі, які можуть бути представлені у формі або сформовані таким чином, що вони є здатні до диспергування в обраному суспензійному середовищі (наприклад, є, в основному, нерозчинним або показує розчинність у суспензійному середовищі, яке, в основному, підтримує композицію спільної суспензії), здатні утворювати спільну суспензію з частинками, що суспендуються, і піддаються респіраторному поглинанню у фізіологічно ефективних кількостях. Активні агенти, які можуть бути використані в утворенні частинок активного агента, описаних тут, мають різноманітні біологічні активності. [0084] Приклади конкретних активних агентів можуть бути включені у композицію згідно з цим описом можуть включати, наприклад, бета агоністи нетривалої дії, наприклад, бітолтерол, карбутерол, фенотерол, гексопреналін, ізопреналін (ізопротеренол), левосальбутамол, орципреналін (метапротеренол), пірбутерол, прокатерол, рімітерол, сальбутамол (альбутерол), тербуталін, тулобутерол, репротерол, іпратропіум та епінефрин; агоністи адренергічних рецепторів β2 тривалої дії ("ААТД"), наприклад, бамбутерол, кленбутерол, формотерол, сальметерол; агоністи адренергічних рецепторів β 2 дуже тривалої дії, наприклад, кармотерол, 12 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мілветерол, індакатерол, і адамантилові похідні β2 агоністів, що містять салігенін або індол; кортикостероїди, наприклад, беклометазон, будезонід, циклесонід, флунізолід, флутиказон, метилпреднізолон, мометазон, преднізон та тріамцинолон; протизапальні засоби, наприклад флутиказон пропіонат, беклометазон дипропіонат, флунізолід, будезонід, трипедан, кортизон, преднізон, преднізілон, дексаметазон, бетаметазон, або триамцинолон ацетонід; засоби проти кашлю, наприклад, носкапін; бронходилататори, наприклад, ефедрин, адреналін, фенотерол, формотерол, ізопреналін, метапротеренол, сальбутамол, альбутерол, сальметерол, тербуталін; та мускаринові антагоністи, включаючи мускаринові антагоністи тривалої дії ("МАТД"), наприклад, глікопіролат, дексіпіроніум, скополамін, тропікамід, пірензіпін, дименгідринат, тіотропіум, даротропіум, аклідиніум, троспіум, іпатропіум, атропін, бензатропін, або оксітропіум. [0085] Де прийнятно, активні агенти запропоновані у композиції, включають, але не обмежуючись тим, що конкретно описано тут, можуть використовуватися у формі солей (наприклад лужного металу або солей аміну, або як додаткових солей кислот) або як естери, сольвати (гідрати), похідні, або вільні основи. Крім того, глікопіролат може бути у будь-якій кристалічній формі або ізомерній формі, або суміші ізомерних форм, наприклад, як чисті енантіомери, сіміші енантіомерів, як рацемати або як його суміші. В цьому відношенні, форма активних агентів може бути обрана для оптимізації активності та/або стабільності активного агента та/або для мінімізації розчинності активного агента у суспензійному середовищі. [0086] Оскільки описані композиції уможливлюють відтворювану доставку дуже низьких доз активних агентів, у деяких варіантах втілення, активні агенти включені в композиції, описані тут, можуть бути обрані з одного чи більше діючого або сильнодіючих активних агентів. Наприклад, у деяких варіантах втілення, композиції описані тут можуть включати один чи більше діючих активних агенти, які треба доставити, при дозі, обраній з між приблизно 100 мкг та приблизно 100 мг на дозу, приблизно 100 мкг та приблизно 10 мг на дозу, та приблизно 100 мкг і 1 мг на дозу. У інших варіантах втілення, композиції описані тут можуть включати комбінацію з двох чи більше діючих або сильнодіючих активних агентів, які треба доставити, при дозі, обраній з до приблизно 80 мкг на дозу, до приблизно 40 мкг на дозу, до приблизно 20 мкг на дозу, аж до приблизно 10 мкг на дозу або між приблизно 10 мкг та приблизно 100 мкг на дозу. Крім того, у деяких варіантах втілення, композиції, описані тут, можуть включати комбінацію з двох чи більше сильнодіючих активних агентів, які треба доставити, при дозі, обраній з між приблизно 0,1 та приблизно 2 мкг на дозу, приблизно 0,1 та приблизно 1 мкг на дозу, та приблизно 0,1 та приблизно 0,5 мкг на дозу. [0087] У деяких варіантах втілення, композиції, описані тут включають активний агент ААТД. В одному такому варіанті втілення, композиція включає активний агент ААТД у комбінації з активним агентом МАТД або кортикостероїдним активним агентом. У іншому такому варіанті втілення, композиція включає активний агент МАТД у комбінації з активним агентом ААТД та кортикостероїд. У таких варіантах втілення, активний агент ААТД може бути обраний з, наприклад, бамбутеролу, кленбутеролу, формотеролу, салметеролу, кармотеролу, мілветеролу, індакатеролу, і адамантилових похідних β2 агоністів, що містять салігенін або індол, та будь-яких фармацевтично прийнятних солей, естерів, ізомерів або їх сольватів. У деяких таких варіантах втілення, активний агент обраний з формотеролу та його фармацевтично прийнятних солей, естерів, ізомерів або їх сольватів. [0088] Формотерол може бути використаний для лікування запальної або обструктивної легеневої хвороб та розладів, таких як, наприклад, ті, що описані тут. Формотерол має хімічну назву (±)-2-гідрокси-5-[(1 RS)-I -гідрокси-2-[[(1 RS) -2-(4-метоксифеніл)-1 -метилетил]-аміно]етил] форманілід, і зазвичай використовується у фармацевтичній композиції як рацемічний фумарат дигідрату солі. Де прийнятно, формотерол може бути використаний у формі солей (наприклад лужного металу або солей аміну або як додаткових солей кислот) або як естери, або як сольвати (гідрати). Крім того, формотерол може бути у будь-якій кристалічній формі або ізомерній формі або суміші ізомерних форм, наприклад, чистому енантіомері, сіміші енантіомерів, рацематі або його суміші. В цьому відношенні, форма формотеролу може бути обрана для оптимізації активності та/або стабільності формотеролу та/або для мінімізації розчинності формотеролу у суспензійному середовищі. Фармацевтично прийнятні солі формотеролу включають, наприклад, солі неорганічних кислот, такі як хлористоводневої, бромводневої, сірчаної та фосфорної кислоти, та органічних кислот, таких як фумарова, малеїнова, оцтова, молочна, лимонна, винна, аскорбінова, бурштинова, глутамінова, глюконова, трикарбалілова, олеїнова, бензойна, p-метоксибензойна, саліцилова, o- та pгідроксибензойна, p-хлорбензойна, метансульфонова, p-толуолсульфонова та 3-гідрокси-2нафталін карбонова кислоти. Гідрати формотеролу описані, наприклад, в патенті США № 13 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3,994,974 та патенті США № 5,684,199. Специфічні кристалічні форми описані, наприклад, в WO95/05805, та специфічні ізомери формотеролу описані в патенті США № 6,040,344. [0089] У конкретних варіантах втілення, формотероловий матеріал використовують для утворення формотеролових частинок, які являють собою формотеролу фумарат, і, в одному такому варіанті втілення, формотеролу фумарат присутній у формі дигідрату. Композиції описані тут включають формотерол, у деяких варіантах втілення, композиції, описані тут, можуть включати формотерол при концентрації, яка досягає доставленої дози, обраної з між приблизно 0,5 мкг та приблизно 30 мкг, 0,5 мкг та приблизно 1 мкг, приблизно 1 мкг та приблизно 10 мкг, приблизно 2 мкг та 5 мкг, приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг, приблизно 5 мкг та приблизно 10 мкг, та 3 мкг та приблизно 30 мкг на активацію ІВД. У інших варіантах втілення, композиції описані тут можуть включати формотерол у кількості, достатній для отримання наміченої доставленої дози, обраної з до приблизно 30 мкг, до приблизно 10 мкг, до приблизно 5 мкг, до приблизно 2,5 мкг, до приблизно 2 мкг, або до приблизно 1,5 мкг на активацію. Для того щоб одержати цільові доставлені дози, як описано тут,композиції, описані тут, включають формотерол як активний агент, У конкретних варіантах втілення, кількість формотеролу включена в композиції може бути обрана з, наприклад, між приблизно 0,01 мг/мл та приблизно 1 мг/мл, між приблизно 0,01 мг/мл та приблизно 0,5 мг/мл, та між приблизно 0,03 мг/мл і приблизно 0,4 мг/мл. [0090] Коли фармацевтичні композиції спільної суспензії, описані тут, включають активний агент ААТД, у деяких варіантах втілення, активний агент, обраний з салметеролу, включаючи будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати. Салметерол може бути використаний для лікування запальної або обструктивної легеневих хвороб та розладів таки як, наприклад, ті, що описані тут. Знову, якщо салметерол включений як активний агент ААТД, у деяких таких варіантах втілення, композиції також можуть включати МАТД або активний агент кортикостероїду. У інших таких варіантах втілення, композиції включають салметерол у комбінації з активним агентом МАТД та кортикостероїдом. Салметерол, фармацевтично прийнятні солі салметеролу, та способи його одержання описані, наприклад, в патенті США №4,992,474, патенті США №5,126,375, та патенті США №5,225,445. [0091] У деяких варіантах втілення, де салметерол включений як активний агент ААТД, композиції, описані тут, можуть включати салметерол при концентрації, яка досягає доставлену дозу, обрану з між приблизно 2 мкг та приблизно 120 мкг, приблизно 4 мкг та приблизно 40 мкг, приблизно 8 мкг та 20 мкг, приблизно 8 мкг та приблизно 40 мкг, приблизно 20 мкг та приблизно 40 мкг, та 12 мкг та приблизно 120 мкг на активацію ІВД. У інших варіантах втілення, композиції описані тут можуть включати салметерол у кількості, достатній отримання доставленої дози, обраної з до приблизно 120 мкг, до приблизно 40 мкг, до приблизно 20 мкг, до приблизно 10 мкг, до приблизно 8 мкг, або до приблизно 6 мкг на активацію ІВД. Для того щоб одержати цільові доставлені дози, як описано тут, композиції, описані тут, включають салметерол як активний агент, У конкретних варіантах втілення, кількість салметеролу включена в композиції може бути обрана з, наприклад, між приблизно 0,04 мг/мл та приблизно 4 мг/мл, між приблизно 0,04 мг/мл та приблизно 2,0 мг/мл, та між приблизно 0,12 мг/мл та приблизно 0,8 мг/мл. Наприклад, композиції описані тут можуть включати достатню кількість салметеролу для отримання наміченої доставленої дози, обраної з між приблизно 4 мкг та приблизно 120 мкг, приблизно 20 мкг та приблизно 100 мкг, та між приблизно 40 мкг, та приблизно 120 мкг на активацію ІВД. У ще інших варінтах втілення, композиції, описані тут, можуть включати достатню кількість салметеролу для отримання наміченої доставленої дози, обраної з до приблизно 100 мкг, до приблизно 40 мкг, або до приблизно 15 мкг на активацію ІВД. [0092] У деяких варіантах втілення, композиції, описані тут, включають активний агент мускаринового антагоніста тривалої дії (МАТД). Приклади активних агентів МАТД, які можуть бути використані у композиції, описаній тут, включають, глікопіролат, дексіпіроніум, тіотропіум, троспіум, аклідиніум, та даротропіум, включаючи будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати. У деяких варіантах втілення, композиції, описані тут, включають активний агент МАТД у комбінації з активним агентом ААТД або кортикостероїдом. У інших таких варіантах втілення, композиції, описані тут, включають активний агент МАТД у комбінації з активними агентами ААТД та кортикостероїду. В особливих варіантах втілення, композиції включають активний агент МАТД, може бути обраний глікопіролат, включаючи будьякі фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати. [0093] Глікопіролат може бути використаний для лікування запальної або обструктивної легеневих хвороб та розладів таких як, наприклад, описані тут. Як антихолінергік, глікопіролат забезпечує антисекреторний ефект, що є перевагою для використання в терапії легеневої хвороб та розладів, що характеризуються підвищеним виділенням слизу. Глікопіролат являє 14 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою сіль четвертинного амонію. Де прийнятно, глікопіролат може бути використаний у формі солей (наприклад лужного металу або солей аміну, або як додаткових солей кислот), естерів, сольватів (гідратів) або обраних ізомерів. Крім того, глікопіролат може бути у будь-якій кристалічній формі або ізомерній формі, або суміші ізомерних форм, наприклад чистому енантіомері, сіміші енантіомерів, рацематі або його суміші. В цьому відношенні, форма глікопіролату може бути обрана для оптимізації активностіта/або стабільності глікопіролат та/або для мінімізації розчинності глікопіролату у суспензійному середовищі. Придатні протиіони є фармацевтично прийнятними проти іонами, включаючи, наприклад, фторид, хлорид, бромід, йодид, нітрат, сульфат, фосфат, форміат, ацетат, трифторацетат, пропіонат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, бензоат, p-хлорбензоат, дифеніл-ацетат або трифенілацетат, o-гідроксибензоат, p-гідроксибензоат, 1-гідроксинафталін-2-карбоксилат, 3гідроксинафталін-2-карбоксилат, mетансульфонат та бензолсульфонат. В особливих варіантах втілення композицій, описаних тут, бромідна сіль глікопіролату, а саме 3-[(циклопентилгідроксифенілацетил)окси]-1,1-диметилпіролідин бромід, використовується та може бути отримана згідно з методиками, викладеними в патенті США № 2,956,062. [0094] Там, де композиції, описані тут, включають глікопіролат, у деяких варіантах втілення, композиції можуть включати достатню кількість глікопіролату для забезпечення цільвої доставленої дози, обраної з між приблизно 10 мкг та приблизно 100 мкг, приблизно 15 мкг та приблизно 100 мкг, приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг, та приблизно 10 мкг та приблизно 80 мкг на активацію ІВД. В інших таких варіантах втілення, композиції включають достатню кількість глікопіролату для забезпечення доставленої дози, обраної з до приблизно 100 мкг, до приблизно 80 мкг, до приблизно 40 мкг, до приблизно 20 мкг, або до приблизно 10 мкг на активацію ІВД. В ще додаткових варіантах втілення, композиції включають достатню кількість глікопіролату для забезпечення доставленої дози обраної з приблизно 9 мкг, 18 мкг, 36 мкг та 72 мкг на активацію ІВД. Для того щоб досягти цільові доставлені дози, як описано тут, композиції, описані тут, включають глікопіролат як активний агент, У конкретних варіантах втілення, кількість глікопіролату, включена в композиції може бути обрана з, наприклад, між приблизно 0,04 мг/мл та приблизно 2,25 мг/мл. [0095] У інших варіантах втілення, тіотопіум, включаючи будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, може бути обраний як активний агент МАТД для включення в композицію, як описано тут. Тіотопіум - відомі, антихолінергічні ліки тривалої дії, прийнятні для використання при лікуванні хвороб або розладів, пов'язаних з легеневим запаленням або обструкцією, такими як ті, що описані тут. Тіотопіум, включаючи кристал та фармацевтично прийнятні соляні форми тіотопіуму, описаний, наприклад, в патенті США № 5,610,163, патенті США № RE39820, патенті США № 6,777,423, та патенті США № 6,908,928. Композиції, описані тут, включають тіотопіум, у деяких варіантах втілення, композиції можуть включати достатню кількість тіотопіуму для забезпечення доставленої дози, обраної з між приблизно 2,5 мкг та приблизно 25 мкг, приблизно 4 мкг та приблизно 25 мкг, приблизно 2,5 мкг та приблизно 20 мкг, і приблизно 10 мкг та приблизно 20 мкг на активацію ІВД. В інших таких варіантах втілення, композиції включають достатню кількість тіотопіуму для забезпечення доставленої дози, обраної з до приблизно 25 мкг, до приблизно 20 мкг, до приблизно 10 мкг, до приблизно 5 мкг, або до приблизно 2,5 мкг на активацію ІВД. В ще додаткових варіантах втілення, композиції включають достатню кількість тіотопіуму для забезпечення доставленої дози, обраної з приблизно 3 мкг, 6 мкг, 9 мкг, та 18 мкг на активацію ІВД. Для того щоб досягти доставлені дози, як описано тут, композиції, описані тут, включають тіотопіум як активний агент, у конкретних варіантах втілення, кількість тіотопіуму включена в композиції може бути обрана з, наприклад, між приблизно 0,01 мг/мл та приблизно 0,5 мг/мл. [0096] У ще інших варіантах втілення, композиції, описані тут, включають кортикостероїд. Такі активні агенти можуть бути обрані з, наприклад, беклометазону, будезоніду, циклезоніду, флунізоліду, флутиказону, метил-преднізолону, мометазону, преднізону та триамцинолону, що включають будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або їх сольвати. У деяких варіантах втілення, такі композиції включають кортикостероїдний активний агент у комбінації з активним агентом МАТД або ААТД. У інших таких варіантах втілення, композиції включають кортикостероїдний активний агент у комбінації з активним агентом МАТД та ААТД. В особливих варіантах втілення, композиції включають кортикостероїдний активний агент, може бути обраний мометазон [0097] Мометазон, фармацевтично прийнятні солі мометазону, такі як мометазон фуроат, і отримання таких матеріалів відоме та описане, наприклад, у патенті США № 4,472,393, патенті США № 5,886,200, і патенті США № 6,177,560. Мометазон прийнятний для використання при лікуванні хвороб або розладів, пов'язаних з легеневим запаленням або обструкцією, такими як 15 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ті, що описані тут (дивись, наприклад, патент США № 5,889,015, патент США № 6,057,307, патент США № 6,057,581, патент США № 6,677,322, патент США № 6,677,323 і патент США № 6,365,581). [0098] Композиції, описані тут, включають мометазон, в особливих варіантах втілення, композиції включають мометазон, що включає будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, у кількості, достатній для отримання наміченої доставленої дози, обраної з між приблизно 20 мкг та приблизно 400 мкг, приблизно 20 мкг та приблизно 200 мкг, приблизно 50 мкг та приблизно 200 мкг, приблизно 100 мкг та приблизно 200 мкг, приблизно 20 мкг та приблизно 100 мкг, та приблизно 50 мкг та приблизно 100 мкг на активацію ІВД. У ще інших варіантах втілення, композиції, описані тут, можуть включати мометазон, що включає будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, у кількості, достатній для отримання наміченої доставленої дози, обраної з до приблизно 400 мкг, до приблизно 200 мкг, або до приблизно 100 мкг на активацію ІВД. [0099] У інших варіантах втілення, композиції, описані тут, включають кортикостероїд, обраний з флутиказону та будезоніду. Як флутиказон, так і будезонід прийнятні для використання при лікуванні станів, пов'язаних з легеневим запаленням або обструкцією, такими як ті, що описані тут. Флутиказон, фармацевтично прийнятні солі флутиказону, такі як флутиказону пропіонат, і отримання таких матеріалів відомі, та описані, наприклад, у патенті США № 4,335,121, патенті США № 4,187,301, і патентній публікації США №US2008125407. Будезонід також добре відомий та описаний, наприклад, у патенті США № 3,929,768. У деяких варіантах втілення, композиції, описані тут, можуть включати флутиказон, включаючи будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, у кількості, достатній для отримання наміченої доставленої дози, обраної з між приблизно 20 мкг та приблизно 200 мкг, приблизно 50 мкг та приблизно 175 мкг, та між приблизно 80 мкг та приблизно 160 мкг на активацію ІВД. У інших варіантах втілення, композиції, описані тут, можуть включати флутиказон, включаючи будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, у кількості, достатній для отримання наміченої доставленої дози, обраної з до приблизно 175 мкг, до приблизно 160 мкг, до приблизно 100 мкг, або до приблизно 80 мкг на активацію ІВД. В особливих варіантах втілення, композиції, описані тут, можуть включати будезонід, включаючи будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, у кількості, достатній для забезпечення цільової доставленої дози обраній з між приблизно 30 мкг та приблизно 240 мкг, приблизно 30 мкг та приблизно 120 мкг, та між приблизно 30 мкг та приблизно 50 мкг на активацію ІВД. У ще інших варіантах втілення, композиції, описані тут, можуть включати будезонід, включаючи будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, у кількості, достатній для отримання наміченої доставленої дози, обраної з до приблизно 240 мкг, до приблизно 120 мкг, або до приблизно 50 мкг на активацію ІВД. [0100] У кожному варіанта втілення, композиція, як описано тут, включає два чи більше активних агенти. У деяких варіантах втілення, композиції включають комбінацію з двох чи більше видів частинок активного агента, які можуть бути спільно суспендовані з одним видом частинок, що суспендуються. Як альтернатива, композиція може включати два або більше різновиди частинок активного агента, спільно суспендованих з двома чи більше різними видами частинок, що суспендуються. Як ще одна альтернатива, композиції, як описано тут, можуть включати один вид частинок активного агента суспендований з одним видом частинок, що суспендуються, де один вид частинок активного агента включає один чи більше активних агентів, та один вид частинок, що суспендуються, який включає один чи більше активних агентів. Ще додатково, композиція, як описано тут, може включати два чи більше активних агентів комбінованих з одним видом частинки активного агента. Наприклад, де частинки активного агента отримані з використанням одного чи більше ексципієнтів чи ад'ювантів на додаток до матеріалу активного агента, такі частинки активного агента можуть включати окремі частинки, які включають два або більше різних активних агентів. (iii) Частинки, що суспендуються [0101] Частинки, що суспендуються, включені в композиції спільної суспензії, описані тут, діють для полегшення стабілізації та доставки активного агента, включеного в композиції. Хоча можуть бути використані різні форми частинок, що суспендуються, частинки, що суспендуються, звичайно формуються з фармакологічно інертних матеріалів, які прийнятні для інгаляції і є, в основному, нерозчинними в обраному пропеленті. Як правило, більшість частинок, що суспендуються, мають розмір у межах прийнятних для вдихання. В особливих варіантах втілення, внаслідок цього, МСАД частинок, що суспендуються, не перевищить приблизно 10 мкм, але не нижче приблизно 500 нм. В альтернативному варіанті втілення, МСАД частинок, що 16 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суспендуються, є між приблизно 5 мкм та приблизно 750 нм. В ще іншому варіанті втілення, МСАД частинок, що суспендуються, є між приблизно 1 мкм та приблизно 3 мкм. Коли використовується варіант втілення для назальної доставки з ІВД, МСАД частинок, що суспендуються, є між 10 мкм та 50 мкм. [0102] Для того, щоб одержати здатні до вдихання частинки, що суспендуються, в описаних межах МСАД, частинки, що суспендуються, звичайно показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 0,2 мкм та приблизно 50 мкм. В одному варіанті втілення, частинки, що суспендуються, демонструють об'ємний середній оптичний діаметр, що не перевищує приблизно 25 мкм. У іншому варіанті втілення, частинки, що суспендуються, демонструють об'ємний середній оптичний діаметр, обраний з між приблизно 0,5 мкм та приблизно 15 мкм, між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, та між приблизно 2 мкм та приблизно 5 мкм. [0103] Концентрація частинок, що суспендуються, включених в композицію згідно з цим описом, може бути скоригована, в залежності від, наприклад, кількості частинок активного агента та суспензійного середовища, що використовуються. В одному варіанті втілення, частинки, що суспендуються, включені у суспензійне середовище при концентрації обраній з приблизно 1 мг/мл до приблизно 15 мг/мл, приблизно 3 мг/мл до приблизно 10 мг/мл, 5 мг/мл до приблизно 8 мг/мл, та приблизно 6 мг/мл. У іншому варіанті втілення, частинки, що суспендуються, включені у суспензійному середовищі при концентрації до приблизно 30 мг/мл. В ще іншому варіанті втілення, частинки, що суспендуються, включені у суспензійне середовище при концентрації до приблизно 25 мг/мл. [0104] Відносна кількість частинок, що суспендуються, до частинок активного агента обрана для досягнення спільної суспензії, як розглянуто тут. Композиції спільної суспензії можуть бути досягнуті, коли кількість частинок, що суспендуються, як виміряно за масою, перевищує кількість частинок активного агента. Наприклад, у конкретних варіантах втілення, співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси частинок активного агента може бути між приблизно 3:1 та приблизно 15:1, або, як альтернатива, від приблизно 2:1 та 8:1. Як альтернатива, співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси частинок активного агента може бути більше приблизно 1, такі як до приблизно 1,5, до приблизно 5, до приблизно 10, до приблизно 15, до приблизно 17, до приблизно 20, до приблизно 30, до приблизно 40, до приблизно 50, до приблизно 60, до приблизно 75, до приблизно 100, до приблизно 150, та до приблизно 200, в залежності від характеру частинок, що суспендуються, та частинок активного агента, що використовуються. В додаткових варіантах втілення, співвідношення загальної маси частинки, що суспендуються, до загальної маси частинок активного агента може бути обрана з між приблизно 10 та приблизно 200, між приблизно 60 та приблизно 200, між приблизно 15 та приблизно 60, між приблизно 15 та приблизно 170, між приблизно 15 та приблизно 60, приблизно 16, приблизно 60, та приблизно 170. [0105] У інших варіантах втілення, кількість частинок, що суспендуються, як виміряно за масою, менша ніж кількість частинок активного агента. Наприклад, в особливих варіантах втілення, маса частинок, що суспендуються, може складати лише 20 % загальної маси частинок активного агента. Однак, у деяких варіантах втілення, загальна маса частинок, що суспендуються, також може приблизною або точною до загальної маси частинок активного агента. [0106] Частинки, що суспендуються, прийнятні для використання в композиції, описані тут, можуть бути утворені з одного чи більше фармацевтично прийнятного матеріалу або ексципієнтів, які прийнятні для інгаляційної доставки і суттєво не деградують або розчиняються у суспензійному середовищі. В одному варіанті втілення, перфоровані мікроструктури, як визначено тут, можуть бути використані як частинки, що суспендуються. Ілюстративні ексципієнти, які можуть бути використані при одержанні частинок, що суспендуються, описаних тут, включають, але не обмежуючись цим (a) карбогідрати, наприклад, моносахариди такі як фруктоза, галактоза, глюкоза, D-маноза, сорбоза, тощо; дисахариди, такі як сахароза, лактози, трегалози, целлобіози, тощо; циклодекстрини, такі як 2-гідроксипропіл-β-циклодекстрин; та полісахариди, такі як рафіноза, мальтодекстрини, декстрани, крохмалі, хітин, цитосан, інулін, тощо; (b) амінокислоти, такі як аланінова, гліцинова, аргінінова, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, цистеїн, лізин, лейцин, ізолейцин, валін, тощо; (c) металеві та органічні солі отримані з органічних кислот та основ, таких як натрію цитрат, натрію аскорбат, магнію глюконат, натрію глюконат, трометамін гідрохлорид, тощо; (d) пептиди та протеїни, такі як аспартам, трилейцин, людський сироватковий альбумін, колаген, желатин, тощо; (e) алдітоли, такі як манітол, ксиліт, тощо; (f) штучні або природні полімери або їх комбінації, такі як полілактиди, полілактид-гліколіди, циклодекстрини, поліакрилати, метилцелюлоза, 17 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксиметилцелюлоза, полівінілові спирти, поліангідриди, полілактами, полівінілпіролідони, гіалуронова кислота, поліетиленгліколі; та (g) поверхнево-активні речовини включаючи фторовані і nнефторовані сполуки, такі як насичені та ненасичені ліпіди, неіонні детергенти, неіонні блокспівполімери, іонні поверхнево-активні речовини та їх комбінації. В особливих варіантах втілення, частинки, що суспендуються, можуть включати сіль кальцію, таку як кальцію хлорид, як описано, наприклад, у патенті США № 7,442,388. [0107] Крім того, фосфоліпідів з природних та штучних джерел можуть бути використані при отриманні частинок, що суспендуються, прийнятних для використання в композиціях, описаних тут. В особливих варіантах втілення, вибрані фосфоліпіди будуть мати точку фазового 0 переходу від гелю до кристалічної фази вище ніж приблизно 40 C. Ілюстративні фосфоліпіди являють собою відносно довгий ланцюг (тобто, C16-C22) насичених ліпідів і можуть включати насичені фосфоліпіди, такі як насичені фосфатидилхоліни з довжиною ацилового ланцюга 16 C або 18 C (пальмітоїл та стеароїл). Ілюстративні фосфоліпіди включають фосфогліцериди такі як дипальмітоїлфосфатидилхолін, дистероїлфосфатидилхолін, диарахідоїлфосфатидилхолін, дибегеноїлфосфатидилхолін, дифосфатидил гліцерол, коротколанцюгові фосфатидилхоліни, довголанцюгові насичені фосфатидилетаноламіни, довголанцюгові насичені фосфатидилсерини, довголанцюгові насичені фосфатидилгліцероли, та довголанцюгові насичені фосфатидилінозитоли. Додаткові ексципієнти описані в міжнародній патентній публікації №. WO 96/32149 та патентах США №6,358,530, 6,372,258 і 6,518,239. [0108] В особливих варіантах втілення, частинки, що суспендуються, можуть утворюватися за допомогою одного чи більше ліпідів, фосфоліпідів або сахаридів, як описано тут. У деяких варіантах втілення, частинки, що суспендуються, включають одну чи більше поверхневоактивних речовин. Використання частинок, що суспендуються, формування або введення однієї чи більше поверхнево-активних речовин може сприяти поглинанню обраного активного агента, тим самим збільшуючи біодоступність. Частинки, що суспендуються, описані тут, такі як, наприклад, частинки, що суспендуються, сформовані за допомогою одного чи більше ліпідів, можуть бути сформовані для застосування бажаної шорсткості (нерівності) поверхні, яка може додатково знижувати взаємодії між частинками та покращує аерозолізацію за рахунок зменшення області поверхні доступної для взаємодії частинка-частинка. В додаткових варіантах втілення, якщо прийнятно, ліпід, що природно залягає у легені може бути використаний у формуванні частинок, що суспендуються, як такі частинки, що суспендуються, які мають потенціал для зменшення опсонізації (і тим самим зниження фагоцитозу альвеолярними макрофагами), забезпечуючи тим самим довготриваліше контрольоване вивільнення частинок у легенях. [0109] В іншому аспекті, частинки, що суспендуються, використовують в композиціях, описаних тут, можуть бути обрані для збільшення стабільності при зберіганні обраного активного агента, подібного до описаного в міжнародній патентній публікації WO 2005/000267. Наприклад, в одному варіанті втілення, частинки, що суспендуються, можуть включати фармацевтично прийнятні ексципієнти стабілізації скла, що мають Tg принаймні 55 °C, принаймні 75 °C, або принаймні 100 °C. Склоутворювачі прийнятні для використання в композиції, описані тут, включають, але не обмежуючись цим, один чи більше з трилейцину, натрію цитрату, фосфату натрію, аскорбінової кислоти, інуліну, циклодекстрину, полівінілпіролідону, манітолу, сахарози, трегалози, лактози, та, проліну. Приклади додаткових склоутворюючих ексципієнтів описані в патентах США № RE 37,872, 5,928,469, 6,258,341, та 6,309,671. [0110] Частинкам, що суспендуються може бути наданий бажані дизайн, форма та розмір, щоб забезпечити бажані стабільність та характеристики доставленого активного агента. В одному ілюстративному варіанті втілення, частинки, що суспендуються, включають перфоровані мікроструктури, як описано тут. Де перфоровані мікроструктури використовуються як частинки, що суспендуються, в композиції, описані тут, вони можуть бути утворені використовуючи один чи більше ексципієнтів, як описано тут. Наприклад, в особливих варіантах втілення, перфоровані мікроструктури можуть включати принаймні один з нижченаведених: ліпідів, фосфоліпідів, неіоногенних детергентів, неіоногенних блокспівполімерів, іонних поверхнево-активних речовин, біосумісних фторованих поверхнево-активних речовин та їх комбінацій, особливо тих, які випробувані для легеневого використання. Конкретні поверхневоактивні речовини, які можуть бути використані при отриманні перфорованих мікроструктур включають полоксамер 188, полоксамер 407 та полоксамер 338. Інші конкретні поверхневоактивні речовини включають олеїнову кислоту або їх лужні солі. В одному варіанті втілення, перфоровані мікроструктури включають більше ніж приблизно 10 % ваг./ваг. поверхневоактивної речовини. 18 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0111] У деяких варіантах втілення, частинки, що суспендуються, можуть бути отримані шляхом формування водомасляної емульсії, з використанням фторвуглецевої олії (наприклад, перфтороктил броміду, перфтордекаліну), яка може бути емульгована за допомогою поверхнево-активної речовини, такої як довголанцюговий насичений фосфоліпід. Одержаний перфторвуглець у водній емульсії може бути потім оброблений за допомогою гомогенізатора високого тиску, щоб зменшити розмір краплі олії. Перфторвуглецеву емульсію можна вводити в розпилювальну сушарку, необов'язково з розчином активного агента, якщо це бажано, включати активний агент в матриці з перфорованих мікроструктур. Як добре відомо, розпилювальна сушка є однокроковим процесом, який перетворює рідку субстанцію у суху порошкоподібну форму. Розпилювальну сушку використовували для забезпечення порошкового фармацевтичного матеріалу для різних шляхів введення, включаючи інгаляцію. Умови роботи розпилювальної сушарки (такі як вхідна і вихідна температури, швидкість подачі, тиск розпилення, швидкість потоку сухого повітря та конфігурація патрубка) можуть бути пристосовані для отримання бажаного розміру частинок, одержуючі на виході сухі мікроструктури. Такі способи отримання перфорованих мікроструктур описан, наприклад, в патенті США № 6,309,623 to Weers et al. [0112] Перфоровані мікроструктури, як описано тут, також можуть бути утворені шляхом ліофілізації та подальшого помелу або мікронізації. Ліофілізація являє собою процес сублімаційного сушіння в якому вода сублімується з композиції, після того як її заморожують. Цей процес робить можливим сушіння без підвищених температур. В ще додаткових варіантах втілення, частинки, що суспендуються, можуть бути отримані з використанням процесу розпилювальної сублімаційної сушки, таким як описаний в патенті США 5,727,333. [0113] Крім того, частинки, що суспендуються, як описано тут, можуть включати наповнювачі, такі як полімерні частинки. Полімерні полімери можуть бути отримані з біосумісних та/або полімерів, що біорозкладаються, співполімерів або сумішей. В одному варіанті втілення, можуть бути використані полімери, здатні утворювати аеродинамічні світлі частинки, такі як функціональні поліетери привитих співполімерів та поліангідриди, що біорозкладаються. Наприклад, можуть бути використані об'ємні полімери, що руйнуються, на основі поліестерів, що включають полі(гідрокси кислоти). Полігліколева кислота (ПГК), полімолочна кислота (ПМК) або їх співполімери можуть бути використані для утворення частинок, що суспендуються. Поліестер може включати заряджену або функціональну групу, таку як аміно кислота. Наприклад, частинки, що суспендуються, можуть бути утворені з полі(D, L-молочної кислоти) та/або полі(D, L-молочної-спів-гліколевої кислоти) (PLGA), які включають в себе поверхневоактивні речовини, такі як DPPC. [0114] Інші потенційні кандидати полімерів для використання в частинках, що суспендуються, можуть включати поліаміди, полікарбонати, поліалкілени, такі як поліетилен, поліпропілен, полі(етиленгліколь), полі(етиленоксид), полі(етилентерефталат), полівінілові сполуки, такі як полівінілові спирти, полівінілові етери, і полівінілові естери, полімери акрилової та метакрилової кислоти, целюлози та інші полісахариди, та пептиди або протеїни, або їх співполімери або суміші. Полімери можуть бути вибрані і змінені, щоб мати відповідні швидкості стабілізації та деградації in vivo для різних контрольованих застосувань доставки ліків. [0115] Композиції, описані тут, можуть включати два чи більше різновиди частинок, що суспендуються. Ще додатково, композиції згідно з цим описом, можуть включати частинки, що суспендуються, які включають один чи більше активних агентів, включених в частинки, що суспендуються. Якщо активний агент включений в частинки, що суспендуються, частинки, що суспендуються, будуть розміром, прийнятним для вдихання та можуть бути сформовані і одержані з використанням, наприклад, способів та матеріалів, описаних тут. [0116] Композиції, сформовані згідно з даною заявкою, можуть інгібувати деградацію активного агента, включеного в них. Наприклад, у конкретних варіантах втілення, композиції, описані тут, інгібують одну чи більше флокуляцій, агрегацій та трансформацій матеріалу активного агента, включеного в композиції, опосередкованих розчином. Фармацевтичні композиції, описані тут, є прийнятними для доставки респіраторним шляхом та пристроєм ІВД таким чином, щоб досягти бажаної однорідності доставленої дози ("ОДД") кожного активного агента, включеного в комбінацію з двох чи більше активних агентів, навіть з комбінаціями, що включають ефективні та дуже ефективні активи. Як докладно проілюстровано в прикладах, включених тут, навіть при доставці дуже низьких доз двох чи більше активних агентів, композиції, описані тут, можуть досягти ОДД ± 30 %, або краще, для кожного активного агента через випорожнення контейнера ІВД. В одному такому варіанті втілення, композиції, описані тут, досягли ОДД ± 25 %, або краще, для кожного активного агента через випорожнення контейнера ІВД. У ще одному такому варіанті втілення, композиції, описані тут, досягали ОДД 19 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для активного агента ± 20 %, або краще, для кожного активного агента через випорожнення контейнера ІВД. [0117] Фармацевтичні композиції, описані тут, також служать для істотного збереження продуктивності ФДЧ і ДДЧ через випорожнення контейнера ІВД, навіть після того, як піддаються прискореним умовам деградації. Наприклад, композиції згідно з цим описом підтримують хоча б 80 %, 90 %, 95 %, або більше, вихідної продуктивності ФДЧ та ДДЧ через випорожнення контейнера ІВД, навіть після піддавання прискореним умовам деградації. Композиції, описані тут, забезпечують додаткову перевагу досягнення такої продуктивності при одержанні композицій з використанням не-ХФВ пропелентів та виключення або, в значній мірі, уникнення фармацевтичних ефектів, які часто спостерігаються з композиціями, які включають численні активні агенти… У конкретних варіантах втілення, композиції, описані тут, досягають бажано однієї або всіх намічених ОДД, ФДЧ та ДДЧ характеристик під час отримання з суспензійного середовища, включаючи лише один чи більше не-ХФВ пропелентів і без потреби змінювати характеристики не-ХФВ пропеленту, так, як додаванням, наприклад, одного чи більше спільних розчинників, антирозчинників, солюбілізуючих агентів, ад'ювантів або інших змінених матеріалів пропеленту. [0118] В одному варіанті втілення, композиція спільної суспензії, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містить глікопіролат, який включає будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, яка досягає доставленої дози глікопіролату між приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містить формотерол, який включає будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або його сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, яка досягає доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину прийнятних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, де перший та другий види частинок активного агента сполучені з множиною частинок, що суспендуються, для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента обране з між приблизно 3:1 і приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0119] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять тіотропіум, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози тіотропіуму між приблизно 5 мкг та приблизно 20 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, де перший та другий види частинок активного агента сполучені з множиною частинок, що суспендуються, для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1, та приблизно 15:1, та між приблизно 2:1 і 8:1. [0120] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; множину частинок активного агента, що містять глікопіролат, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози глікопіролату між приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, де множина частинок, що суспендуються, показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та 20 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 10 мкм, включені в суспензійне середовище при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами, і поєднану з множиною частинок активного агента для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1, та між приблизно 2:1 та 8:1. [0121] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; множину частинок активного агента, що містять тіотропіум, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози тіотропіуму між приблизно 5 мкг та приблизно 20 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, де множина частинок, що суспендуються, показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, включені в суспензійне середовище при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами, і поєднану з множиною частинок активного агента для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 та 8:1. [0122] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять глікопіролат, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози глікопіролату між приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; третій вид частинок активного агента, що містять кортистероїд, вибраний з беклометазону, будезоніду, циклезоніду, флунізоліду, флутиказону, метил-преднізолону, мометазону, преднізону та триамцинолону, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, де перший, другий та третій види частинок активного агента сполучені з множиною частинок, що суспендуються, для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % першого, другого та третього видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого, другого та третього видів частинок активного агента обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0123] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять глікопіролат, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози глікопіролату між приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; третій вид частинок активного агента, що містять будезонід, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози будезоніду між приблизно 30 мкг та приблизно 50 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що показують об'ємний середній оптичний діаметр між 21 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, де перший, другий та третій види частинок активного агента сполучені з множиною частинок, що суспендуються, для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % першого, другого та третього видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого, другого та третього видів частинок активного агента обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0124] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять тіотропіум, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози тіотропіуму між приблизно 5 мкг та приблизно 20 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; третій вид частинок активного агента, що містять будезонід, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози будезоніду між приблизно 30 мкг та приблизно 50 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, де перший, другий та третій види частинок активного агента сполучені з множиною частинок, що суспендуються, для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % першого, другого та третього видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого, другого та третього видів частинок активного агента обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0125] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять глікопіролат, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози глікопіролату між приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; третій вид частинок активного агента, що містять mometasone, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози мометазону між приблизно 20 мкг та приблизно 100 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, де перший, другий та третій види частинок активного агента сполучені з множиною частинок, що суспендуються, для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % першого, другого та третього видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого, другого та третього видів частинок активного агента обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0126] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять тіотропіум, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози тіотропіуму між приблизно 5 мкг та приблизно 20 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що 22 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; третій вид частинок активного агента, що містять mometasone, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози мометазону між приблизно 20 мкг та приблизно 100 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, де перший, другий та третій види частинок активного агента сполучені з множиною частинок, що суспендуються, для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % першого, другого та третього видів частинок агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого, другого та третього видів частинок активного агента обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0127] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять глікопіролат, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози глікопіролату між приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що включають кортикостероїд, обраний з беклометазону, будезоніду, циклезоніду, флунізоліду, флутиказону, метилпреднізолону, мометазону, преднізону та триамцинолону, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, де множина частинок, що суспендуються, показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм і сполучену з множиною частинок активного агента для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % третього та другого видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0128] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять глікопіролат, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози глікопіролату між приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що включають будезонід, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, де частинки, що суспендуються, включають достатню кількість будезоніду для одержання доставленої дози будезоніду між приблизно 30 мкг та приблизно 50 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами, що показує об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, і сполучену з множиною частинок активного агента для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % третього та другого видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. 23 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0129] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять глікопіролат, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози глікопіролату між приблизно 15 мкг та приблизно 80 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури incorporating mometasone, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, де частинки, що суспендуються, включають достатню кількість мометазону для забезпечення доставленої дози мометазону між приблизно 20 мкг та приблизно 100 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами, що показує об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, і сполучену з множиною частинок активного агента для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % третього та другого видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0130] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять тіотропіум, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози тіотропіуму між приблизно 5 мкг та приблизно 20 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що включають кортикостероїд, обраний з беклометазону, будезоніду, циклезоніду, флунізоліду, флутиказону, метилпреднізолону, мометазону, преднізону та триамцинолону, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, де множина частинок, що суспендуються, показують об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм і сполучену з множиною частинок активного агента для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % третього та другого видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0131] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять тіотропіум, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози тіотропіуму між приблизно 5 мкг та приблизно 20 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури, що включають будезонід, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, де частинки, що суспендуються, включають достатню кількість будезоніду для одержання доставленої дози будезоніду між приблизно 30 мкг та приблизно 50 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами, що показує об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм 24 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та приблизно 10 мкм, і сполучену з множиною частинок активного агента для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % третього та другого видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. [0132] В іншому варіанті втілення, спільна композиція, яка може бути доставлена з інгалятора з відміряними дозами, згідно з цим описом, включає нижченаведене: суспензійне середовище, що містить фармацевтично прийнятний пропелент ГФА; перший вид частинок активного агента, що містять тіотропіум, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози тіотропіуму між приблизно 5 мкг та приблизно 20 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; другий вид частинок активного агента, що містять формотерол, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, суспендовані в суспензійному середовищі при концентрації, достатній для забезпечення доставленої дози формотеролу між приблизно 2 мкг та приблизно 10 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами; та множину придатних для вдихання частинок, що суспендуються, які включають перфоровані мікроструктури incorporating mometasone, включаючи будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, естери, ізомери або сольвати, де частинки, що суспендуються, включають достатню кількість мометазону для забезпечення доставленої дози мометазону між приблизно 20 мкг та приблизно 100 мкг на активацію інгалятора з відміряними дозами, що показує об'ємний середній оптичний діаметр між приблизно 1,5 мкм та приблизно 10 мкм, і сполучену з множиною частинок активного агента для утворення спільної суспензії. В одному такому варіанті втілення, принаймні 90 % третього та другого видів частинок активного агента за об'ємом, що показує оптичний діаметр менше ніж 7 мкм, та співвідношення загальної маси частинок, що суспендуються, до загальної маси першого та другого видів частинок активного агента, обране з між приблизно 3:1 та приблизно 15:1 та між приблизно 2:1 і 8:1. III. Системи інгаляторів з відміряними дозами [0133] Як описано відносно способів запропонованих тут, композиції спільної суспензії, описані тут, можуть бути використані в системі ІВД. Пристрої ІВД сконфігуровані для доставки певної кількості медикаментів у формі аерозолю. В одному варіанті втілення, система ІВД включає контейнер, заповнений рідкофазною композицією під тиском, розміщений в актуаторі із загубником для вдихання. Система ІВД може включати композиції, описані тут, які включають суспензійне середовище, принаймні один різновид частинок активного агента та принаймні один різновид частинок, що суспендуються. Контейнер, що використовується в ІВД є будь-яким з будь-якої прийнятної конфігурації, та в одному ілюстративному варіанті втілення, контейнер може мати об'єм, що варіює від приблизно 5 мл до приблизно 25 мл, такий як, наприклад, контейнер, що має об'єм 19 мл. Після струшування пристрою, загубник вставляється в рот пацієнта між губами і зубами. Пацієнт звичайно глибоко видихає, щоб випорожнити легені і потім робить повільний глибокий вдих, чим приводиться до дії картридж. [0134] Всередині ілюстративного картриджу є дозуючий клапан, що включає дозуючу камеру здатну утримувати певний об'єм композиції (наприклад, 63 мкл або будь-який інший придатний об'єм доступний в комерційно прийнятних дозуючих клапанах), який вивільняється у розширювальну камеру на дистальному кінці штока клапана при активуванні. Актуатор містить контейнер і також може включати канал з патрубка актуатора для отримання штоку клапана дозуючого клапану. При активуванні, зазначений об'єм композиції переміщається в розширювальну камеру, з патрубка актуатора у спрей, який втягується в легені пацієнта на високій швидкості. IV. Способи [0135] Тут запропоновані способи отримання фармацевтичних композицій для доставки респіраторним шляхом принаймні двох активних агентів. В одному варіанті втілення, спосіб включає кроки отримання суспензійного середовища, одного чи більше різновидів частинок активного агента та одного чи більше різновидів частинок, що суспендуються, та з'єднування таких елементів для утворення композиції, де частинки активного агента сполучають з частинками, що суспендуються, та спільно розміщені з частинками, що суспендуються, в суспензійному середовищі такому як утворена спільна суспензія, як описано тут. В одному такому варіанті втілення, сполучення частинок активного агента та частинок, що суспендуються, є таким, що вони не розділяються внаслідок їхньої різної плавучості у пропеленті. Як буде зрозуміло, спосіб одержання фармацевтичної композиції, як описано тут, може включати 25 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отримання двох або більше різновидів частинок активного агента у комбінації з одним чи більше різновидами частинок, що суспендуються. У додатковому варіанті втілення, спосіб може включати отримання двох або більше різновидів частинок, що суспендуються, у комбінації з двох або більше різновидів частинок активного агента у спосіб, що приводить до отримання спільної суспензії. У ще інших варіантах втілення, один чи більше різновидів частинок активного агента може бути поєднаний з одним чи більше різновидами частинок, що суспендуються, як описано тут. В особливих варіантах втілення, матеріал активного агента, включений в частинки активного агента, обраний з одного чи більше з ААТД, МАТД або активних агентів кортикостероїду. У деяких варіантах втілення, частинки активного агента, в основному, складаються з матеріалу активного агента, і вільні від додаткових ексципієнтів, ад'ювантів, стабілізаторів, і т.п. [0136] У конкретних варіантах втілення способи отримання стабілізованої композиції з комбінації з двох чи більше активних агентів, цей опис пропонує способи інгібування трансформації активних агентів, опосередкованих розчином, у фармацевтичній композиції для легеневої доставки. В одному варіанті втілення одержують суспензійне середовище, як описано тут, таке як суспензійне середовище утворене за допомогою пропеленту HF. Частинки, що суспендуються, також одержують або готують, як описано тут. Також отримують частинки активного агента, і суспензійне середовище, частинки, що суспендуються, та частинки активного агента комбінують для утворення спільної суспензії, де частинки активного агента сполучають з частинками, що суспендуються, та спільно розміщенують з частинками, що суспендуються, в безперервній фазі сформованій за допомогою суспензійного середовища. У порівнянні з частинками активного агента, що містяться в тому ж суспензійному середовищі за відсутності частинок, що суспендуються, було з'ясовано, що спільні суспензії згідно з цим описом проявляють більш високу стійкість до трансформацій, опосередкованих розчином, що призводить до незворотної агрегації кристалів, і таким чином може привести до покращеної стабільності та однорідності дозування. [0137] В додаткових варіантах втілення, способи для утворення стабільних композицій, включають два чи більше активних агенти для легеневої доставки, включають зберігання ФДЧ та/або ДДЧ композиції через випорожнення контейнера ІВД. У конкретних варіантах втілення способи для зберігання ФДЧ та/або ДДЧ запропоновані фармацевтичною композицією для легеневої доставки, прийнятна для вдихання спільна суспензія, як описано тут, пропонує здатну підтримувати ДДЧ та/або ФДЧ у межах ± 20 %, ± 10 %, або навіть ± 5 % початкового ДДЧ та/або ФДЧ, відповідно, через випорожнення контейнера ІВД. Така продуктивність може бути досягнута, де два чи більше активних агентів включені в спільну суспензію, навіть після піддавання спільної суспензії прискореним умовам деградації. В одному варіанті втілення одержують суспензійне середовище, як описано тут, таке як суспензійне середовище утворене за допомогою пропеленту ГФА. Частинки, що суспендуються, також одержують або готують, як описано тут. Частинки активного агента також отримують, і суспензійне середовище, частинки, що суспендуються, та частинки активного агента комбінують для утворення спільної суспензії, де частинки активного агента сполучають з частинками, що суспендуються, та спільно розміщують з частинками, що суспендуються, в суспензійному середовищі. Навіть після впливу такої композиції на одну чи більше циклічних змін температури, спільна суспензія підтримує ДДЧ або ФДЧ в межах ± 20 %, ± 10 %, або навіть ± 5 % відповідних значень виміряних перед впливом композиції на багаторазові циклічні зміни температури. [0138] Описані способи отримання ІВД для доставки респіраторним шляхом двох чи більше активних агентів. У деяких варіантах втілення, може включати заповнення контейнера, як описано тут, частинками активного агента та частинками, що суспендуються. Клапан актуатора може бути приєднаний до кінця контейнера і контейнер герметичний. Клапан актуатора може бути адаптований для диспергування виміряної кількості активних агентів, включених у композицію спільної суспензії на активацію ІВД. Контейнер може бути заряджений фармацевтично прийнятним суспензійним середовищем, таким як пропелент, як описано тут, після чого частинки активного агента та частинки, що суспендуються, дають стабільну спільну суспензію у суспензійному середовищі. [0139] У способах, пов'язаних з доставкою респіраторним шляхом двох чи більше активних агенти з використанням композицій, описаних тут, композиції можуть бути доставлені за допомогою ІВД. Таким чином, в особливих варіантах втілення таких способів, одержують ІВД заповнений композицією, описаною тут, і два чи більше активних агенти вводять пацієнту через доставку респіраторним шляхом за допомогою активації ІВД. Наприклад, в одному варіанті втілення, що включає легеневу доставку двох чи більше активних агентів, після струшування пристрою ІВД, загубник вставляється у рот пацієнта між губами та зубами. Пацієнт звичайно 26 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 глибоко видихає, щоб випорожнити легені і потім робить повільний глибокий вдих, чим приводиться до дії картридж ІВД. При активуванні, зазначений обсяг композиції йде в розширювальну камеру, з патрубка актуатора і у високошвидкісний спрей, який потрапляє в легені пацієнта. В одному варіанті втілення доза кожного активного агента, доставлена через випорожнення контейнера ІВД не більше ніж на 30 % більше, ніж середня доставлена дози і не менше ніж на 30 % менше, ніж середня доставлена дози. Таким чином, також запропоновані способи досягнення бажаної ОДД двох чи більше активних агентів отримані з ІВД. У таких варіантах втілення, спосіб може включати досягнення ОДД для кожного з двох чи більше активних агентів, доставлених з ІВД, обраної з, наприклад, ОДД ± 30 %, або краще, ОДД ± 25 %, або краще, і ОДД ± 20 %, або краще, через випорожнення контейнера ІВД, з якого доставляється композиція спільної суспензії. [0140] Пропонуються способи лікування пацієнтів, що страждають від запальної або обструктивної легеневої хвороби. У конкретних варіантах втілення, такі способи включають легеневу доставку фармацевтичної композиції, описану тут, і у деяких таких варіантах втілення, легеневе введення фармацевтичної композиції завершується за допомогою доставки композиції з використанням ІВД. Хвороби або стани, що підлягують лікуванню, можуть бути обрані з будь-якої запальної або обструктивної легеневої хвороби або стану, який реагує на введення, наприклад, активних агентів, описаних тут. У деяких варіантах втілення, комбінація активних агентів включає принаймні один активний агент, обраний з активних агентів МАТД, ААТД або кортикостероїду. В особливих варіантах втілення, фармацевтичні композиції, описані тут, можуть бути використані у лікуванні хвороби або розладу, обраного з астми, ХОЗЛ, загострення гіперерактивності дихальних шляхів, наслідком є інша лікарська терапія, алергічного риніту, синуситу, легеневої вазоконстрикції, запалення, алергії, ускладнення дихання, респіраторного дистрес-синдрому, легеневої гіпертонії, легеневої вазоконстрикції, емфіземиа, та будь-яка іншої хвороби органів дихання, стану, особливості, генотипу або фенотипу, які можуть реагувати на введення комбінацій активних агентів, описаних тут. У деяких варіантах втілення, фармацевтичні композиції, описані тут, можуть бути використані у лікуванні легеневого запалення та обструкції пов'язаної з муковісцидозом. [0141] Крім того, фармацевтичні композиції згідно з цим описом доставлені з ІВД забезпечують бажану фармакодинамічну (ФД) продуктивність. В особливих варіантах втілення, легенева доставка фармацевтичної композиції, описана тут, приводить до швидкого, значного поліпшення в об'ємі легень, який може бути охарактеризований поліпшенням у пацієнтів обсягу форсованого видиху за секунду (FEV1). Наприклад, в особливих варіантах втілення, запропоновані способи досягнення клінічно значимого збільшення у FEV 1, де такі способи включають забезпечення композиції спільної суспензії, що включає активний агент два чи більше активних агенти, де принаймні один з цих активних агентів обраний з активних агентів ААТД, МАТД або кортикостероїду, як описано тут, і введення таких композицій пацієнту, що страждає що страждає від легеневого запалення або обструкції за допомогою ІВД. В одному такому варіанті втілення, активні агенти, включені в композицію, що містить комбінацію, обрану з однієї з комбінацій активних агентів ААТД та МАТД, комбінації активних агентів ААТД та кортикостероїду, комбінації активних агентів МАТД та кортикостероїду, та комбінації активних агентів ААТД, МАТД та кортикостероїду. Для цілей цього опису, клінічно значиме збільшення у FEV1 є будь-яким збільшенням 100 мл чи більше, та у деяких варіантах втілення способи, описані тут, введення композицій згідно з цим описом пацієнту приводить до клінічно значимого збільшення у FEV1 протягом 1 години або менше. В інших таких варіантах втілення, способи для введення композиції, як описано тут, пацієнту за допомогою пристрою ІВД приводять до клінічно значимого збільшення у FEV1 протягом 0,5 години або менше. [0142] В додаткових варіантах втілення, способи запропоновані для досягнення збільшення в FEV1 більшого ніж 100 мл. Наприклад, у деяких варіантах втілення, способи, описані тут, включають способи досягнення FEV1 150 мл чи більше протягом періоду часу, обраного з 0,5 годин чи менше, 1 години чи менше, та 1,5 години чи менше. У інших варіантах втілення, способи, описані тут. Включають способи досягнення FEV1 200 мл чи більше протягом періоду часу, обраного з 0,5 годин чи менше, 1 години чи менше, та 1,5 години чи менше, та 2 годин чи менше. У деяких таких варіантах втілення, активні агенти, включені в композицію, що містить комбінацію, обрану з однієї з комбінацій активних агентів ААТД та МАТД, комбінації ААТД та активних агентів кортикостероїду, комбінації МАТД та активних агентів кортикостероїду, та комбінації ААТД, МАТД та активних агентів кортикостероїду, композицію вводять пацієнту за допомогою ІВД. [0143] У ще додаткових варіантах втілення, запропоновані способи досягнення та підтримання клінічно значимого зростання в FEV1. В особливих варіантах втілення, при 27 UA 109530 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 введенні однієї дози комбінації активних агентів, одержаних в композиції, як описано тут, пацієнту за допомогою ІВД, клінічно значиме збільшення у FEV1 досягається протягом періоду часу обраного з 0,5 години або менше, 1 години або менше, та 1,5 години або менше, і клінічно значиме збільшення у FEV1 збергіється до 12 годин або більше. У деяких таких варіантах втілення, зростання у FEV1 може бути обране зі зростання у 150 мл чи більше, 200 мл чи більше і 250 мл чи більше, та зростання у FEV1 залишається клінічно значущим для періоду часу обраного з аж до 4 годин, аж до 6 годин, аж до 8 годин, аж до 10 годин, та аж до 12 годин, або більше. У деяких таких варіантах втілення, активні агенти, включені в композицію, що містить комбінацію, обрану з однієї з комбінацій активних агентів ААТД та МАТД, комбінації активних агентів ААТД та кортикостероїду, комбінації активних агентів МАТД та кортикостероїду, та комбінації активних агентів ААТД, МАТД та кортикостероїду, композицію вводять пацієнту за допомогою ІВД. [0144] Композиції, системи та способи, описані тут, прийнятні не лише для досягнення бажаної фармакодинамічної ефективності протягом коротких періодів часу, а й для досягнення таких результатів у високого відсотку пацієнтів. Наприклад, способи, запропоновані тут, для досягнення 10 % чи більшого зростання у FEV1 у 50 % чи більше пацієнтів, що відчувають легеневе запалення або обструкцію. Наприклад, в особливих варіантах втілення, способи досягнення 10 % чи більшого зростання у FEV1 у пацієнта, включають забезпечення композиції спільної суспензії, що містить комбінацію активних агентів, де принаймні один активний агент обраний з активних агентів ААТД, МАТД, та кортикостероїду, як описано тут, і введення такої композиції за допомогою ІВД пацієнту, що страждає від легеневого запалення або обструкції. У деяких таких варіантах втілення, введення композиції приводить до 10 % чи більшого зростання у FEV1 протягом періоду часу обраного з 0,5 години або менше, 1 години або менше, 1,5 години або менше, та 2 годин у 50 % чи більше пацієнтів. В інших таких варіантах втілення, введення композиції приводить до 10 % чи більше зростання у FEV1 протягом періоду часу обраного з 0,5 години або менше, 1 години або менше, 1,5 години або менше, та 2 або менше годин у 60 % чи більше пацієнтів. У ще інших таких варіантах втілення, введення композиції приводить до 10 % чи більше зростання у FEV1 протягом періоду часу обраного з 0,5 години або менше, 1 години або менше, 1,5 години або менше, та 2 годин або менше у 70 % чи більше пацієнтів. В ще інших таких варіантах втілення, введення композиції приводить до 10 % чи більше зростання у FEV1 протягом періоду часу обраного з 0,5 години або менше, 1 години або менше, 1,5 години або менше, та 2 або менше годин у 80 % чи більше пацієнтів. У деяких таких варіантах втілення, активні агенти, включені в композицію, що містить комбінацію, обрану з однієї з комбінацій активних агентів ААТД та МАТД, комбінації ААТД та активних агентів кортикостероїду, комбінації МАТД та активних агентів кортикостероїду, та комбінації ААТД, МАТД та активних агентів кортикостероїду, композицію вводять пацієнту за допомогою ІВД. [0145] У конкретних варіантах втілення, способи, описані тут, полегшують лікування пацієнтів, що відчувають легеневе запалення або обструкцію, де такі способи включають забезпечення композиції спільної суспензії, що містить комбінацію активних агентів, як описано тут, і введення таких композицій пацієнту, що страждає від легеневого запалення або обструкції за допомогою ІВД, і введення композиції за допомогою ІВД призводить до того, що пацієнти відчувають зростання від базисної лінії у FEV1 принаймні 200 мл або 12 %, чи більше, зростання від базисної лінії у FEV1,пов'язане із загальним зростанням у FEV1 принаймні 150 мл. У деяких таких варіантах втілення, введення композиції приводить до будь-якого зростання від базисної лінії у FEV1 принаймні 200 мл або 12 %, чи більше, зростання від базисної лінії у FEV1 пов'язаного із загальним зростанням у FEV1 принаймні 150 мл протягом періоду часу обраного з 1 години, або менше, 1,5 години або менше, 2 годин, або менше, та 2,5 годин, або менше у 50 % чи більше пацієнтів. В інших таких варіантах втілення, введення композиції приводить до зростання від базисної лінії у FEV1 принаймні 200 мл або 12 %, чи більше, зростання від базисної лінії у FEV1 пов'язаного із загальним зростанням у FEV1 принаймні 150 мл протягом періоду часу обраного з 1 години, або менше, 1,5 години, або менше, 2 годин, або менше, та 2,5 годин, або менше у 60 % чи більше пацієнтів. У ще інших таких варіантах втілення, введення композиції приводить або до зростання від базисної лінії у FEV1 в принаймні 200 мл або 12 %, чи ще більшого зростання, зростання від базисної лінії у FEV 1 пов'язане із загальним зростанням у FEV1 принаймні 150 мл протягом періоду часу обраного з 1,5 години, або менше, 2 годин, або менше, 2,5 годин, або менше, та 3 годин, або менше у 70 % чи більше пацієнтів. В ще інших таких варіантах втілення, введення композиції приводить до будь-якого зростання від базисної лінії у FEV1 принаймні 200 мл або 12 %, чи більше, зростання від базисної лінії у FEV1 пов'язаного із загальним зростанням у FEV1 принаймні 150 мл протягом періоду часу обраного з 1,5 години, або менше, 2 годин, або менше, 2,5 годин, або менше, та 3 годин, або менше у 80 % 28