Екструдовні та екструдовані композиції для доставки біологічно активних речовин та спосіб їх виготовлення

Реферат: Винахід стосується екструдованого біологічно активного виробу, який містить лист, виготовлений шляхом екструдування неводної композиції, яка містить щонайменше один термопластичний полімер, біологічно активну речовину, яка не є тютюном, та іонообмінну смолу і не містить полікарбофілу, причому згаданий лист включає в себе матрицю, яка містить щонайменше один термопластичний полімер, і біологічно активну речовину, розподілену у матриці, причому матриця здатна розчинятися на слизовій оболонці споживача із забезпеченням пролонгованого вивільнення біологічно активної речовини в організм споживача. UA 104576 C2 (12) UA 104576 C2 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Передумови створення винаходу Цей винахід стосується, серед іншого, біологічно активного продукту, придатної для екструдування біологічно активної композиції, способу виготовлення біологічно активного продукту та способу доставки біологічно активної речовини, що міститься у продукті, в організм споживача. Біологічно активною речовиною може бути (але не обмежується нею) фармацевтичний засіб. Історія твердих фармацевтичних лікарських форм розвивалася поступово. Вона розпочалась з біологічно активних порошків, і ці порошки еволюціонували до пресованих таблеток. Пресована таблетка привела до капсул та каплет, розвиток різновидів яких, кінець кінцем, привів до гелів з рідкою серцевиною і т.ін. Потім з’явились таблетки пролонгованої дії, такі як система типу "осмотичний насос", розроблена доктором Zaffaroni (фірма Alza), які забезпечили можливість пролонгованого вивільнення у шлунково-кишковому тракті. Наступним кроком уперед була розчинна у роті таблетка (ODT), яка застосовувалась для полегшення введення дози пацієнтам, які мали труднощі з ковтанням традиційних таблеток та капсул, а ® також продукти для трансбукальної доставки на основі ODT, такі як система ODT Fentora (фірма Cephalon), яка застосовується для трансбукального введення фентанілу (fentanyl). Були запропоновані різні нові способи виготовлення таких розчинних у роті таблеток (ODT), ® наприклад, ліофілізованих швидкорозчинних форм (ZYDIS ), шипучих швидкорозчинних систем (CIMA) та ODT на основі сформованої цукрової матриці (винайдені автором цього винаходу, див., наприклад, патент США № 4,855,326). У продажу з’явились наслідувальні вироби, ODT нижчої якості, у процесі таблетування яких застосовували нижчий динамічний тиск, через що FDA (Управління з санітарного нагляду за харчовими продуктами і медикаментами, США) видало кодифіковані правила, які б гарантовано забезпечили швидке розчинення ODT-таблеток (дивись FDA Draft Guidance від квітня 2007 року на сайті http://www.fda.gov/CDER/guidance/5909dft.htm). Наступним еволюційним кроком була швидкорозчинна тонка плівка (співавтором винаходу якої є автор цього винаходу). Виготовлення тонких плівок, як правило, здійснюють із застосуванням технологічного процесу мокрого виливання, і це, безсумнівно, є плівки, оскільки їх максимальна товщина може становити лише 10 міл (254 мкм). Традиційно розуміється, що матрицеподібні вироби стають "листами", коли їх товщина перевищує 10 міл (254 мкм). Технологічний процес мокрого виливання та вироби описані у патенті США № 7,425,292, який було нещодавно видано на ім’я автора цього винаходу: "плівки спочатку можуть мати товщину від приблизно 500 мкм до приблизно 1500 мкм, або від приблизно 20 міл (508 мкм) до приблизно 60 міл (1524 мкм), та після сушіння їх товщина становитиме від приблизно 3 мкм до приблизно 250 мкм або від приблизно 0,1 міл (2,54 мкм) до приблизно 10 міл (254 мкм). Бажано, щоб висушені плівки мали товщину від приблизно 2 міл (50,8 мкм) до приблизно 8 міл (203,2 мкм) і, за ще більш бажаним варіантом, від приблизно 3 міл (76,2 мкм) до приблизно 6 міл (152,4 мкм)". Див. також патент США № 5,948,430, що розкриває композиції для одержання тонких плівок шляхом мокрого виливання і повідомляє, що "товщина плівок не повинна перевищувати 2,7 міл (68,6 мкм) для запобігання неприємному відчуттю у роті". Вимірювана товщина наявних на ринку фармацевтичних виробів у вигляді плівок, вироблених методом мокрого виливання, становить від 3 міл (76,2 мкм) – для Breathe Right Snore Relief від ® GSK, позначені як вироблені фірмою MonoSol Rx; 4 міл (101,6 мкм) – для Pedialax Senna від ® Fleet, позначені як вироблені фірмою MonoSol Rx, та 6 міл (152,4 мкм) – для Triaminc detromethorphan 7,5 мг від Novartis, які, як можна зрозуміти, виробляються для фірми Novartis фірмою Adhesives Labs (Glen Rock, штат Пенсільванія). Обмежена товщина плівки, що виготовляється мокрим виливанням, частково обумовлена потребою у сушінні композицій з високим вмістом рідини, з яких і виготовляються плівки, чим накладається практичне обмеження на товщину такої плівки, а також складнощами з досягненням певних (більших) товщин у мокрому стані власне у ході виливання, - ці проблеми обговорюються в цьому описі, вони обумовлені складністю виливання високомолекулярних полімерів, що зумовлена тим, що для одержання шару більшої товщини має бути забезпечена достатня в’язкість. Вода також знижує в’язкість. Процес мокрого виливання практично непридатний в умовах дуже високої в’язкості, оскільки композиції з такою в’язкістю не можна надійно виливати із застосуванням відомих систем виливання. Такі обмеження вказують на потреби у нових винахідницьких зусиллях, які й представлені у даній заявці. Обмежена товщина, притаманна виготовленим мокрим виливанням плівкам, обмежує несучу здатність готової лікарської форми. Це набуває особливого значення у разі необхідності вдаватись до маскування смаку (звісно, багато дорогих лікарських засобів все ж знаходяться у межах несучої здатності плівок, що виготовляються мокрим виливанням). Обмежена товщина 1 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також забезпечує швидке розчинення плівки. Наприклад, фірма MonoSol Rx вказує на своєму веб-сайті, що вона "[спеціалізується на] фармацевтичних виробах у вигляді швидкорозчинних тонких плівок", і додатково вказує у своїй реєстраційній заяві за формою S-1 для Комісії з цінних паперів та бірж, що "порівняно з технологіями швидкорозчинних таблеток, наші смужки розпадаються швидше". Інші фірми, що займаються виготовленням плівок шляхом мокрого виливання, такі як Adhesives Research, Lohmann Therapeutic Systems, Applied Pharmaceutical Research (Швейцарія), Labtec (Німеччина), Lavipharm (Греція), описують свої вироби та технології у подібних термінах. Як зазначено вище, їстівні плівки виготовляють, як правило, способом мокрого виливання. При обговоренні рівня техніки у цій галузі заявник умисно вживає термін "плівка", а не "лист". Причина полягає у тому, що властивості, притаманні технологічному процесу мокрого виливання – як він розуміється сьогодні, не дозволяють виготовлення листів більшої товщини (термін "пластини", який вживається нижче, стосується також "листів"). Товщина може часто пов’язуватись із часом розчинення, особливо у випадку певних рецептур. Їстівні плівки, виготовлені мокрим виливанням, являють собою, як правило, швидкорозчинні вироби, і фахівці намагались – втім, безуспішно – подовжити час розпадання виробів-їстівних плівок, виготовлених мокрим виливанням, для тих застосувань, де виріб, що розпадається повільніше, був би більш придатним. Одна з головних проблем полягає у тому, що молекулярна маса полімеру часто знаходиться у прямому зв’язку з в’язкістю, а спосіб мокрого виливання непридатний в умовах високої в’язкості. Розробка виготовлених способом мокрого виливання їстівних пакувальних плівок для застосування у харчовій промисловості та інших застосувань розпочалась щонайменше п’ятдесят років тому (дивись http://www.watson-inc.com/about_history.php). Як інші історичні попередники, можна розглядати виготовлення способом мокрого виливання плівок на основі м’якоті плодів, а також рису, у Азії. Композиції для виготовлення способом мокрого виливання моношарової плівки для доставки фармацевтичних засобів та вітамінів описані у патенті США № 4,136,162, виданому 23 січня 1979 року Fuchs et al. Schmidt описує композиції для виготовлення двошарових плівок для застосування у фармацевтичній та харчовій промисловості у патенті США № 4,849,246, який був виданий 18 червня 1989 року. Винахіднику Horst Zerbe був виданий патент № 5,948,430 на композиції для виготовлення плівки для терапевтичних засобів та ароматизаторів ротової порожнини. Як зазначає Zerbe, товщина плівок не повинна перевищувати 2,7 міл (68,6 мкм) для запобігання неприємному відчуттю у роті. Власнику цього патенту, фірмі Lohmann Therapeutic Systems ("LTS"), належить заслуга виготовлення першої їстівної плівки, яка мала комерційний успіх, а саме випуск на ® ринок у 2001 році смужок з ароматизатором для ротової порожнини Listerine PocketPaks Breath Strips на основі пулулану (повніший опис продукту наведено у патенті № 6,596,298 "Fast dissolving orally consumable films", виданому на ім'я Leung et al., та патенті № 6,923,981, виданому на ім'я Leung et al.). ® Плівка Listerine PocketPaks є дуже швидкорозчинною. Вона розчиняється менше ніж за десять секунд і має масу усього 33 мг. Згаданий продукт має високий вологовміст, вода застосовується для надання продукту гнучкості (ця особливість легко демонструється шляхом висушування смужки Listerine – у цьому разі вона стає дуже крихкою і буде розтріскуватись і переламуватись при згинанні). Від виробів для освіження ротової порожнини технологія виготовлення плівок мокрим виливанням перейшла до традиційних фармацевтичних препаратів. Як і раніше, особлива увага приділялася досягненню швидкого розпадання у роті. Слід звернути увагу на те, що фірма MonoSol Rx LLC, яка виробляє тонку плівку для доставки лікарських засобів, описує свою технологію виготовлення плівки на веб-сайті таким чином: "Фірма MonoSol Rx розробила технологію виготовлення тонкої плівки для доставки лікарських засобів, яка є стійкішою, міцнішою і більш швидкорозчинною, ніж інші традиційні лікарські форми. Тонка плівка, яка є подібною за розмірами, формою та товщиною до поштової марки, має здатність транспортувати як дуже малі дози приписаних засобів з високим рівнем однорідності дозування, так і більші дози, до 80 мг” [курсив додано]. Фахівцям у цій галузі техніки зрозуміло, що деякі досягнення стосовно несучих здатностей є sui generis. Найбільшим несуча здатність наявного на ринку виробу-тонкої плівки для "традиційного" активного інгредієнта спостерігається у виробі ® ® Bendadryl - 25 мг дифенгідраміну. Фірма Novartis також продає виріб під назвою Gas-X (62,5 мг симетикону simethicone), але така несуча здатність пояснюється унікальними характеристиками симетикону. Інші розробники тонких плівок для фармацевтичних засобів, такі як LTS, Labtec, Adhesives 2 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Research, Lavipharm та Applied Pharma Research, описують свої технології виготовлення плівок подібним чином. Слід звернути увагу на те, що у цих описах виробів, виготовлених мокрим виливанням, не вказується, чи є активна речовина водорозчинною, чи нерозчинною у воді, і чи потребує вона маскування смаку, чи ні. Ці фактори можуть значно впливати на здатність перенести активний інгредієнт, як обговорюється вище. Застосування тонких плівок для доставки лікарських засобів у фармацевтичних препаратах поставило нові задачі задоволення фармацевтичних критеріїв, наприклад, досягнення та підтримання однаковості кількості лікарського засобу у процесі мокрого виливання. Були розроблені композиційні плівки, які виготовляються мокрим виливанням та які можуть нести збільшену кількість лікарського засобу, знову ж таки з наголосом на забезпечення швидкого розпадання плівки (див., наприклад, патенти США № 7,357,891 та № 7,425,292 на ім’я Yang et al., у обох з яких співавтором є автор цього винаходу). Одним з обмежень технології мокрого виливання є складність чи, скоріше, – неможливість виготовлення плівок, товщина (або несуча здатність) яких виходить за певні межі. Це обумовлюється взаємозв’язком між в’язкістю, товщиною шару та його сушінням, що накладає практичні обмеження на товщину шару, що утворюється, та труднощами видалення вологи з плівок, товщина яких перевищує певні межі, навіть якщо вони успішно вилиті. Обмежена товщина означає обмежену кількість біологічно активного інгредієнта, яку може нести плівка, а також обмежені можливості перенесення модифікаторів всмоктування, таких як іонообмінні смоли. Як вказувалось вище, найбільша кількість твердої активної речовини, що доставляється наявною на ринку плівкою, становить 25 мг дифенгідраміну на швидкорозчинній ® смужці Benadryl (фірма Pfizer). Подібним чином, обмежена товщина також обмежує можливості подовження тривалості часу розчинення матриці плівки. Намагання подовжити час розчинення моношарового матеріалу, виготовленого мокрим виливанням, є очевидним у заявці на патент США № 2007/0202057A1 (Fankhauser et al.), у якій йдеться про виготовлені мокрим виливанням плівки, які містять нікотин. У цьому випадку для того, щоб домогтися одержання мокрим виливанням моношарової плівки із заявленим п’ятнадцятихвилинним періодом розпадання, вдаються до технологічних прийомів, придатних лише до виробництва у лабораторних масштабах, із застосуванням, серед іншого, водяної бані з температурою танення льоду (для желатинування полімеру). Легко зрозуміти, що така практика буде пов’язуватись із суттєвими проблемами – ймовірно, нездоланними – у разі переходу на виробництво у промислових масштабах. В інших джерелах було запропоновано нашаровування численних плівок для уповільнення розчинення лікарської форми (дивись, наприклад, веб-сайт фірми LTS). Цей спосіб, безсумнівно, є більш практичним із виробничої точки зору, аніж спосіб, запропонований Fankhauser, але занадто дорогим для практичного втілення – навіть у фармацевтичній галузі. Отже, не дивно, що такі багатошарові плівки досі не з’явились на ринку як комерційні продукти. Виготовлення навіть моношарових плівок мокрим виливанням може бути відносно дорогим. Промислове обладнання включає в себе довгі сушильні печі і є занадто важким для переміщення, потребує пристосованих до певних виробничих умов та призначених тільки для цього виробничих приміщень. Сушіння потребує значних обсягів фільтрованого повітря, що потребує спеціалізованого обладнання, і значної кількості теплової енергії для видалення вологи. Зростання цін на енергоносії набуває все більшої важливості для виготовлення плівок мокрим виливанням. Слід звернути увагу на два додаткові аспекти, а саме фізичну міцність та фізичну тривкість плівок, виготовлених мокрим виливанням. Плівки, виготовлені мокрим виливанням, як правило, виливають на підкладку або паперову основу. Окрім іншого, підкладка надає фізичної міцності плівці у процесі обробки, доки плівку не відшаровують від підкладки. Однак застосування підкладки спричиняє додаткові витрати та потребує додаткових технологічних операцій. Окрім того, підкладка може ускладнювати забезпечення рівномірності відлитого матеріалу на підкладці. Якщо таким плівкам бракує необхідної гнучкості та міцності при розтягненні, вони будуть схильними до руйнування під час пакування із спричиненням значних втрат у виході продукції. Такі проблеми з руйнуванням, ймовірно, були причиною подання фірмою Novartis заявки на патент на способи зрощування плівки (Slominski et al., заявка на патент США № 2006/0207721 A1). Фірма MonoSol Rx виробляє найгнучкіші та міцні виготовлені мокрим виливанням плівки із застосуванням своїх композицій на основі поліетиленоксиду (PEO) (Дивись, Yang et al., заявка на патент США № 2005/0037055 A1). Міцність цих плівок призвела до подальшого застосування PEO у композиціях, які постачаються на ринок фірмою Novartis. Головна причина цього полягає у тому, що фізична міцність і пов’язані з нею проблеми з розриванням та випуском продукції 3 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 були значними проблемами для багатьох виготовлених мокрим виливанням плівок без PEO. Сушіння плівок, виготовлених мокрим виливанням, потребує точного спрямування повітря (яким сушать плівку) для запобігання утворенню плівки на поверхні, і, разом із цим, потребує достатнього потоку гарячого повітря для вилучення вологи. Однак і у цьому разі, тобто у разі плівки, виготовленої мокрим виливанням із застосуванням води, повітря може спрямовуватись, головним чином, на верхній або нижній бік плівки, яка сушиться, відповідно до схеми розподілення потоків у сучасних сушарках (дивись патент США № 7,425,292). Пов’язаний аспект фізичної тривкості також є проблемою для багатьох плівок, виготовлених мокрим виливанням, – часто як до вимушеної необхідності вдаються до дорогого захисного пакування. І, знову ж таки, фізична тривкість не завжди досягається. Фірма Boots Chemists випустила на ринок смужки з вітаміном С, які були виготовлені фірмою BioProgress (Tampa, штат Флорида), які довелося відкликати з ринку, оскільки вони кришились у пакунках, і які через це дістали назву "чіпси, а не смужки". Ця історія не є унікальною – багато проектів не вийшли зі стадії розробки на стадію промислового виробництва через проблеми з фізичною тривкістю. Крім цього, змішування композицій на рідкій основі для виливання як таке може бути пов’язаним з певними проблемами. По-перше, сам розчинник додає суміші об’єму. Рідкі композиції можуть прилипати до змішувачів та транспортних трубопроводів, що призводить до втрат продукції. Можуть також виникати складні проблеми плинності при проходженні виливної головки. Проблемою може бути піноутворення. Вологі суміші повинні бути дегазовані для запобігання утворенню повітряних пухирців, які можуть знизити ступінь однорідності. Окрім того, суміші для виготовлення плівок, що виготовляються мокрим виливанням, можуть бути схильними до аерування під час одержання водної суміші у процесі змішування. Виникає, таким чином, потреба у деаерації, щоб не зашкодити однорідності. Деаерація плівок, виготовлених мокрим виливанням, включає створення вакууму над вологою сумішшю та запровадження деаераторів різних типів, таких як симетикон і т.ін. Простіше кажучи, у випадку плівки, що виготовляється мокрим виливанням, змішування може вводити повітря до водної суміші для плівки, тому для видалення повітря та збереження однорідності можуть застосовуватись вакуум та деаераційні засоби. Дивись, Fuisz et al., заявка на патент США № 20080075825 A1. У екструдованій неводній плівці за цим винаходом ця небезпека відсутня. Багато які з вищенаведених спостережень стосовно технологічного процесу мокрого виливання, що використовує воду, рівною мірою застосовні до мокрого виливання із використанням неводних розчинників. Екструдовані їстівні вироби мають довгу історію – кондитерські вироби екструдували у двадцятих роках минулого сторіччя (дивись P.B. Laskey, патент США № 1,492,600). Екструзію нещодавно застосовували при виготовленні медичного обладнання та при виготовленні систем черезшкірної доставки лікарських засобів – звичайно, і перше, і друге неїстівне і нерозчинне. Див., взагалі, Pharmaceutical Extrusion Technology, Issac Ghebre-Sellassie та Charles Martin, ed. (2007), зміст якого у повному обсязі включено до цього опису шляхом посилання. Під впливом успіху систем черезшкірної доставки лікарських засобів була розпочата робота з екструдування розчинних їстівних листів та плівок, призначених для доставки лікарських засобів. Schiraldi et al. (патент США RE 33,093) описують біоадгезивні моношарові екструдовані плівки, які мають товщину не більше ніж 10 міл (254 мкм), до складу яких входить, головним чином, поліетиленоксид разом із малою кількістю HPC, водорозчинний полімер, пластифікатор та лікарський засіб. Дивись також Mooney та Schiraldi, патент США № 6,072,100, де описані композиції для виготовлення екструдованих плівок та листів, які містять PEO або HPC, водорозчинний полімер, що є похідним карбонової кислоти, 30-80% пластифікатора та до 10% лікарського засобу. Michael Repka та James McGinnity описали виготовлення листів, екструдованих із розплаву термопласту, товщиною 10-13 міл (254-330,2 мкм) із застосуванням суміші PEO та HPC (50:50) разом із 3% похідної вітаміну E, TPGS (d-альфа-токоферил поліетиленгліколь 1000 сукцинат) (дивись "Influence of Vitamin E TPGS on the properties of hydrophilic films produced by hot melt extrusion", International Journal of Pharmaceutics 202 (2000) 63-70). Repka et al. (патент США № 6,375,963, виданий 23 квітня 2002 року) описують плівку, екструдовану з розплаву, і спосіб її виготовлення. Винахідники звертають увагу на те, що "плівки, що містять чисту гідроксипропілцелюлозу (HPC) та інші водорозчинні або водонабухальні полімери, не можуть легко виготовлятись шляхом екструзії з розплаву, унаслідок високого напруження, що створюється екструдером. Тому до HPC та інших полімерів додавали пластифікатори...", і на те, що "рівень техніки не розкриває можливості того, що 4 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 плівки, які містять значну частину HPC та інших водорозчинних або водонабухальних полімерів, можуть бути виготовлені екструзією з розплаву за відсутності пластифікатора". Для вирішення цієї проблеми Repka et al. пропонує застосування біоадгезивного полімеру замість пластифікатора. Плівка Repka et al. виготовляється з композиції-попередника, яка містить принаймні водорозчинний або водонабухальний термопластичний полімер, за варіантом, якому віддають перевагу, HPC та/або PEO, та біоадгезивний полімер. Згадана плівка може містити також терапевтичний агент, консерванти, буферний агент, антиоксидант, речовину, що сприяє прискореному розпаданню, або абсорбент, ароматизатор, барвник, нерозчинний у воді полімер, органічну кислоту, поверхнево-активну речовину, модифікатор плівки та/або зшивальний агент. Плівка не містить традиційного пластифікатора або матеріалу, що є загальновизнаним у цій галузі техніки як пластифікатор для екструдованих плівок. Repka et al. заявляють, зокрема, екструдовану з розплаву плівку, яка містить один або декілька водорозчинних або водонабухальних термопластичних полімерів, терапевтичний агент та біоадгезивний полімер. Біоадгезивний полімер вибраний з групи, яку складають полікарбофіл, карбомер, один або декілька поліакрилатів, одна або декілька поліакрилових кислот, співполімери цих полімерів, водорозчинна сіль співполімеру метилвінілового ефіру та малеїнової кислоти або ангідриду, їх комбінація та їх солі. Результати огляду Оранжевої книги (Orange Book) вказують на те, що жоден із вищезгаданих патентів, які стосуються екструзії, не застосовується у схваленому FDA (Управління з санітарного нагляду за харчовими продуктами і медикаментами, США) фармацевтичному препараті, і на жоден із цих патентів не посилаються у наявних на ринку продуктах. Як показує аналіз рівня техніки, фахівці докладають зусиль для досягнення необхідної гнучкості фармацевтичних плівок, екструдованих із розплаву, і для досягнення такої гнучкості листа або плівки використовують PEO, полікарбофіл або вкрай високі рівні пластифікатора. Ані PEO, ані полікарбофіл не дозволені для застосування у харчовій промисловості за межами США. Окрім того, PEO є дуже дорогим полімером, який є майже неприйнятним з точки зору вартості і може мати схильність до занадто швидкого розчинення для багатьох варіантів застосування. Як наслідок, рівень техніки у фармацевтичній галузі, що стосується екструдованих плівок та листів, практично не містить інформації, яка б допомагала авторам даного винаходу. Як можна бачити, у фармацевтичній галузі щодо екструзії з розплаву листів та/або плівок, що містять активні інгредієнти, існують реальні проблеми, які мають бути подолані, як це й здійснюється цим винаходом. Таким чином, є потреба у створені ефективного способу виготовлення листа, що містить біологічно активну речовину, для уможливлення всмоктування біологічно активної речовини. Ця мета досягається завдяки застосуванню пластинчастої або листової лікарської форми, як описано нижче. Суть винаходу Цей винахід стосується неводної придатної для екструдування композиції, яка містить щонайменше один термопластичний полімер у кількості більшій ніж 20% (мас.) від загальної маси композиції та біологічно активну речовину. Цей винахід також стосується фармацевтичного виробу, що містить лист, виготовлений шляхом екструзії або формування з розплаву неводної композиції, яка містить щонайменше один термопластичний полімер та один або декілька біологічно активних інгредієнтів, причому згаданий лист включає в себе матрицю, яка містить щонайменше один термопластичний полімер, та один або декілька біологічно активних інгредієнтів, розподілених у матриці, причому матриця здатна розчинятися у ротовій порожнині споживача із забезпеченням пролонгованого вивільнення біологічно активної речовини в організм споживача. Цей винахід також стосується фармацевтичного виробу, який містить неводну композицію, яка містить щонайменше один термопластичний полімер та один або декілька біологічно активних інгредієнтів, у формі, яка може бути вміщена на будь-яку слизову оболонку, наприклад, ротову (щічного кармана, ясен, під'язикову або піднебінну), носову, ректальну або вагінальну, споживача і має середній час розчинення від 5 хв до 50 хв, визначений для 2 композиції у формі листа, який має площу поверхні приблизно 0,25-1,5 дюйм (161,292 967,74 мм ) та товщину приблизно 10-70 міл (254-1778 мкм), до повного розчинення. Цей винахід також стосується фармацевтичного виробу, який містить матрицю з одним або декількома біологічно активними інгредієнтами у кількості менше ніж 1000 мг, за варіантом, якому віддають перевагу, – менше ніж 500 мг, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, – менше ніж 300 мг. Цей винахід також стосується способу виготовлення фармацевтичного 5 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виробу, який включає екструдування неводної композиції, яка містить щонайменше один термопластичний полімер у кількості, більшій ніж 20% (мас.) від загальної маси композиції, та один або декілька біологічно активних інгредієнтів, через екструдер для одержання екструдованої пластини або екструдованого листа неводної композиції. Цей винахід також стосується способу доставки в організм споживача надбіодоступних біологічно активних речовин із фармацевтичного виробу, що містить одну або декілька біологічно активних речовин, який включає надання листа, який містить екструдовану неводну композицію, яка містить щонайменше один термопластичний полімер та такий(-і) біологічно активний(-і) інгредієнт(-и); і вміщення згаданого листа на слизову оболонку щічного кармана або на піднебінну чи під’язикову слизову оболонку ротової порожнини споживача. Цей винахід також стосується способу доставки в організм споживача надбіодоступних біологічно активних речовин із фармацевтичного виробу, що містить одну або декілька біологічно активних речовин, який включає надання листа, який містить екструдовану неводну композицію, яка містить щонайменше один термопластичний полімер та іонообмінні смоли у поєднанні з біологічно активним(-и) інгредієнтом(-ами); і вміщення згаданого листа на будь-яку слизову оболонку, наприклад, ротову (щічного кармана, ясен, під’язикову або піднебінну), носову, ректальну або вагінальну, чи на рану або у рану споживача. Короткий опис фігур Фіг. 1 – схема, яка показує один із прикладів процесу перемішування, який може бути застосований у процесі виробництва фармацевтичного виробу за цим винаходом. Фіг. 2 – схема, яка показує один із прикладів процесу екструзії, який може бути застосований у процесі виробництва фармацевтичного виробу за цим винаходом. Фіг. 3 – схема, яка показує один із прикладів дрібномасштабного процесу екструзії, який може бути застосований у процесі виробництва фармацевтичного виробу за цим винаходом. Фіг. 4 – схема, яка показує один із прикладів середньомасштабного процесу екструзії, який може бути застосований у процесі виробництва фармацевтичного виробу за цим винаходом. Фіг. 5 – схема, яка показує один із прикладів великомасштабного процесу екструзії, який може бути застосований у процесі виробництва фармацевтичного виробу за цим винаходом. Фіг. 6 – схема, яка показує один із прикладів процесу екструзії з факультативними стискальними роликами, який може бути застосований у процесі виробництва фармацевтичного виробу за цим винаходом. Фіг. 7 – графік, на якому зображені криві залежності "концентрація нікотину у плазмі - час", які були одержані при споживанні чотирьох різних сортів снюсу та жувальної гумки, яка містить 2 мг нікотину, відповідно до дослідження Lunell, яке згадується на сайті Gothiatek. Фіг. 8 – крива залежності "концентрація нікотину у плазмі - час", яку одержали при порівнянні листа за цим винаходом, що містить нікотин, який за природних умов знаходиться у тютюні, з гумкою, яка містить 2 мг нікотину, за Прикладом Q. Докладний опис винаходу За одним з аспектів цього винаходу, винахід стосується неводної придатної для екструдування композиції, яка містить щонайменше один термопластичний полімер та один або декілька біологічно активних інгредієнтів. Заявник несподівано виявив, що, у протилежність до вказаного у вищезгаданому патенті, виданому Repka et al., неводну композицію, яка містить щонайменше один термопластичний полімер у кількості більше ніж 20% (мас.) від загальної маси композиції та біологічно активну речовину, можна ефективно екструдувати з одержанням листа, незважаючи навіть на те, що вона не обов’язково містить PEO, полікарбофіл або інший біоадгезивний матеріал (полікарбофіл, карбомер, один або декілька поліакрилатів, одну або декілька поліакрилових кислот, співполімери цих полімерів, водорозчинну сіль співполімеру метилвінілового ефіру та малеїнової кислоти чи ангідриду, їх комбінацію та їх солі) або пластифікатори. За допомогою терміну "неводна" Заявники вказують на те, що композиція містить кілька речовин, але ні вода, ні інший водний розчинник не був доданий додатково до якоїсь води, вологи або водного розчинника, які можуть міститися у інших речовинах композиції. Наприклад, композиція може містити біологічно активний інгредієнт, який може мати незначний залишковий вологовміст, та/або ароматизатор, який може бути водним як такий, але композиція не містить води додатково до залишкового вологовмісту у біологічно активному інгредієнті та/або води у ароматизаторі; таким чином, така композиція все ще буде вважатись "неводною" за визначенням, яке надається цьому терміну в описі. За варіантом, якому віддається перевага, неводна композиція за цим винаходом містить менше 20% (мас.), за варіантом, якому віддається більша перевага, – менше 12,5% (мас.), за варіантом, якому віддається ще більша перевага, – менше 10% (мас.), води перед екструдуванням, за варіантом, якому віддається 6 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перевага, менше 6% (мас.), і за варіантом, якому віддається більша перевага, менше 4% (мас.) води після екструдування або виливання з розплаву. Перевагу віддають утворювачам термопластичних полімерів, полімерів та матриць, що є придатними до термообробки. Термопластичний полімер може містити щонайменше один полімер, вибраний з групи, до складу якої входять прості ефіри целюлози, поліетиленоксид, поліметакрилати, полоксамери, придатні для екструдування вуглеводи, поліетиленгліколі (PEG), PVP (полівінілпіролідон), полівініловий спирт, акрилати, етилцелюлоза, ацетобутират целюлози, співполімери, наприклад, співполімер полі(етилен з вінілацетатом) та співполімер полі(метилвініловий ефір/малеїновий ангідрид), полівінілацетат, пулулан, гідроксипропілцелюлоза (HPC), гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), аморфні полісахариди та полікарбофіл. За варіантом, якому віддають перевагу, термопластичний полімер є водорозчинним. За одним із варіантів здійснення цього винаходу перевагу віддають простому ефіру целюлози, такому як гідроксипропілцелюлоза (HPC). До прикладів наявної на ринку HPC, яка може бути застосована, належать гідроксипропілцелюлоза (HPC) KLUCEL  EF, ELF та LF, яка постачається на ринок Hercules Incorporated, Aqualon Division, Вілмінгтон, штат Делавер (яка нижче згадується, відповідно, як HPCEF, HPCELF та HPCLF). У разі застосування PEO, за варіантом, якому віддається перевага, молекулярна маса PEO становить 100000 або більше і менше ніж 1000000. PEO може також застосовуватись у комбінації з іншими полімерами. При застосуванні PEO перевага віддається тому, щоб як сполука, що запобігає виникненню тріщин внаслідок напруження, застосовувався вітамін Е та похідні вітаміну Е. 1-15% вітаміну Е або похідної вітаміну Е запобігають розтріскуванню, спричиненому напруженням, причому перевага віддається вмісту 5-10%, і найбільша перевага віддається вмісту 5%. Для подовження часу розчинення разом із розчинними полімерами можуть застосовуватись певні нерозчинні полімери. Іноді вони можуть міститися у комбінаціях іонообмінних смол та лікарських засобів. Бажано, щоб гранулометричний склад був меншим за 500 мкм, за варіантом, якому віддають перевагу, – меншим за 200 мкм, і за варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, – меншим за 150 мкм. Неводна придатна для екструдування композиція містить щонайменше один такий термопластичний полімер у кількості, яка перевищує 20% (мас.) від загальної маси композиції. За варіантом, якому віддається перевага, композиція містить щонайменше один такий термопластичний полімер у кількості менше ніж 50% (мас.), за варіантом, якому віддається більша перевага, – менше ніж 40% (мас.), і за варіантом, якому віддається найбільша перевага, – менше ніж 30% (мас.) від загальної маси композиції. Біологічно активною речовиною за цим винаходом, за варіантом, якому віддають перевагу, є фармацевтичний засіб, але ним може бути будь-яка біологічна речовина, антиген, рослинна, їстівна або поживна, косметична або інша активна речовина. До прикладів фармацевтичних біологічно активних речовин належать (але без обмеження ними) інгібітори ангіотензин-конвертувального ферменту, такі як беназеприл (Benazepril), каптоприл (Captopril), еналаприл (Enalapril), лізиноприл (Lisinopril), моексиприл (Moexipril), периндоприл (Perindopril), квінаприл (Quinapril), раміприл (Ramipril) та трандолаприл (Trandolapril); лікарські засоби для лікування вугрів, такі як адапален (аdapalene), азелаїнова кислота (azelaic acid), бензаклін (BenzaClin), бензаміцин (Benzamycin), пероксид бензоїлу (Benzoyl Peroxide), кліндаміцин (clindamycin), дуак (Duac), еритроміцин (Erythromycin), гліколева кислота (Glycolic Acid), ізотретиноїн (Isotretinoin), сульфацетамід із сіркою (Sulfacetamide with sulfur), тазаротен (Tazarotene) та третиноїн (Tretinoin); лікарські засоби для лікування старечого кератозу, такі як деклофенак (declofenac), фторурацил (fluorouracil); допоміжні засоби для лікування алкоголізму та звикання до наркотичних засобів, наприклад, бупренорфін (buprenorphine), дисульфірам (Disulfiram), налтрексон (Naltrexone), субоксон (Suboxone) та вареніклін (varenicline); антагоністи альдостерону, такі як еплеренон (eplerenone) та спіронолактон (spironolactone); блокатори альфа-1 адренергічних рецепторів, такі як альфузозин (alfuzosin), доксазозин (doxazosin), празозин (prazosin), тамсулозин (tamsulosin) та теразозин (Terazosin terazosin); лікарські засоби для лікування бічного аміотрофічного склерозу, такі як рилузол (riluzole); лікарські засоби для лікування хвороби Альцгеймера, такі як донепезил (donepezil), галантамін (Galantamin), рівастигмін (rivastigmine), такрин (tacrine) та мемантин (memantine); анестетики, такі як дексмедетомідин (dexmedetomidine), етомідат (etomidate), кетамін (ketamine), метогекситал (methohexital), пентобарбітал (pentobarbital), пропофол (propofol) та тіопентал (thiopental); блокатори рецепторів ангіотензину II, такі як кандесартан (candesartan), мезилат епросартану (eprosartan mesylate), ірбесартан (irbesartan), лозартан (losartan), олмесартан (olmesartan), телмісартин (telmisartin) та валсартан (valsartan); антацидні 7 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засоби, такі як гідроксид алюмінію (Aluminium hydroxide), та трисилікат магнію (magnesium trisilicate); протиаритмічні лікарські засоби, такі як аденозин (adenosine), аміодарон (amiodarone), атропін (Atropine), бретиліум (Bretylium), дігоксин іммуне фаб (Digoxin-Immune Fab), дизопірамід (disopyramide), дофетилід (dofetilide), епінефрин (epinephrine), есмолол (Esmolol), флекаїнід (flecainide), ібутилід (ibutilide), ізопротеренол (isoproterenol), лідокаїн (lidocaine), мексилетин (mexiletine), морицизин (moricizine), прокаїнамід (procainamide), пропафенон (propafenone), хінідин (quinidine), соталол (sotalol), токаїнід (tocainide) та верапаміл (verapamil); антибіотики, такі як азтреонам (Aztreonam), триметоприм/сульфаметоксазол (TMP/SMX), хлорамфенікол (Chloramphenicol), кліндаміцин (Clindamycin), дапсон (Dapsone), даптоміцин (Daptomycin), ертапенем (Ertapenem), іміпенем/ціластатин (Imipenem/Cilastatin), лінезолід (Linezolid), меропенем (Meropenem), метронідазол (Metronidazole), нітрофурантоїн (Nitrofurantoin), хінупристин/дальфопристин (Quinupristin/Dalfopristin), ріфаксимін (Rifaximin), тігециклін (Tigecycline), телітроміцин (Telithromycin) та тинідазол (Tinidazole); антихолінергічні кислоти, такі як дицикломін (Dicyclomine), донатал (Donnatal), флавоксат (Flavoxate), глікопіролат (Glycopyrrolate), гіосціамін (Hyoscyamine), оксибутинін (Oxybutynin), пропантелін (Propantheline) та толтеродин (Tolterodine); антиконвульсанти, такі як карбамазепін (carbamazepine), клоназепам (clonazepam), діазепам (diazepam), етосукцимід (ethosuximide), фелбамат (felbamate), фосфенітоїн (fosphenytoin), габапентин (gabapentin), леветирацетам (levetiracetam), ламотригін (lamotrigine), лоразепам (lorazepam), окскарбазепін (Oxcarbazepine), фенобарбітал (Phenobarbital), фенітоїн (phenytoin), прегабалін (pregabalin), примідон (primidone), тіагабін (tiagabine), топірамат (topiramat) та вальпроєва кислота; антидепресанти, такі як амітриптилін (amitriptyline), бупропріон (buproprion), циталопрам (citalopram), дезипрамін (desipramine), доксепін (doxepin), дулоксетин (duloxetine), есциталопрам (escitalopram), флуоксетин (fluoxetine), флувоксамін (fluvoxamine), іміпрамін (imipramine), міртазапін (mirtazapine), нефазодон (nefazodone), нортриптилін (nortriptyline), сертралін (srtraline), тразодон (trazodone) та венлафаксин (venlafaxine); протидіарейні засоби, такі як дефеноксилат + атропін (dephenoxylate+atropine), імодіум (Imodium) та субсаліцилат вісмуту (bismuth subsalicylate); протиблювотні засоби, такі як апрепітант (Aprepitant), доласетрон (dolasetron), дроперидол (droperidol), гранісетрон (granisetron), метоклопрамід (metoclopramide), ондансетрон (ondansetron), прохлорперазин (prochlorperazine), скополамін (scopolamine) та триметобензамід (trimethobenzamide); протигрибкові засоби, такі як ліпідний комплекс Амфо В (Ampho B), Амфо В ліпід (Ampho B lipid), анідулафунгін (anidulafungin), каспофунгін (caspofungin), клотримазол (Clotrimazole), флуконазол (fluconazole), флуцитозин (flucytosine), гризеофульвін (Griseofulvin), ітраконазол (Itraconazole), кетоконазол (ketoconazole), мікафунгін (Micafungin), ністатин (nystatin), позаконазол (Posaconazole), тербінафін (terbinafine), вориконазол (voriconazole), бутенафін (butenafine), циклопірокс (ciclopirox), клотримазол (clotrimazole), енконазол (enconazole), кетоконазол (ketoconazole), міконазол (Miconazole), нафтифін (naftifine), тербінафін оксиконазолу (oxiconazole terbinafine) та толнафтат (Tolnaftate); засоби для лікування гепатиту, такі як адефовір (adefovir), ентекавір (entecavir), ламівудин (lamivudine), пегінтерферон альфа-2а (peginterferon alfa-2a), пегінтерферон альфа-2b (peginterferon alfa-2b), ребетрон (Rebetron) та рибавірин (ribavirin); протигерпесні засоби, такі як ацикловір (Acyclovir), фамцикловір (famciclovir), валацикловір (valacyclovir), ацикловір (acyclovir), докозанол (docosanol) та пенцикловір (penciclovir); антигістамінні засоби, такі як цетиризин (Cetirizineb), деслоратадин (desloratadine), фексофенадин (fexofenadine), лоратадин (loratadine), хлорфенірамін (chlorpheniramine), клемастин (clemastine), ципрогептадин (cyproheptadine), дименгідринат (dimenhydrinate), дифенгідрамін (diphenhydramine), гідрокзин (hydroxzine) та прометазин (promethazine); засоби проти підвищеного кров’яного тиску, такі як беназеприл (Benazepril) та гідрохлоротіазид (HCTZ), каптоприл (Captopril) та HCTZ, еналаприл (Enalapril) та HCTZ, лізиноприл (Lisinopril) та HCTZ, моексиприл (Moexipril) та HCTZ, лозартан (Losartan) та HCTZ, вальсартан (Valsartan) та HCTZ, атенолол (Atenolol) та хлорталідон (Chlorthalidone), бісопролол (Bisoprolol) та HCTZ, метопролол (Metoprolol) та HCTZ, надолол (Nadolol) та бендрофлуметазид (Bendroflumethazide), пропранолол (Propranolol) та HCTZ, тимолол (Timolol) та HCTZ, амлодипін (Amlodipine) та беназеприл (Benazepril), верапаміл (Verapamil) та трандолаприл (Trandolapril), амілорид (Amiloride) та HCTZ, спіронолактон (Spironolactone) та HCTZ, триамтерен (Triamterene) та HCTZ, клонідин (Clonidine) та хлорталідон (Chlorthalidone), гідралазин (Hydralazine) та HCTZ, метилдопа (Methyldopa) та HCTZ, празосин (Prazosin) та політіазид (Polythiazide); засоби проти гипертензії, такі як аліскірен (Aliskiren), епопростенол (epoprostenol), фенолдопам (fenoldopam), гідралазин (hydralazine), міноксидил (minoxidil), нітропрусид (nitrtoprusside), фентоламін (phentolamine) та трепростиніл (treprostinil); протигрипозні засоби, такі як амантадин (amantadine), фосфат оселтамівіру (oseltamivir 8 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 phosphate), римантадин (rimantadine) та занамівір (zanamivir); протималярійні засоби/антипротозойні засоби/амебіцидні засоби, такі як атоваквон (Atovaquone), хлорохін (Chloroquine), йодохінол (iodoquinol), мефлохін (Mefloquine), примахін (Primaquine), піриметамін (Pyrimethamine), піриметамін-сульфадоксин (Pyrimethamine-Sulfadoxine), та сульфат хінину (Quinine Sulfate); засоби від утворення тромбоцитів, такі як абциксимаб (abciximab), дипіридамол/ацетилсаліцилова кислота (dipyridamole/asa), анагрелід (anagrelide), цилостазол (cilostazol), клопідрогрел (clopidogrel), дипіридамол (dipyridamole), ептифабатид (eptifabatide), тиклопідин (ticlopidine) та тирофібан (tirofiban); антипсихотичні засоби, такі як арипіпразол (aripiprazole), хлорпромазин (chlorpromazine), клозапін (Clozapine), флуфеназин (fluphenazine), галоперидол (haloperidol), локсапін (loxapine), моліндон (molindone), оланзепін (olanzepine), перфеназин (perphenazine), пімозид (pimozide), кветіапін (quetiapine), рісперидон (risperidone), тіорідазин (thioridazine), тіотиксин (thiothixine), трифлуоперазин (trifluoperazine), ципразидон (Ziprasidone) та літій (Lithium); антиспазмотичні засоби, такі як дицикломін (Dicyclomine), Донатал екстентабс (Donnatal Extentabs), пропантелін (Propantheline), симетикон (Simethicone), гіосціамін (hyoscyamine), лібракс (Librax), тегасерод (tegaserod) та белергал-S (Bellergal-S); протикашлеві засоби/відхаркувальні засоби, такі як бензонатат (Benzonatate) та гуаіфенезин (guaifenesin); лікарські засоби проти атопічного дерматиту, такі як пімекролім (pimecrolimus) та такролім (tacrolimus); бензодіазепіни та небензодіазепінові седативні засоби, такі як алпразолам (alprazolam), буспірон (buspirone), хлордіазепоксид (chlordiazepoxide), хлоразепат (chlorazepate), клоназепам (clonazepam), діазепам (diazepam), естазолам (estazolam), есзкпіклон (eszcpiclone), флуразепам (Flurazepam), лоразепам (lorazepam), мідазолам (midazolam), оксазепам (Oxazepam), рамелтеон (ramelteon), темазепам (temazepam), триазолам (triazolam), залеплон (zaleplon) та золпідем (zolpidem); бета-блокатори, такі як атенолол (atenolol), бетаксолол (betaxolol), бісопролол (bisoprolol), карведилол (carvedilol), есмолол (esmolol), лабеталол (labetalol), метопролол (metoprolol), надолол (nadolol), піндолол (pindolol), пропранолол (propranolol), соталол (sotalol) та тимолол (timolol); речовини, що посилюють екскрецію жовчних кислот, такі як холестирамін (cholestyramine), колесевелам (colesevelam) та колестипол (colestipol); біфосфонати, такі як алендронат (alendronate), етидронат (etidronate), памідронат (pamidronate), ризедронат (risedronate), тилудронат (tiludronate) та золедронова кислота (Zoledronic acid), ралоксифен (Raloxifen) та терипаратид (Teriparatide); лікарські засоби проти спазмів сечевого міхура, такі як флавоксат (flavoxate), гіосціамін (hyoscyamine), дарифенацин (darifenacin), оксибутинін (oxybutynin), соліфенацин (solifenacin), толтеродин (tolterodine) та троспіум (trospium); лікарські засоби проти доброякісної гіпертрофії передміхурової залози, такі як альфузосин (alfuzosin), доксазосин (doxazosin), дутастерид (dutasteride), фінастерид (finasteride), тамсулозин (tamsulosin) та теразосин (terazosin); протиопікові засоби, такі як ацетат мафеніду та сульфадіазин срібла; блокатори кальцієвих каналів, такі як амлодипін (amlodipine), бепридил (bepridil), дилтіазем (diltiazem), фелодипін (felodipine), ізрадипін (isradipine), нікардипін (nicardipine), ніфедипін (nifedipine) та нізолдипін (nisoldipine); кальцієві добавки, такі як Calcium та Hypocalcemia; цефалоспорини, такі як цефадроксил (Cefadroxil), цефазолін (Cefazolin), цефрадин (Cephradine), цефалексин (Cephalexin), цефаклор (Cefaclor), цефотетан (Cefotetan), цефокситин (Cefoxitin), цефпрозил (Cefprozil), цефуроксим (Cefuroxime) цефуроксим (Cefuroxime), лоракарбеф (loracarbef), цефдинір (Cefdinir), цефіксим (Cefixime), цефоперазон (Cefoperazone), цефотаксим (Cefotaxime), цефподоксим (Cefpodoxime), цефтазидим (Ceftazidime), цефтибутен (Ceftibuten), цефтизоксим (Ceftizoxime) та цефепім (Cefepime); колонієстимулювальні фактори, такі як дарбепоетин альфа (darbepoietin alfa), еритропоетин (erythropoietin), філграстим (filgrastim), опрелвекін (oprelvekin), пегфілграстим (pegfilgrastim) та сарграмостим (sargramostim); кортикостероїдні засоби, такі як будесонід (Budesonide), ацетат кортизону (cortisone acetate), дексаметазон (dexamethasone), флудрокортизони (fludrocortisones), гідрокортизон (hydrocortisone), метилпреднізолон (methylprednisolone) та преднізон (prednisone); внутрішньосуглобові кортикостероїдні засоби, такі як депо-медрол (Depo-Medrol) та ацетонід триамцинолону (Triamcinolone Acetonide); засоби проти циститу, такі як полісульфат пентосану (pentosan polysulfate), бетанекол (Bethanecol) та розчингалуну для іригацій (Alum irrigation); протинабрякові засоби, такі як фенілефрин (Phenylephrine) та псевдоефедрин (Pseudoephedrine); антидіабетичні засоби, такі як акарбоз (Acarbose), міглітол (Miglitol) та метформін (metformin), Avandamet, глюкованс (Glucovance), метагліп (Metaglip), метагліп (Metaglip), розиглітазон (rosiglitazone), озиглітазон (osiglitazone), репаглінід (repaglinide), хлорпропамід (Chlorpropamide), глімепірид (glimepiride), глібурид (glyburide), гліпізид (glipizide), толазамід (Tolazamide), толбутамід (Tolbutamide), глюкагон (Glucagon), екстенатид (extenatide) та прамлінтид (pramlintide); прямі інгібітори тромбіну, такі як аргатробан (argatroban), бівалірудин (Bivalirudin) та лепірудин (lepirudin); засоби, що модифікують перебіг захворювання, 9 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 такі як адалімумаб (adalimumab), анакінра (anakinra), ауранофін (auranofin), азатіоприн (azathioprine), етанерцепт (etanercept), гідроксихлорохін (hydroxychloroquine), інфліксимаб (infliximab), лефлуномід (leflunomide), метотрексат (methotrexate) та сульфасалазин (sulfasalazine); діуретики, такі як ацетазоламід (Acetazolamide), амілорид (Amiloride) та HCTZ, бендрофлуметіазид (Bendroflumethiazide), буметанід (Bumetanide), хлоротіазид (Chlorothiazide), хлорталідон (Chlorthalidone), дихлорфенамід (Dichlorphenamide), епленерон (Eplenerone), етакринова кислота (Ethacrynic acid), фуросемід (Furosemide), гідрохлоротіазид (Hydrochlorothiazide), HCTZ/триамптерен (Triampterene), гідрофлуметіазид (Hydroflumethiazide), індапамід (Indapamide), метазоламід (Methazolamide), метиклотіазид (Methyclothiazide), метиклотіазид (Methyclothiazide), метолазон (Metolazone), політіазид (Polythiazide), спіронолактон (Spironolactone), спіронолактон (Spironolactone), HCTZ, торсемід (Torsemide), трихлорметіазид (Trichlormethiazide) та триамтерен (Triamterene); ендокринні засоби, такі як бромистий цинакалцет (bromoc cinacalcet), косинтропін (cosyntropin), риптин (riptine), каберголін (cabergoline), кальцитонін (calcitonin), десмопресин (desmopressin), леупролід (Leuprolide), октреотид (octreotide) та вазопресин (vasopressin); засоби для лікування еректильної дисфункції, такі як силденафіл (Sildenafil), тадалафіл (tadalafil), варденафіл (vardenafil); лікарські засоби для лікування гарячки, такі як алопуринол (allopurinol), антигістамінні засоби, азатіоприн (azathioprine), барбітурати, карбамазепін (carbamazepine), цефалоспорини (cephalosporins), циметидин (Cimetidine), фолієва кислота, гідралазин (hydralazine), гідроксисечовина (hydroxyurea), ібупрофен (ibuprofen), ізоніазид (isoniazid), метилдопа (methyldopa), нітрофурантоїн (nitrofurantoin), пеніциліни, фенітоїн (Phenytoin), фенітоїн (Phenytoin), прокаїнамід (procainamide), профілтіоурацил (prophylthiouracil), хінідин (quinidine), сульфонаміди стрептоміцину (streptomycin sulfonamides), суліндак (sulindac), триамтерен (triamterene) та ванкоміцин (vancomycin); фібрати, такі як клофібрат (clofibrate), фенофібрат (fenofibrat) та гемфіброзил (gemfibrozil); фторохінолони, такі як ципрофлоксацин (Ciprofloxacin), гатифлоксацин (Gatifloxacin), левофлоксацин (Levofloxacin), моксифлоксацин (Moxifloxacin), норфлоксацин (Norfloxacin) та офлоксацин (Ofloxacin); шлунково-кишкові засоби, такі як алосетрон (Alosetron), інфліксимаб (infliximab), мезаламін (Mesalamine), мізопростол (misoprostol), неоміцин (Neomycin), октреотид (octreotidev), осалазин (osalazine), орлістат (Orlistat), сукралфат (sucralafate), сульфасалазин (Sulfasalazine) та вазопресин (vasopressin); засоби для лікування подагри, такі як алопуринол (allopurinol), колхіцин (colchicine), пробенецид (probenecid), расбуриказ (Rasburicase) та сульфінпіразон (sulfinpyrazone); блокатори H2рецепторів, такі як циметидин (cimetidine), фамотидин (famotidine), нізатидин (nizatidine) та ранітидин (ranitidine); протигерпесні агенти, такі як ацикловір (Acyclovir), фамцикловір (famciclovir), валацикловір (valacyclovir), ацикловір (acyclovir) докозанол (docosanol) та пенцикловір (Penciclovir); засоби для невідкладної гіпотензивної терапії, такі як каптоприл (Captopril), клонідин (Clonidine) та лабеталол (Labetalol); засоби для термінової гіпотензивної терапії, такі як еналаприлат (Enalaprilat), есмолол (Esmolol), мезилат фенолдопаму (Fenoldopam mesylate), гідралазин (Hydralazine), лабеталол (Labetalol), нікардипін (Nicardipine), нітрогліцерин (Nitroglycerin) та нітропрусид натрію; засоби для лікування геморою, такі як анузол НС (Anusol HC), анузол супозиторії ректальні (Anusol Suppository), дибукаїн (Dibucaine), прамоксин 1% (pramoxine 1%), проктофоам-НС (Proctofoam-HC) та аналпрам-НС (Analpram-HC); засоби для лікування запальної хвороби кишечнику, такі як балсалазид (balsalazide), будесонід (budesonide), інфліксимаб (infliximab), месаламін (mesalamine), олсалазин (olsalazine) та сульфасалазин (sulfasalazine); інтерферони, такі як інтерферон альфа-2A (Interferon Alfa-2A), інтерферон альфа-2b (Interferon Alfa-2b), інтерферон альфа-2b та рибавірин комбо (Interferon Alfa-2b and Ribavirin combo Pack), інтерферон альфа-N3 (Interferon Alfa-N3), інтерферон бета-1A (Interferon Beta-1A), інтерферон бета-1B (Interferon Beta-1B (Betaseron)); засоби для лікування переміжної кульгавості, такі як цилостазол (cilostazol) та пентоксифулін (pentoxifylline); засоби імунізації такі як комвакс (Comvax), дифтерійний та правцевий токсоїд (diphtheria-tetanus toxoid), вакцина проти гепатиту А (Hepatitis A vaccine), вакцина проти гепатиту В (Hepatitis B vaccine), вакцина проти грипу (Influenza vaccine), флузон (Fluzone), вакцина проти хвороби Ліма (Lyme disease vaccine), пневмовакс 23 (PNEUMOVAX* 23); проносні засоби, такі як бісакодил (Bisacodyl), каскара (Cascara), докусат (Docusate), фліт фосфо-сода (Fleet Phospho-Soda), гліцерин, лакалутоз (Lacalutose), лубіпростон (lubiprostone), цитрат магнію, гідроксид магнію у формі рідини (Magnesium hydroxide-MOM), мінеральне масло (Mineral Oil), періколас (Pericolace), псиліум (Psyllium) та сенна (Senna); низькомолекулярні гепарини, такі як дальтепарин (dalteparin), данапароїд (danaparoid), еноксапарин (enoxaparin), тинзапарин (tinzaparin), фондапаринакс (fondaparinux); макроліди, такі як азитроміцин (Azithromycin), кларитроміцин (Clarithromycin) та еритроміцин (Erythromycin); магній, наприклад, сіль магнію; 10 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засоби для лікування мігрені, такі як алмотриптан (almotriptan), елетриптан (eletriptan), фроватриптан (frovatriptan), наратриптан (naratriptan), ризатриптан (rizatriptan), суматриптан (sumatriptan), золмітриптан (zolmitriptan), Cafergot, Cafergot, дигідроерготамін  (dihydroergotamine) та Midrin ; засоби для лікування ротової порожнини та губ, такі як амлексанокс (Amlexanox), бензокаїн (Benzocaine), карбамід (carbamide), пероксид (Peroxide), кеналог Orabase (Kenalog in Orabase), фенол (Phenol), глюконат хлоргексидину (chlorhexidine gluconate), клотримазол (clotrimazole), ністатин (Nystatin), пенцикловір (Penciclovir), докозанол (docosanol), Джелклейа (Gelclair), лідокаїн в’язкий (lidocaine viscous), коктейль BMX (BMX Cocktail), пілокарпін (Pilocarpine) та штучна слина (Artificial saliva); засоби для лікування розсіяного склерозу, такі як глатирамер (glatiramer), інтерферон бета-1A (interferon beta-1A) та інтерферон бета-1B (interferon beta-1B); м’язові релаксанти, такі як баклофен (baclofen), кариспродол (carisprodol), циклобензаприн (cyclobenzaprine), діазепам (Diazepam), метаксалон (Metaxalone), метокарбамол (Methocarbamol), орфенадрин (Orphenadrine); засоби для лікування захворювань носа, такі як азеластин (azelastine), беклометазон (beclomethasone), будесонід (budesonide), кромолін (cromolyn), ацетат десмопресину (desmopressin acetate), флунісолід (flunisolide), флутиказон (fluticasone), бромід іпратропію (Ipratropium bromide), мометазон (mometasone), оксиметазолін (oxymetazoline), фенілефрин (phenylephrine), сольовий назальний спрей (Saline nasal spray), суматриптан (Sumatriptan), триамцинолон (triamcinolone) та зольмітриптан (Zolmitriptan); засоби для лікування урологічних захворювань, такі як беладонна (Belladonna) та опій (opium), флавоксат (flavoxate), гіосціамін (hyoscyamine), гіосціамін (hyoscyamine), оксибутинін (oxybutynin), соліфенацин (solifenacin), толтеродин (tolterodine) та троспіум (trospium); нейром’язові блокатори, такі як атракур (Atracurium), цисатракур (Cisatracurium), доксакур (doxacurium), мівакур (mivacurium), панкурон (pancuronium), рокурон (Rocuronium), сукцинілхолін (Succinylcholine), векурон (vecuronim), мівакур (Mivacurium), рапакурон (Rapacuronium), рокурон (Rocuronium), сукцинілхолін (Succinylcholine), атракур (Atracurium), цисатракур (Cisatracurium), панкурон (Pancuronium), векурон (Vecuronim), доксакур (Doxacurium), піпекурон (Pipecuronim) та тубокурарин (Tubocurarine); нітрати, такі як динітрат ізосорбіду (Isosorbide dinitrate), мононітрат ізосорбіду (Isosorbide mononitrate), нітрогліцеринова мазь (Nitroglycerin ointment), нітробід (Nitrobid) та черезшкірний нітрогліцериновий крем (Nitroglycerin transdermal); нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID), такі як артротек (Arthrotec), диклофенак (diclofenac), етодолак (Etodolac), індометацин (indomethacin), кеторолак (Ketorolac), суліндак (Sulindac), толментин (Tolmentin), дифлунізал (Diflunisal), салсалат (Salsalate), мелоксикам (Meloxicam), піроксикам (Piroxicam), набуметон (Nabumetone), флурбіпрофен (Flurbiprofen), ібупропен (Ibupropen), кетопрофен (Ketoprofen), напроксен (Naproxen), оксапрозин (Oxaprozin), целекоксиб (celecoxib), рофекоксиб (Rofecoxib) та валдекоксиб (Valdecoxib); лікарські засоби для лікування захворювань очей, такі як пропаракаїн (proparacaine), тетракаїн (tetracaine), ципрофлоксацин (Ciprofloxacin), еритроміцин (Erythromycin), гентаміцин (Gentamycin), левофлоксацин (levofloxacin), левофлоксацин (levofloxacin), норфлоксацин (norfloxacin), офлоксацин (Ofloxacin), Polysporin , політрим (Polytrim), сульфацетамід (Sulfacetamide), тобраміцин (Tobramycin), Blephamide , Maxitrol, Pred G, TobraDex, дексаметазон (Dexamethasone), фторметолон (Fluorometholone), лотепреднол (Loteprednol), преднізон (Prednisone), римексолон (Rimexolone), азеластин (azelastine), кромоглікат натрію (Cromolyn sodium), емедастин (emedastine), епінастин (Epinastine), 0,025% офтальмологічний розчин фумарату кетотифену (Ketotifen Fumarate Ophthalmic Solution 0,025%), левокабастин (Levocabastine), трометамін лодоксаміду (Lodoxamide tromethamine), нафазолін (Naphazoline), Naphcon-A, недокроміл (nedocromil), олопатадин (Olopatadine), пеміроласт (pemirolast), бетаксолол (Betaxolol), левобунолол (Levobunolol), тимолол (Timolol), бринзоламід (Brinzolamide), дорзоламід (Dorzolamide), пілокарпін (Pilocarpine), біматопрост (Bimatoprost), латанопрост (Latanoprost), травопрост (travoprost), унопростон (unoprostone), апраклонідин (Apraclonidine), бримонідин (Brimonidine), Cosopt  та Cosopt, атропін (Atropine), циклопентолат (Cyclopentolate), гоматропін (Homatropine), фенілефрин (Phenylephrine), фенілефрин (Phenylephrine), диклофенак (Diclofenac), флурбіпрофен (Flurbiprofen) та кеторолак ® (Ketorolac); засоби для лікування захворювань вух (вушних захворювань), такі як Auralgan , ® пероксид карбаміду (carbamide peroxide), CIPRODEX , ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) та ® гідрокортизон (hydrocortisone), Cortisporin , офлоксацин (Ofloxacin), триетаноламін ® (Triethanolamine) та Vosol Otic ; опіати, такі як кодеїн (Codeine), фентаніл (Fentanyl), гідрокодон (Hydrocodone), гідрокодон (Hydrocodone), меперидин (Meperidine), метадон (Methadone), морфін ® (morhphine), ксикодон (xycodone), пропоксифен (Propoxyphene), Darvon , фіорицет (Fioricet), фіоринал (Fiorinal), засіб Сома (Soma compound), трамадол (Tramadol), анексія (Anexsia), дарвоцет (Darvocet), дарвон компаунд (Darvon Compound), лорцет (Lorcet), лортаб (Lortab), 11 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перкоцет (Percocet), перкодан (Percodan), роксицет (Roxicet), тиленол з кодеїном (Tylenol with Codeine), тилокс (Tylox), вікодин (Vicodin), вігесик (Wygesic), бупренорфен (Buprenorphene), буторфанол (Butorphanol), дезоцин (Dezocine), налбуфін (Nalbuphine), пентазоцин (Pentazocine), ® налмефен налоксон (Nalmefene Naloxone), Suboxone та циконотид (Ziconotide); засоби для лікування хвороби Паркінсона, такі як амантадин (amantadine), бензтропин (benztropine), бромокриптин (bromocriptine), ентакапон (entacapone), перголід (pergolide), праміпексол ® (pramipexole), ропінірол (ropinirole), селегілін (selegiline), Sinemet , толкапон (tolcapone) та тригексифенідил (trihexyphenidyl); PCA - засоби для аналгезії, контрольованої пацієнтом, такі як фентаніл (Fentanyl), гідроморфон (Hydromorphone), меперидин (Meperidine) та морфін (Morphine); пеніциліни, такі як ампіцилін (Ampicillin), ампіцилін/сульбактам (Ampicillin/Sulbactam), амоксицилін (Amoxicillin), амоксицилін/клавуланат (Amoxicillin/Clavulanate), клоксацилін (Cloxacillin), диклоксацилін (Dicoloxacillin), нафцилін (Nafcillin), пеніцилін G (Ppenicillin G), пеніцилін VK (Penicillin VK), піперацилін (Piperacillin), піперацилін/тазобактам (Piperacillin/Tazobactamm), тикарцилін (Ticarcillin) та тикарцилін/клавуланат (Ticarcillin/Clavulanate); фосфатні добавки, такі як нейтральні таблетки K-Phos, таблетки KPHOS ORIGINAL, таблетки Neutra-Phos; калієві добавки, такі як K-LOR, Klor-Con, Potassium depletion; лікарські засоби для лікування раку передміхурової залози, такі як бікалутамід (bicalutamide), флутамід (flutamide), госерелін (goserelin), леупролід (leuprolide) та нілутамід (nilutamide); інгібітори протонного насоса, такі як езомепразол (esomeprazole), лансопразол (Lansoprazole), омепразол (Omeprazole), пантопразол (Pantoprazole) та рабепразол натрію (Rabeprazole Sodium); лікарські засоби для лікування псоріазу, такі як ацитретин (acitretin), алефацепт (alefacept), антралін (Anthralin), кальципотриєн (Calcipotriene), ефалізумаб (efalizumab) та тазаротен (Tazarotene); лікарські засоби для лікування ниркової недостатності, такі як гідроксид алюмінію (Aluminum Hydroxide), ацетат кальцію (Calcium acetate), кальцитріол (Calcitriol), доксеркальциферол (Doxercalciferol), залізистий глюконат натрію (Ferric Sodium Gluconate), парикальцитол (paricalcitol) та севеламер (sevelamer); лікарські засоби для лікування захворювань легень, такі як іпратропій (ipratropium), тіотропій (tiotropium), албутерол (albuterol), бітолтерол (bitolterol), левалбутерол (levalbuterol), пірбутерол (pirbuterol), метапротеренол ® ® (metaproterenol), формотерол (formoterol), салметерол (salmeterol), Advair , Symbicort , беклометазон (beclomethasone), будесонід (budesonide), флунісолід (flunisolide), флутиказон (fluticasone), фуроат мометазону (Mometasone furoate), триамцинолон (triamcinolone), ® montelukast Singulair , зафірлукаст (zafirlukast), кромоглікат натрію (сromolyn sodium), недокроміл (nedocromil), ацетилцистеїн (acetylcysteine) та амінофілін/теофілін (aminophylline/theophylline); засоби, що модифікують перебіг захворювання, такі як адалімумаб (adalimumab), анакінра (anakinra), ауранофін (auranofin), азатіоприн (azathioprine), етанерцепт (etanercept), гідроксихлорохін (hydroxychloroquine), інфліксимаб (infliximab), лефлуномід (leflunomide), метотрексат (methotrexate) та сульфасалазин (sulfasalazine); інгібітори HMG COAредуктази, такі як аторвастатин (Atorvastatin), флувастатин (Fluvastatin), ловастатин (Lovastatin), ® правастатин (Pravastatin), росувастатин (Rosuvastatin), симвастатин (Simvastatin), Advicor , ® Vytorin та езетиміб (ezetimibe); збуджувальні засоби, такі як атомоксетин (atomoxetine), бензфетамін (benzphetamine), кофеїн (Caffeine), дексметилфенідат (dexmethylphenidate), декстроамфетамін (Dextroamphetamine), діетилпропіон (diethylpropion), метилфенідат (Methylphenidate), модафініл (Modafinil), пемолін (Pemoline), фендиметризин (phendimetrizine), фентермін (phentermine) та сибутрамін (sibutramine); тетрацикліни, такі як доксоциклін (Doxycycline), міноциклін (Minocycline) та тетрациклін (Tetracycline); тромболітичні засоби, такі як алтеплаз (Alteplase); антитиреоїдні агенти, такі як метимазол (methimazole) та пропілтіоурацил (propylthiouracil); детоксикуючі лікарські засоби, такі як ацетилцистеїн (acetylcysteine), деревне вугілля (Charcoal), дефероксамін (deferoxamine), дігоксин іммуне фаб (digoxin immune fab), флумазеніл (flumazenil), фомепізол (fomepizole), метиленовий синій, налоксон (naloxone), полістиролсульфонат натрію (sodium polystyrene sulfonate) та сорбіт; антимікобактеріальні засоби, такі як етамбутол (Ethambutol), ізоніазид (Isoniazid), піразинамід (Pyrazinamide), рифабутин (rifabutin), рифамат (Rifamate), рифампін (Rifampin), рифапентин (Rifapentine) та рифатер (Rifater); засоби місцевої дії, такі як алітретиноїн (Alitretinoin), бекаплермін (Becaplermin), каламін (Calamine), капсаїцин (Capsaicin), доксепін (Doxepin), лідокаїн/прилокаїн (Lidocaine/Prilocaine), фтороурацил (fluorouracil), масопрокол (Masoprocol), пімекролім (Pimecrolimus), сульфід селену (Selenium sulfide) та такролім (Tacrolimus); противірусні засоби місцевої дії, такі як ацикловір (acyclovir), докозанол (docosanol), імікімод (imiquimod), пенсцикловір (penciclovir), подофілокс (podofilox) та подофілин (podophyllin); антибактеріальні засоби місцевої дії, такі як бацитрацин (bacitracin), метронідазол (metronidazole), мупіроцин (mupirocin), бацитрацин/неоміцин/поліміксин (bacitracin/neomycin/polymyxin), 12 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бацитрацин/поліміксин (bacitracin/polymyxin) та сульфадіазин срібла; протигрибкові засоби місцевої дії, такі як бутенафін (butenafine), циклопірокс (ciclopirox), клотримазол (clotrimazole), еконазол (econazole), кетоконазол (ketoconazole), міконазол (miconazole), нафтифін (naftifine), ністатин (nystatin), оксиконазол (oxiconazole), тербінафін (terbinafine) та толнафтат (tolnaftate); антипаразитарні засоби місцевої дії, такі як кротамітон (Crotamiton), ліндан (Lindane), перметрин (Permethrin), піретрини (pyrethrins) та бутоксид піперонілу (piperonyl butoxide); протиопікові засоби місцевої дії, такі як ацетат мафеніду (mafenide acetate) та сульфадіазин срібла (silver sulfadiazine); кортикостероїдні засоби місцевої дії, такі як дипропіонат аклометазону (Aclometasone diproprionate), десонід (Desonide), ацетонід флуцинолону (Flucinolone acetonide), гідрокортизон (Hydrocortisone), дипропіонат бетаметазону (Betamethasone dipropionate), валерат бетаметазону (betamethasone valerate), піволат клокортолону (clocortolone pivalate), дезоксиметазон (Desoximetasone), ацетонід флуоцинолону (fluocinolone acetonide), флурандренолід (flurandrenolide), пропіонат флутиказону (fluticasone propionate), бутират гідрокортизону (Chydrocortisone butyrate), валерат гідрокортизону (hydrocortisone valerate), фуроат мометазону (mometasone furoate), преднікарбат (prednicarbate), триамцинолон (triamcinolone), амцинонід (amcinonide), пролонгований дипропіонат бетаметазону (augmented betamethasone dipropionate), дипропіонат бетаметазону (betamethasone dipropionate), дезоксиметазон (desoximetasone), діацетат дифлоразону (diflorasone diacetate), ацетонід флуоцинолону (fluocinolone acetonide), флуоцинонід (fluocinonide), гальцинонід (halcinonide), пропіонат клобетазолу (clobetasol propionate), діацетат дифлоразону (diflorasone diacetate) та пропіонат галобетазолу (halobetasol propionate); засоби для лікування урологічних захворювань, такі як полісульфат пентозану (pentosan polysulfate), бетанекол (Bethanecol) та феназопіридин (phenazopyridine); вагінальні засоби,такі як кліндаміцин (clindamycin), метронідазол (Metronidazole), бутоконазол (Butoconazole), клотримазол (clotrimazole), міконазол (miconazole), терконазол (terconazole) та тіоконазол (tioconazole); вазодилататори, такі як мезилат фенолдопаму (Fenoldopam mesylate), гідралазин (Hydralazine), несиритид (Nesiritide), нікардипін (Nicardipine), нітрогліцерин (Nitroglycerin) та нітропрусид натрію (Sodium Nitroprusside); та вазопресори та інотропи, такі як добутамін (Dobutamine), допамін (Dopamine), епінефрин (Epinephrine), інамринон (inamrinone), мілринон (Milrinone), норепінефрин (Norepinephrine), фенілефрин (Phenylephrine) та вазопресин (Vasopressin). До прикладів харчових або лікувально-живильних біологічно активних речовин належать (але без обмеження ними) складові харчових продуктів або дієтичних добавок, які відповідають за зміни у стані здоров’я, такі як частини рослин, зокрема, фруктів та овочів, таких як соя, яка містить ізофлавони та фітоестрогени, томати, які містять лікопен, який має протиракові властивості, ягоди, такі як чорниця та малина, які містять флавоноїди, такі як антоціаніни, які можуть діяти як антиоксиданти, зелений чай, що містить галат епігалокатехіну (EGCG), який може мати протиракові властивості, ресвератрол, який отримують із червоних сортів винограду, як антиоксидант, продукти з розчинною дієтичною клітковиною, такі як лузга насіння подорожника, для зниження тяжкості гіперхолестеринемії, броколі (сульфорафан) як протираковий запобіжний засіб та соя або конюшина (ізофлавоноїди) для поліпшення стану артерій. Флавоноїди, антиоксиданти, альфа-ліноленова кислота з насіння льону, екстракти, такі як екстракти женьшеню, ефірна часникова олія і т.ін. До прикладів біологічно активних речовин належать (але без обмеження ними) біологічно активні речовини рослин, що мають доведені (такі як ефект зниження рівня холестерину у фітостеролів) або потенційно сприятливі впливи на здоров’я, тобто фітохімічні речовини або фітоживильні речовини, зокрема, фітохімічні речовини у листі, стеблах, коренях, бульбах, бруньках, фруктах, насінні та квітах, та харчових продуктах і напоях рослинного походження (таких як чай, кава, спиртні напої), такі як флавоноїди, знайдені в цілому ряді харчових продуктів рослинного походження, у тому числі у чаї, вині, цибулі, яблуках та ягодах, глюкозинолати з рослин родини хрестоцвітих, фенолові кислоти у чаї та каві, наприклад, та каротеноїди (деякі з яких є попередниками вітаміну А), що переважають у фруктах та овочах червоного, зеленого та оранжевого кольору. До прикладів антигенних біологічно активних речовин належать (але без обмеження ними) екзогенні антигени, ендогенні антигени, аутоантигени та пухлинні антигени. Екзогенними антигенами є антигени, що потрапили до організму ззовні, наприклад, шляхом інгаляції, ковтання або ін’єкції. Шляхом ендоцитозу або фагоцитозу ці антигени потрапляють до антигенпрезентуючих клітин (APC) і зазнають процесингу до стану фрагментів. Після цього APC + презентують згадані фрагменти T-клітинам-помічникам (CD4 ) за допомогою молекул білків комплексу гістосумісності класу II, що знаходяться на їх поверхні. Деякі T-клітини є специфічними для комплексу пептид:MHC (головний комплекс гістосумісності). Вони активуються і починають секретувати цитокіни. Цитокіни є речовинами, що можуть активувати 13 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цитотоксичні T-лімфоцити (CTL), B-клітини, що секретують антитіла, макрофаги та інші частинки. Ендогенними антигенами є антигени, що були одержані у межах клітини як наслідок нормального клітинного метаболізму або у зв’язку з вірусною або внутрішньоклітинною бактеріальною інфекцією. Після цього фрагменти презентуються на поверхні клітин у комплексі + з молекулами MHC класу I. Якщо активовані цитотоксичні CD8 T-клітини розпізнають їх, Tклітини розпочинають секретувати різні токсини, які спричинюють лізис або апоптоз інфікованої клітини. Для запобігання лізису клітин цитотоксичними клітинами, лише для презентації аутологічних білків, аутореактивні T-клітини видаляються зі спектра унаслідок толерантності (цей процес відомий також як негативна селекція). До їх числа належать ксеногенні (гетерологічні), аутологічні та ідіотипові або алогенні (гомологічні) антигени. Аутоантиген являє собою, як правило, нормальний білок або комплекс білків (подеколи ДНК або РНК), що розпізнається імунною системою пацієнтів, що страждають на специфічне аутоімунне захворювання. Ці антигени, за нормальних умов, не повинні бути мішенню імунної системи, але, унаслідок, головним чином, генетичних факторів та факторів навколишнього середовища, нормальна імунологічна толерантність до такого антигену у цих хворих була втрачена. Пухлинними антигенами або неоантигенами є ті антигени, що презентуються молекулами MHC I або MHC II на поверхні пухлинних клітин. Ці антигени подеколи можуть презентуватись пухлинними клітинами і ніколи нормальними клітинами. У цьому разі їх називають пухлиноспецифічними антигенами (TSA), які, взагалі, є наслідком пухлиноспецифічної мутації. Більш поширеними є антигени, що презентуються пухлинними клітинами та нормальними клітинами, і їх називають пухлиноасоційованими антигенами (TAA). Цитотоксичні T-лімфоцити, що розпізнають ці антигени, можуть бути здатними до знищення пухлинних клітин, перш ніж почнеться їх проліферація або метастазування. Пухлинні антигени можуть також знаходитись на поверхні пухлини у формі, наприклад, мутованого рецептора. У цьому разі вони будуть розпізнаватись B-клітинами. До прикладів рослинних біологічно активних речовин належать (але без обмеження ними) PMI-004 (поліпшена рослинна композиція для діабету типу II – являє собою багатофункціональну біологічно активну речовину, яка: 1) у адипоцитів підвищує секрецію адипонектину, 2) у печінці знижує експресію PEPCK (фосфоенолпіруваткарбоксикіназа), та 3) у м’язових клітин посилює передавання сигналів у клітинах через інсулінові рецептори з посиленням всмоктування глюкози, синтезу глікогену та накопичення глікогену), PMI-005 (рослинна біологічно активна речовина, яку одержують з поширених овочів, що пригнічує експресію генів ряду прозапальних цитокінів (у тому числі a-TNF (фактор некрозу пухлин ), iNOS (синтаза оксиду азоту), IL-1b (інтерлейкін) та COX-2 (циклооксигеназа)). На сучасному етапі проходять клінічні випробування на людях, що страждають на остеоартрит. Може бути також придатним для лікування тяжких запальних станів/запальних станів, які становлять загрозу для життя, наприклад, лікування септичних хворих), PMI-006 (рослинна біологічно активна речовина, яку одержують з пряно-смакової речовини, що пригнічує ряд ферментів, пов’язаних із запаленням (у тому числі a-TNF та COX-2). Має також ряд нових біологічних активностей, пов’язаних як з ліпідним, так і глюкозним метаболізмом (рецептори RXR (ретиноїдні рецептори Х)), PMI-007 (сильнодіючий рослинний засіб, що пригнічує апетит, який впливає на кору головного мозку і діє через специфічний центральний шлях чутливих до живильних речовин гіпоталамічних нейронів шляхом підвищення вмісту/продукування АТФ. Він має сильну аноректичну активність без побічних ефектів, типових для засобів, що пригнічують апетит, які чинять свою дію через центральну нервову систему. Передклінічні дані показали, що цей засіб пригнічує апетит і зменшує масу у тваринних моделей; існують клінічні дані на підтвердження ефективності у людей), PMI-008 (рослинна біологічно активна речовина, яку одержують у процесі переробки відходів сільського господарства, що блокує накопичення/всмоктування жиру та стимулює зниження маси шляхом взаємодії з рядом ліпаз, у тому числі PL, LPL та HSL) та PMI-016 (сильнодіюча анаболічна/ергогенна речовина рослинного походження без андрогенних побічних ефектів; може застосовуватись у разі цілого ряду розладів, пов’язаних із виснаженням м’язів у людей, у тому числі при розладах, пов’язаних як із раком, так і зі СНІДом, а також у разі загального старіння (саркопенія). Було показано, що цей компонент індукує синтез білків у м’язових клітинах (подібно до IGF (інсуліноподібний фактор росту)) і стимулює зниження розкладання білків. Водночас було також показано, що цей компонент посилює транскрипцію гена гормону росту та зменшує транскрипцію гена убіквітинлігаз. PMI-016, на відміну від анаболічних стероїдів, не зв’язується з рецептором тестостерону). FDA (Управління з санітарного нагляду за харчовими продуктами і медикаментами (США)) визначає лікарські засоби як продукти, що "зцілюють, лікують, пом’якшують або запобігають захворюванню, або впливають на структуру або функцію людського тіла". Косметичні вироби 14 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 визначаються FDA як "вироби, призначені для втирання, наливання, насипання або розбризкування на тіло, введення в організм людини або нанесення на людське тіло іншим чином …для очищення, прикрашання, посилення привабливості або зміни зовнішнього вигляду". Незважаючи на те, що лікувально-косметичні вироби мають властивості обох груп, FDA підводить їх під визначення косметичних виробів, і вони не визнаються як окрема чітко визначена категорія. Оскільки лікувально-косметичні вироби не включені до сформульованого FDA визначення лікарських засобів, вони не підлягають такому законодавчому регулюванню, обмеженням та випробуванням, як лікарські засоби. Композиція за цим винаходом не потребує наявності в її складі PEO, пластифікатора або полікарбофілу. Неводна придатна для екструдування композиція може також містити інтенсифікатор всмоктування слизовою оболонкою, тобто речовину, яка підсилює всмоктування через слизову оболонку, слизове покриття… та епітелій (відому також (дивись публікацію заявки на патент США № 2006/0257463) як "інтенсифікатор проникності" або "інтенсифікатор проникної здатності"). Інтенсифікатор всмоктування слизовою оболонкою може включати (але без обмеження ними) поліетиленгліколь (PEG), моноетиловий ефір діетиленгліколю (транскутол), лауриловий простий ефір зі ступенем полімерізації 23, апротинін, азон, хлорид бензалконію, хлорид цетилперидію, бромід цетилметиламонію, декстрансульфат, лауринову кислоту, лауринову кислоту/пропіленгліколь, лізофосфатилхолін, ментол, метоксисаліцилат, олеїнову кислоту, фосфаїдилхолін, поліоксіетилен, полісорбат 80, етилендіамінтетраацетат натрію, гліколят натрію, глікодезоксихолат натрію, лаурилсульфат натрію, саліцилат натрію, таурохолат натрію, тауродезоксихолат натрію, сульфоксиди та різні алкілглікозиди або, як описано у публікації заявки на патент США № 2006/0257463, солі жовчних кислот, такі як дезоксихолат натрію, глікодезоксихолат натрію, таурохолат натрію та глікохолат натрію, поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, полісорбат 80, лаурет-9, хлорид бензалконію, хлорид цетилпіридину та моноалкілові прості ефіри поліоксіетилену, такі як сімейства BRIJ  та MYRJ, похідні бензойної кислоти, такі як саліцилат та метоксисаліцилат натрію, жирні кислоти, такі як лауринова кислота, олеїнова кислота, ундеканова кислота та складний ефір олеїнової кислоти та метанолу, жирні спирти, такі як октанол та нонанол, лаурокапрам, поліоли, такі як пропіленгліколь та гліцерин, циклодекстрини, сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид та додецилметилсульфоксид, терпени, такі як ментол, тимол та лімонен, сечовину, хітозан та інші природні та синтетичні полімери. За варіантом, якому віддається перевага, інтенсифікатором всмоктування слизовою оболонкою є поліол, наприклад, поліетиленгліколь (PEG), гліцерин, малтітол, сорбіт тощо або моноетиловий простий ефір діетиленгліколю (транскутол). Окрім того, для підсилення, у разі необхідності, проникнення через слизову оболонку до цієї суміші можна додавати від 0,1% до 10%, за варіантом, якому віддають перевагу, – від 0,1% до 5%, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, – від 0,1% до 3% PEG. Для поліпшення всмоктування біологічно активного інгредієнта споживачем перевагу віддають тому, щоб неводна екструдована композиція мала значення рН, оптимальне для всмоктування певного біологічно активного інгредієнта. Для регулювання значення рН можуть бути застосовані буферні речовини, у тому числі (але без обмеження ними) бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, гідрокарбонат кальцію, дикалійфосфат, цитрат калію, фосфат натрію та будь-яка інша така буферна система. Буферна система може бути розроблена для динамічного регулювання значення рН виробу, з урахуванням впливу слини під час застосування, тобто як динамічна буферна система. До прикладів буферних систем для одержання значення рН, якому віддається перевага, належать двохосновний фосфат натрію та одноосновний фосфат натрію. Обидва являють собою схвалені FDA поширені буферні матеріали і занесені до списку неактивних інгредієнтів. Одним із прикладів є всмоктування нікотину, яке посилюється при значенні рН у межах від 7 до 8. Наприклад, для рН 7 відношення одноосновного/двохосновного може бути 4,6/8,6; для рН 7,5 відношення одноосновного/двохосновного може бути 1,9/11,9; і для рН 8,0 відношення одноосновного/двохосновного може бути 0,6/13,4. Це обчислювана кількість буферної речовини, яка повинна регулюватись у залежності від кількості інших інгредієнтів, доданих до рецептури. Вона також має регулюватись у залежності від тривалості часу, необхідного для розчинення пластинчастої лікарської форми на слизовій оболонці щічного кармана, оскільки слина може мати значення рН приблизно 6,8. Ця кількість може збільшуватись, оскільки значення рН слини у ротовій порожнині може подеколи ставати більш основним. Таким чином, цей діапазон динамічного буфера регулюється у разі пластинчастої лікарської форми кількістю буферної системи, оскільки слина у ротовій порожнині постійно відновлюється. Неводна придатна для екструдування композиція може також факультативно містити 15 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підсолоджувач, такий як сукралоза, та/або ароматизатор, наприклад, м’яту перцеву, вишню, бербон, ром, турецьку троянду, брунатний солодкий/ароматний, зимолюбку, охолоджувальну м’яту, бергамот, цитрусовий ароматизатор та солодку. Відповідні ароматизатори постачають на ринок фірми Ungerer & Companyor та Tobacco Technology, Inc., Eldersburg, штат Меріленд. За варіантом, якому віддається перевага, у більшості ароматизаторів як розчинник застосовують етиловий спирт, або вони не містять розчинника. Незважаючи на те, що пластифікатор не є необхідним для неводної придатної для екструдування композиції, він також може включатись до її складу. Пластифікатор може міститися у кількості до 30%, виходячи з маси термопластичного полімеру, або міститися у настільки незначній кількості, що він якби і не є присутнім. Пластифікатором може бути (без обмежень) щонайменше одна із таких речовин: поліетиленоксид, поліпропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин, їстівні поліоли, гліцерол, поліоли, малтітол, ізомальт та відновлені цукри. Застосування певних пластифікаторів може сприяти підвищенню мукоадгезивності (наприклад, поліпропіленгліколю або гліцерину), і вони можуть застосовуватись з цією метою. Може застосовуватись хітозан. Цей матеріал у великій кількості може застосовуватись на ранах для припинення кровотечі, спричинюючи утворення еритроцитами згустку. Це є прикладом місцевого застосування екструдованого листового матеріалу. Факультативно може додаватись барвник. Результатом застосування діоксиду титану в кількості до 5% (мас.) є білий або ледь забарвлений виріб. Можуть застосовуватись інші їстівні пігменти, такі як Colorcon Red #40. На додаток до цього, зокрема, якщо біологічно активний інгредієнт має значний вологовміст, для посилення плинності композиції та рівномірності обробки може застосовуватись до 10%, а за варіантом, якому віддають перевагу, – 3-5% прийнятного силікату. Метою цього винаходу є не лише одержання зручної лікарської форми, але також і одержання такої лікарської форми, яка б забезпечила додаткову клінічну перевагу унаслідок кращого всмоктування лікарського засобу, – тобто поліпшені фармакокінетичні характеристики. Такі поліпшення можуть набувати форми швидшого початку дії, повільнішого початку дії, пролонгованого вивільнення, підвищеного всмоктування лікарського засобу для певної дози порівняно з іншими механізмами доставки, нижчу дозу, менші побічні ефекти і т.ін. Один зі шляхів досягнення цього полягає у застосуванні слизової оболонки ротової порожнини для всмоктування лікарського засобу поверхнею слизової оболонки, прилеглою до лікарської форми. Швидкість розчинення лікарської форми також відіграє важливу роль у контролюванні вивільнення лікарського засобу. Застосування листової лікарської форми для доставки через слизову оболонку підвищує площу контактної поверхні для лікарського засобу порівняно з традиційними лікарськими формами, такими як під’язикові таблетки. Доставка через слизову оболонку дозволяє біологічно активній речовині уникнути звичайного шляху початкового проходження активної речовини зі шлунково-кишкового тракту (із уникненням, таким чином, печінкового метаболізму, пов’язаного з вивільнення лікарського засобу у шлунково-кишковому тракті). Винахід уможливлює повільне вивільнення активного лікарського засобу шляхом виготовлення неводного екструдованого виробу, який не відливається мокрим виливанням, товщиною від 10 міл (254 мкм) до 100 міл (2540 мкм). Як буде показано, шляхом модифікування товщини цього виробу та комбінування його з різними полімерами можна контролювати тривалість часу всмоктування (пролонговане вивільнення). Окрім того, завдяки застосуванню певних полімерів та інших наповнювачів цей виріб стає надзвичайно мукоадгезивним і легко прилипає до слизової оболонки щічного кармана споживача або до слизової оболонки під язиком, у залежності від потреби. На додаток до цього, шляхом включення іонообмінних смол до цих біологічно активних речовин можна замаскувати смак будь-якого лікарського засобу з неприємним смаком. Комбінації іонообмінної смоли та лікарського засобу можуть додатково або альтернативно застосовуватись для забезпечення молекулярного диспергування активної речовини або спричинення диспергування наночастинок активної речовини чи сприяння пролонгованому вивільненню лікарського засобу. Важливо звернути увагу на те, що іонообмінні смоли у швидкорозчинних тонкоплівкових лікарських формах застосовувались для маскування смаку, як обговорюється у патенті США № 7,067,116. Незважаючи на те, що невеликий розмір частинок таких резинатів може бути особливо бажаним для застосування у тонких плівках, відносно низький вміст лікарського засобу у них для певної кількості резинату створює труднощі із застосуванням технології резинатів у тонких плівках унаслідок властивих тонким плівкам обмежень щодо вмісту в них лікарського засобу, що обговорюються у цьому описі. Це і є причиною, з якої, у разі застосування тонких плівок, патент США № 7,067,116 заявляє коефіцієнти 3:1 та 1:3 відношень лікарський засіб/смола. Тонкі плівки неспроможні переносити лікарський засіб у відношенні, 16 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вищому за 3 разову кратність. Відомі два звичні способи маскування смаку лікарських засобів із неприємним смаком, які розчиняються у роті: нанесення покриття та іонний обмін. Зараз, при традиційному виготовленні плівки шляхом мокрого виливання, може застосовуватись будь-який із цих способів, але розміри можуть перешкодити оптимізації кожного з них. Заявнику не відомо про маскування смаку або пролонговане вивільнення стосовно екструдованих листів. Подібно до будь-якого процесу, параметри процесу екструзії (температура та зсувні зусилля) створюють свої власні проблеми. У цьому описі Заявник розкриває такі способи маскування смаку та забезпечення пролонгованого вивільнення, які є сумісними з процесом екструзії з розплаву та доповнюють його. Екструзія, однак, спричинює виникнення деяких дуже специфічних проблем. Відповідно, у разі екструзії іонний обмін та застосування циклодекстринів є двома методиками, які можуть бути застосовані не зважаючи на притаманні цій технології значні зсувні зусилля. Причина цього полягає у тому, що у разі застосування іонного обміну та циклодекстринів більша частина активної речовини є, по суті, задіяна у процесі. У разі екструзії розмір покриття не є обмежувальним фактором, як це відбувається при виливанні плівки. Також у разі екструзії іонний обмін та циклодекстрини є двома додатковими технологіями, що можуть бути застосовані. Окрім того, додаткові переваги іонного обміну полягають також у молекулярному виділенні активного компонента (унаслідок молекулярної реакції з іонообмінною смолою), вивільненні наночастинок активної речовини, а також у контрольованому вивільненні (у залежності від міцності хімічного зв’язку з іонообмінною смолою). Цей винахід можна застосовувати для маскування смаку фармацевтичних засобів (у тому числі рослинного походження) усіх головних терапевтичних категорій, у разі, якщо вони потребують маскування смаку. Окрім того, в усіх головних терапевтичних категоріях бажаною може бути активна речовина із частинками молекулярного або нанорозміру для більш ефективного всмоктування. На додаток до цього цей винахід пропонує пролонговане вивільнення певної сполуки. І, нарешті, цей винахід надає можливість зведення побічних ефектів до мінімального рівня завдяки, головним чином, уможливленню застосування менших доз. Іонообмінні смоли, яким віддається перевага для застосування у листах за цим винаходом, є нерозчинними у воді і містять фармакологічно інертну органічну або неорганічну матрицю, яка містить ковалентно зв’язані функціональні групи, які є іонними або здатними до іонізації за відповідних значень рН. Органічна матриця може бути синтетичною (наприклад, полімери або співполімери акрилової кислоти, метакрилової кислоти, сульфованого стиролу, сульфованого дивінілбензолу) або частково синтетичною (наприклад, модифікована целюлоза та декстрани). Неорганічна матриця також може бути, наприклад, силікагелем, модифікованим доданням іонних груп. Ковалентно зв’язані іонні групи можуть бути сильнокислими (наприклад, сульфонова кислота), слабокислими (наприклад, карбонова кислота), сильнолужними (наприклад, четвертинний амоній), слаболужними (наприклад, первинний амін) або комбінацією кислих та лужних груп. Взагалі, іонообмінники тих типів, що є придатними для застосування у іонообмінній хроматографії, а також для таких варіантів застосування, як деіонізація води, є придатними для застосування у цих лікарських засобах регульованого вивільнення. Такими іонообмінниками можуть бути (але ними не обмежуються) іонообмінники, описані H.F. Walton у "Principles of Ion Exchange"; зміст цієї публікації у повному обсязі включено до цього опису шляхом посилання (стор. 312-343). Іонообмінні смоли, придатні для цього винаходу, мають обмінну здатність, меншу ніж приблизно 6 міліеквівалентів/г (мекв/г), а за варіантом, якому віддають перевагу, меншу ніж приблизно 5,5 мекв/г. Смола зшивається зшивальним агентом, вибраним серед біфункціональних сполук, здатних до зшивання полістиролів; вони є широковідомими у цій галузі техніки. За варіантом, якому віддають перевагу, зшивальним агентом є дивінілова або полівінілова сполука. За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, зшивальним агентом є дивінілбензол. Смола зшивається у кількості від приблизно 3% до приблизно 20%, за варіантом, якому віддають перевагу, – від приблизно 4% до приблизно 16%, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, – від приблизно 6% до приблизно 10%, і за варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, – приблизно 8% (мас.), виходячи із загальної маси смоли. Смола зшивається зшивальним агентом способами, добре відомими у цій галузі техніки. Гранулометричний склад іонообмінних смол повинен, за варіантом, якому віддають перевагу, знаходитись у діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 200 мкм. У разі, якщо розмір частинок знаходиться значно нижче нижньої межі, з матеріалом важко працювати на усіх стадіях обробки. У разі, якщо розмір частинок значно перевищує верхню межу, наприклад, 17 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наявні на ринку іонообмінні смоли мають сферичну форму і діаметр до приблизно 1000 мкм, дрібні тверді частинки відчуваються у рідких лікарських формах і мають високу здатність до зламу у разі піддавання циклам сушіння-гідрування. Прикладами смол, придатних для цього винаходу, є AMBERLITE IRP-69 (яку одержали від Rohm and Haas) та Dow XYS-40010.00 (яку одержали від The Dow Chemical Company). Обидві являють собою сульфовані полімери, які містять полістирол, зшитий з 8% дивінілбензолу, з + іонообмінною здатністю на рівні приблизно 4,5-5,5 мекв/г сухої смоли (у формі H ). Суттєвою відмінністю між ними є фізична форма. AMBERLITE IRP-69 містить частинки неправильної форми у діапазоні від 47 мкм до 149 мкм, які одержують шляхом розмелювання вихідних сферичних частинок AMBERLITE IRP-120 великого розміру. Смола Dow XYS-40010.00 містить сферичні частинки з розмірами від 45 мкм до 150 мкм. Інша придатна іонообмінна смола, Dow XYS-40013.00, являє собою полімер, який містить полістирол, зшитий з 8% дивінілбензолу з одержанням групи четвертинного амонію; обмінна здатність цієї смоли, як правило, знаходиться у межах від приблизно 3 мекв/г до 4 мекв/г сухої смоли. Смолою, якій віддають найбільшу перевагу, є AMBERLITE IRP-69. Однак, за варіантами здійснення, яким віддають меншу перевагу, смакомаскувальним агентом не обов’язково повинна бути іонообмінна смола. За цими варіантами здійснення смакомаскувальним агентом може бути, наприклад, трисилікат магнію. Дивись, наприклад, патенти США № 4,650,663 та № 4,581,232, видані PETERS et al. Смак може також маскуватись полімерами, такими як EUDRAGIT E (фірма Rohm and Haas), та/або целюлозами, такими як етилцелюлоза і т.ін. Відношення біологічно активної речовини до іонообмінної смоли або смоли до біологічно активної речовини може варіювати від менше ніж 1:100, наприклад, від 0,1:100, до 100:0,1. Комбінації іонообмінної смоли та біологічно активної речовини мають, однак, багато інших функцій, головним чином вивільнення біологічно активної речовини в її молекулярному стані і, тим самим, посилення всмоктування біологічно активного матеріалу. Пластинчаста лікарська форма, на відміну від тонкої плівки, може нести набагато більше матеріалу і, таким чином, є першою лікарською формою пролонгованої дії, що розчиняється у ротовій порожнині, яка дозволяє застосування комбінації у будь-якому необхідному співвідношенні, а також більш високих доз лікарських засобів. Такий висновок можна зробити, розглядаючи обмеження співвідношень, наведені у патенті США № 7,067,116. Крім цього, несуча здатність пластини також дозволяє цій букальній лікарській формі переносити інтенсифікатори проникності/всмоктування (наприклад, циклодекстрини або перскутол і т.ін.), і, таким чином, сприяти застосуванню біологічно активних речовин з обмеженою розчинністю. На додаток до цього, у разі досягнення пролонгованого або регульованого вивільнення шляхом застосування комплексу лікарського засобу з іонобмінним резинатом, пролонговане вивільнення можна забезпечити варіюванням розчинення самої матриці, яка містить біологічно активну речовину. Як зрозуміло з наведених в описі прикладів, винахід розкриває моношарові вироби з певним часом розпадання. Згаданий час можна подовжувати шляхом застосування багатошарових виробів, до складу яких входять нерозчинні шари, а також доданням до композиції нерозчинних матеріалів. І все ж моношарові листи являють собою варіант здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, завдяки їх більшій технологічній простоті. Для маскування смаку та пролонгованого вивільнення можуть також застосовуватись звичайні методи нанесення покриття та традиційні методи інкапсулювання. Неводній композиції, опис якої наведено вище, можна надавати форму фармацевтичного виробу, який містить лист або пластину, виготовлені шляхом екструдування або формування з розплаву, як докладніше описано нижче, причому згаданий лист включає в себе матрицю, яка містить щонайменше один термопластичний полімер, та біологічно активні інгредієнти, розподілені у матриці, причому згадана матриця здатна розчинятися на слизовій оболонці ротової порожнини споживача і забезпечує пролонговане вивільнення біологічно активних інгредієнтів в організм споживача. Фармацевтичний виріб може мати вигляд пластини, форма якої, у зігнутому або незігнутому стані, сприяє її розміщенню на слизовій оболонці споживача, наприклад, на слизовій оболонці щічного кармана споживача, слизовій оболонці піднебіння, під’язиковій слизовій оболонці, слизовій оболонці ясен, носовій слизовій оболонці, ректальній слизовій оболонці, вагінальній слизовій оболонці, наприклад, мати прямокутну форму або заокруглену форму. На додаток до цього, пластину можна згинати навпіл з одержанням V-подібної структури, яка допоможе пластині залишатись на місці на слизовій оболонці і якій може віддаватись перевага. Окрім того, матеріал можна деякий час розжовувати, після чого розміщувати на слизовій оболонці. Ефективність трансбукальної доставки шляхом тривалого контакту листа зі слизовою оболонкою щічного кармана була продемонстрована шляхом застосування тютюнвмісного 18 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 листа для доставки лікарського нікотину. Завдяки включенню тютюну до складу листа з 25% навантаженням – при загальній кількості тютюну 75 мг, великій площі поверхні та розчиненні у щічному кармані впродовж приблизно сорока п’яти хвилин – досягли рівня всмоктування, який більше ніж у п’ять разів перевищував відповідний показник традиційних бездимних тютюнових виробів, та який забезпечив максимальну концентрацію нікотину у плазмі майже на 50% більшу, аніж відповідний показник жувальної гумки, яка містила 2 мг полікрилексу нікотину, і таким чином згадана гумка містила приблизно таку саму або дещо більшу кількість нікотину, ніж та, що у звичайних умовах могла б міститись у 75 мг тютюну. Ця значна різниця рівнів всмоктування пояснюється перевагою листової лікарської форми порівняно з доставкою згаданого продукту за допомогою гумки, що містить лікарський засіб. У разі виготовлення листової лікарської форми можна уникнути необхідності застосування пластифікатора. Листи, гнучкість яких залежить від пластифікаторів, можуть мати проблеми із фізичною стійкістю, оскільки пластифікатори у деяких випадках демонструють схильність до звітрювання з часом, що веде до зниження гнучкості виробу. Для запобігання втрати пластифікатора може виникнути потреба у здійсненні запобіжних заходів, таких як застосування дорогого бар’єрного пакування та скорочення строку придатності для забезпечення збереження фізичної стійкості впродовж строку довговічності виробу. На додаток до цього бажано запобігати надлишковій липкості у листових композицій. Оскільки такі композиції, як правило, вальцюють після виготовлення і перед завершальним пакуванням, надлишкова липкість потребує застосування основи для відокремлення шарів виробу у рулоні. На додаток до вартості самої основи, відшарування листового рулону від основи під час пакування може бути проблематичним. Таким чином, бажаною є нелипка композиція та виріб. Цей винахід не обмежується пероральним застосуванням, та може використовуватись також для місцевого, вагінального, ректального та внутрішнього застосування. Наприклад, можна екструдувати листи, що містять хітозан. Виріб із великою кількістю хітозану можна застосовувати на ранах для припинення кровотечі, спричинюючи утворення еритроцитами згустку. Згаданий виріб може також містити бензокаїн або лідокаїн у значних кількостях завдяки сумарній несучій здатності екструдованого листа. Це є ще одним прикладом місцевого застосування екструдованого листа. Листовий виріб із фармацевтичним засобом, за варіантом, якому віддають перевагу, має межу міцності при розтягненні щонайменше 2 фунти (0,907 кг), за варіантом, якому віддають перевагу, – 4 фунти (1,814 кг) (визначену відповідно до умов проведення випробування на розтягнення/розрив, опис якого наведено у представленому нижче Прикладі) для ефективного здійснення операції пакування. Листовий виріб із фармацевтичним засобом за варіантом, якому віддають перевагу, має однорідність вмісту у межах 10%, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, 5%. Тобто товщина листа і вміст біологічно активної речовини за варіантом, якому віддають перевагу, змінюються на усій площі поверхні, порівняно із середніми значеннями, на максимум 10%, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, – на 5%, і за варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, – на 2%. Лист може бути упакований багатьма різними способами, деякі з яких будуть очевидними фахівцям у цій галузі техніки. Фахівцям у цій галузі техніки буде зрозуміло, що конструкція шнека важлива для забезпечення однорідності вмісту листа, для забезпечення належного перемішування і для того, щоб складові частини не відокремлювались одна від одної. Температури обробки залежать від типу застосовуваного полімеру, тиску, що застосовується у екструдері, часу проходження через екструдер та в’язкості готової суміші. У прикладах, наведених нижче, температури коливаються від 140F (60C) до 350F (176,67C), і тривалість обробки становить, як правило, менше ніж 3 хв, за варіантом, якому віддають перевагу, – менше ніж 2 хв, і за варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, менше ніж 90 с. Одним із варіантів пакування біологічно активного продукту може бути індивідуальний контейнер, що нагадує пакетик, із захистом від дітей або без нього, за потребою. Як спосіб запобігання прилипанню або склеюванню один з одним виробів у пакетику, які містять разову дозу, листи можна збризкувати або припорошувати частинками їстівного порошкового матеріалу. Таке припорошування можна здійснювати під час виготовлення вихідного матеріалу для скачування у рулон або під час кінцевого нарізування та пакування. Можна застосовувати будь-який їстівний неактивний негігроскопічний порошковий матеріал. Можна також застосовувати поверхню листа, що має виступи та западини, яка відіграє роль засобу, який запобігає злипанню. Таке пакування можна бачити у вигляді індивідуального пакетика, подібного до смужкових 19 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виробів, які зараз випускаються на ринок фірмою Novartis Consumer Health під назвою Triaminic, або у формі індивідуальних фольгових пакетиків Delpouch  (фірма Cardinal Health). Зараз на ринку наявні різні приклади таких пакетиків, що застосовуються з різними тонкоплівковими терапевтичними виробами, у тому числі Benadryl  (фірма Pfizer), смужками Pedialax (фірма Fleet Labs), Breathe Right Anti Snore Strip  (фірма GSK) та смужками Gas-X. Таким чином, упаковка для одноразового використання може включати в себе біологічно активний продукт у формі листа, який містить екструдовану неводну композицію, яка містить щонайменше один термопластичний полімер та біологічно активну речовину, яка не є тютюном, причому згаданий лист має розмір для введення разової дози біологічно активної речовини споживачу, та упаковку, в яку запаковано згаданий лист. Іншим окремим способом зменшення злипання або склеювання листів є виготовлення листа без ділянок гладенької поверхні. Чим гладшою є ділянка поверхні, тим більшою є площа контактної поверхні між листом та контейнером. І навпаки, шорсткіша поверхня буде зменшувати площу контактної поверхні між ними. Як загальне правило, зменшення площі контактної поверхні буде зменшувати схильність до злипання або склеювання. Шорсткіша поверхня може бути досягнута різними способами. Наприклад, можуть бути застосовані нерозчинні частинки достатнього розміру для надання зернистої текстури поверхні готового виробу. Такі нерозчинні частинки можуть бути неактивними або активними інгредієнтами, у тому числі частинками інгредієнта. Поверхню листа можна також “спотворюватися” фізично із застосуванням рельєфних роликів – по суті надаючи шорсткості поверхні листа тисненням. Струминний друк їстівними сумішами можна застосовувати для друку лейблів, торгових марок або сорту чи інших зображень на виробі. Виріб можна виготовляти формуванням із розплаву або, зокрема, екструзією з розплаву неводної композиції, опис якої наведено вище. На цей час найефективнішим відомим Заявнику способом виготовлення цього виробу є застосування технології екструзії з розплаву, завдяки чому виріб є економічно виправданим і має добрі реологічні властивості. Виріб можнаекструдувати за допомогою відомих у цій галузі техніки одно- або багатошнекових екструдерів, за варіантом, якому віддають перевагу, – з відповідними охолоджувальними сорочками, трубопроводами, насосами та відвідними каналами. При застосуванні певних композицій бажаним може бути утворення вакууму над відвідними каналами. Наприклад, створення вакууму над відвідними каналами екструдера може бути корисним у разі застосування сумішей, які мають надлишковий вологовміст. У цьому разі робочу температуру необхідно регулювати для компенсування зниження та підвищення температури кипіння, яке спричинюється різними наборами ароматизаторів. Альтернативно виріб можна розплавляти між, наприклад, шарами фольги на нижній гарячій пластині, та пресувати для надання бажаної товщини за допомогою верхньої гарячої поверхні. Фольгу можна охолоджувати за допомогою охолоджувальної рідини для охолодження виробу, і виріб відшаровувати від шарів фольги. Для плавлення композиції можуть також бути застосовані інші системи виливання з розплаву, такі як форсунки з підігрівом. Однак способом виготовлення фармацевтичного виробу, якому віддається перевага, є екструзія неводної композиції, опис якої наведено вище, через екструдер для одержання екструдованої пластини або листа неводної композиції. За варіантом, якому віддають перевагу, екструдування композиції здійснюють без введення газу у композицію. Після цього екструдований лист розрізають з одержанням певної кількості менших пластин, причому менші пластини мають відповідний розмір та форму, наприклад, розміри та форми, які забезпечують комфортне відчуття у роті у разі контактування зі слизовою оболонкою щоки, слизовою оболонкою язика, під’язиковою та ясневою слизовими оболонками. Таке розрізання на шматки можна здійснювати за допомогою цілого ряду відомих способів різання, із застосуванням, у тому числі, стоповкладальних та пакувальних машин із дисковими, гільйотинними та вирубними ножами (фірма F&G), обладнання фірми Doyen Medipharm для виготовлення індивідуальних пакетиків і т.ін. У багатьох випадках обрізки екструдованого листа, які лишаються після розрізання, можуть бути подані на вхід екструдера. Наприклад, виріб може зазнати певних втрат під час пакування, наприклад, крайка вихідного матеріалу для скачування у рулон може підрівнюватись або відрізатись для забезпечення однорідного зовнішнього вигляду усіх виробів. Крім того, на етапі пакування можуть утворюватись відходи. Для повторного використання такого втраченого продукту цей втрачений продукт можна подрібнювати і додавати до композиції, завантаженої в екструдер. Цей спосіб повторного використання уможливлює застосування непрямокутних форм. Такі форми можна вирубувати з листа, але вони, як правило, не знаходять широкого поширення у 20 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галузі виробництва тонких плівок шляхом мокрого виливання через втрату продукту (теоретично втрати дорівнюють площі прямокутника за мінусом площі вирубки, а на практиці – ще більше). Важливо зазначити, що у цій системі обрізки, які звичайно викидають, можуть бути використані, оскільки вони мають такий самий склад, що і суміш, у яку їх вносять для повторної екструзії, і, завдяки цьому, вони не порушують однорідності вмісту готового виробу. Передбачається, однак, що потреби у цьому може не виникнути, оскільки продуктивність екструзії з неводного розчину є дуже високою, на етапі змішування втрат практично немає, а з початком екструзії прийнятного виробу пов’язуються дуже незначні втрати. Замість негайного розрізування екструдованого листа екструдований лист можна намотувати на барабан для одержання рулону екструдованого листа. Екструдований продукт є нелипким, і його можна намотувати без підкладки та без склеювання шарів один з одним. Одержаний рулон можна розрізати за допомогою звичайного пристрою для поздовжнього різання перпендикулярно до осі рулону у декількох місцях для одержання певної кількості рулонів або бобін, які мають ширину, наприклад, 1 дюйм (25,4 мм). Ці розрізані у поздовжньому напрямку бобіни можна у подальшому нарізати на шматки. Поздовжнє різання можна здійснювати пропусканням екструдованого листа над рядом поздовжніх різаків, завдяки чому на бобіну він поступає вже розрізаним – тим самим виріб розрізають у поздовжньому напрямку після екструзії та перед намотуванням. Ідентифікатори, у тому числі (але без обмеження ними) назви марки або сорту та зображення, можна друкувати на кожному шматку за допомогою традиційної технології із застосуванням струминного друку їстівними сумішами, яка використовується на цей час з тонкими плівками для доставки лікарських засобів. У разі листів більшої товщини бажаним може бути додання жувальної гумки на зовнішню поверхню листа. Це забезпечить приємний початковий смак і полегшить вміщення в рот. Листи більшої товщини, наприклад, листи, товщина яких становить більше ніж 10 міл (254 мкм), за варіантом, якому віддається перевага, товщина яких становить більше ніж 25 міл (635 мкм), можуть розжовуватись споживачем навіть без додання жувальної гумки. Вони також можуть розжовуватись із подальшим вміщенням за губу або у щічний карман. Негайно після екструзії лист можна пропускати довкола щонайменше одного ролика. Згаданий щонайменше один ролик може бути гладеньким або може бути текстурованим для забезпечення одержання текстурованої поверхні на одному боці або обох боках екструдованого листа. Текстурована поверхня на одному або обох боках може сприяти або уповільнювати прилипання до слизової оболонки. Наприклад, згаданий щонайменше один ролик може бути гравійованим для забезпечення одержання малюнку на поверхні із щонайменше одного боку екструдованого листа. За ще одним альтернативним варіантом здійснення цього винаходу лист після екструзії можна пропускати через подвійні нагріті ролики для забезпечення абсолютно однорідної товщини, яка відповідає відстані між роликами. Краща теплопередача забезпечується у разі нагрівання обох роликів, але це не є абсолютно необхідним. Якщо у разі нагрівання лист робиться липким, може бути передбачена підкладка, яка має кремнійорганічне покриття або виготовлена так, що не допускає прилипання, яка може проходити з одного або з обох боків листа так, щоб запобігати прилипанню до ролика(-ів), з подальшим намотуванням на приймальний барабан, або ж ролики можна виготовити так, щоб вони мали поверхню, яка не допускає прилипання (наприклад, тефлонову). Підкладка лише утримує липкі полімери від прилипання до роликів. Також для підвищення швидкості процесу можна передбачити охолоджувальні ролики, які будуть знижувати температуру листа після стадії нагрівання/розгладжування. Певні термопластичні полімери потребують більшої кількості пластифікатора. Так, наприклад, пулулан може потребувати 20-30% гліцерину для пластифікації і все ще залишатись нелипким, у той час як інші полімери, такі як HPC LF, уже при 3% або 4% гліцерину стають липкими. Це залежить від температури склування, Tg, вихідного полімеру. HPC LF має набагато нижчу Tg, аніж пулулан, і тому не потребує такої кількості розривів міжмолекулярних зв’язків, яку намагаються робити пластифікатори. Згаданий полімер LF є липким, оскільки Tg пластифікованого полімеру є нижчою за кімнатну температуру. Якщо б Tg становила, наприклад, 45C, тоді б полімер не був липким на дотик при кімнатній температурі. Однак якщо температуру підвищити до 45C, той самий полімер стає липким. З цієї причини для того, щоб мати полімери, які екструдуються при низьких температурах, слід вибирати полімери з низькою Tg (такі як HPC) або полімери, що є кристалічними і плавляться при низькій температурі (такі як PEO). У деяких випадках може виникнути необхідність мати лист, товщина якого більша на одному 21 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 боці (по ширині), порівняно з іншим боком, тобто по суті клиноподібний лист. У разі екструзії це легко здійснити, скориставшись головкою, яка є ширшою на одному боці, порівняно з іншим боком. Екструдер може бути одношнековим екструдером. За одним із варіантів здійснення цього винаходу неводну композицію екструдують через одношнековий екструдер. За альтернативним варіантом здійснення цього винаходу екструдер може бути двошнековим екструдером із насосом для прокачування неводної композиції через головку екструдера з постійним тиском. До складу екструдера може входити шестерінчастий насос та зовнішня головка навісного типу для регулювання тиску у екструдері та товщини листа по ширині. Він може включати в себе також дуже точний живильник, завдяки чому робочий тиск підтримується у жорстких рамках. Окрім того, у будь-якому з варіантів здійснення бета-променевий товщиномір може постійно відстежувати товщину виробу і навіть бути складовою частиною мережі зворотного зв’язку до точок регулювання тиску. Таким чином, товщину екструдованого листа можна регулювати шляхом відстеження товщини екструдованого листа за допомогою товщиноміра (наприклад, бета-променевого) та керування живильником, що живить екструдер, і тиском насоса для прокачування неводної композиції через головку залежно від згаданої відстежуваної товщини. Екструзійна головка може бути споряджена невеликим виступом або виступами, які роблять позначку або лінію насіканням. Позначку або лінію можна застосовувати для вказування мітки згинання на листі для споживача з підстав, згаданих вище як переваги V-подібної структури. За варіантом, якому віддають перевагу, лист має межу міцності при розтягненні щонайменше 2 фунти (0,907 кг), за варіантом, якому віддають перевагу, – 4 фунти (1,814 кг) для забезпечення ефективності операції пакування. Ефективність пакування означає швидкість/продуктивність пакування та вихід продукції. Висока межа міцності при розтягненні означає, що вихідний листовий матеріал не розірветься при натягуванні, якого він зазнає у процесі пакування. Розрив унаслідок такого натягування зменшує продуктивність з причини простоювання, а також скорочує вихід продукції, оскільки пакувальна машина має бути перезаправлена. За варіантом, якому віддають перевагу, композицію у процесі обробки піддають нагріванню впродовж періоду часу, коротшого за 90 с, для зменшення впливу тепла на біологічно активний інгредієнт. Під час екструзії можна забезпечити впорскування в екструдер надкритичної рідини, наприклад, рідкого CO2, для одержання пластини з швидкорозчинної екструдованої піни. Цей винахід можна застосовувати для виготовлення багатошарових виробів, які складаються із кількох екструдованих листів. Такі багатошарові композити являють собою шаруваті матеріали, які можуть мати один або декілька шарів із біологічно активними інгредієнтами або без них. Для забезпечення різної швидкості розчинення можуть застосовуватись додаткові шари, у тому числі нерозчинні шари. Інший приклад здійснення включає застосування додаткових шарів із буферними системами для динамічного регулювання рН з метою оптимізації всмоктування біологічно активної речовини. Шари можуть бути застосовані також для підвищення загального вмісту біологічно активної речовини у композиції. Додаткові шари можна екструдувати безпосередньо на попередньо екструдовані шари у процесі виробництва або екструдувати коекструзією одночасно із ними. У композиції можуть бути застосовані ферментативно опосередковані матеріали, такі як фермент КМЦ, для сприяння розщепленню пластини або листа у вологому середовищі ротової порожнини. Іншим прикладом є додання у композицію амілази (яка також є природною складовою слини) для сприяння розчиненню крохмалю. В окремих варіантах здійснення може виникнути необхідність посилення відчуття поколювання шляхом застосування певних місцево ефективних агентів. Наприклад, ментол може забезпечити місцеве відчуття, подібне до відчуття, що пов’язується з ефективністю біологічно активного інгредієнта. Існують інші речовини, які можуть спричинити вищезгадане, наприклад, м’ята перцева, м’ята кучерява, зимолюбка та багато інших речовин, які є занадто численними для згадування, але відомі фахівцю у цій галузі техніки. На додаток до цього для сприяння всмоктуванню може також виникнути необхідність надання листу спроможності вивільнювати пухирці газу. Важливим фактором є плинність сухої суміші у екструдері. Результатом застосування сумішей, які мають агломерати або є схильними до утворення агломератів, може бути одержання нерівних, неоднорідно екструдованих композицій. У певних випадках, таким чином, бажано застосовувати добавки для підвищення плинності, наприклад, похідну діоксиду кремнію (наприклад, силікат кальцію), для підвищення плинності та одержаної в результаті рівності та однорідності готового виробу. 22 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Плинність може також бути забезпечена відповідними способами змішування. Наприклад, застосування мішалки з високим зсувним зусиллям може бути необхідним для запобігання утворення "риб’ячих очей" або агломератів з ароматизаторів або унаслідок залишкової вологості інгредієнтів. Перемішування з високим зсувним зусиллям є важливим при доданні до суміші продукту з вмістом вологи (зазвичай, залишковою вологістю після попереднього процесу обробки інгредієнта). Після утворення "риб’ячих очей" або агломератів їх надзвичайно важко ліквідувати; з цієї причини від початку має бути застосоване перемішування з високим зсувним зусиллям. Прикладом є застосування біологічно активного інгредієнта рослинного походження, який має залишкову вологість. У разі додання без перемішування з високим зсувним зусиллям утворюються агломерати, результатом чого є одержання нерівних листів низької якості. Якщо той самий матеріал додають з перемішуванням за допомогою мішалки з високим зсувним зусиллям, такої як високошвидкісна лопатева мішалка типу Cuisinart, подібного явища не спостерігається, і лист є дуже добрим. За одним з аспектів цього винаходу біологічно активний виріб можна виготовляти способом, необмежувальний приклад якого схематично зображено на Фіг. 1 та Фіг.2. Як показано на Фіг. 1, усі тверді матеріали зважують за допомогою вагів 2 і попередньо змішують у мішалці з подрібненим продуктом, який надходить на повторну переробку. Ароматизатори і пластифікатори також зважують, і їх можна змішати у мішалці 4. Суміш із мішалки 4 можна додати до мішалки з подрібнювачами 6, куди можна додавати також подрібнений продукт, який надходить на повторну переробку, де перемішування завершується. Після цього суміш можна зберігати у контейнері 8 для готової суміші. На відміну від водних композицій, неводні композиції за цим винаходом легше перемішувати. Результатом використання неводних композицій є менші об’єми для перемішування та відсутність проблем із дегазацією. Можна застосовувати звичайні мішалки. Подавання суміші до екструдера має здійснюватись із контрольованою швидкістю (наприклад, за допомогою дозатора K-Tronic) для забезпечення постійного тиску у екструдері та на щілинній екструзивній головці. Фіг. 2 являє собою принципову схему, на якій показано один із прикладів процесу екструзії та екструдер 10, який можна застосовувати у технологічному процесі виготовлення біологічно активного виробу за цим винаходом. Типовий одношнековий екструдер із зонами 11 нагрівання, зонами 13 охолодження, головкою 15 та приводом 19 модифікують, відповідно до даного варіанту здійснення, для кращої обробки композиції за цим винаходом. Охолодження передньої частини вала 12 шнека екструдера можна здійснювати за допомогою охолоджуваного водою каналу 14. Охолодження циліндра 16 та ділянки довкола завантажувальної зони 18, подача на яку здійснюється живильником 20, за допомогою додаткового циліндра та зон 17 охолодження завантажувальної зони, запобігає розплавленню продукту та закупорюванню живильника 20. Конструкція шнека є добре врівноваженою, завдяки чому повністю завантажений шнек 12 працює без кавітації з підтриманням тиску на постійному рівні. Для видалення пари/газів передбачені вентиляційні канали 22, завдяки чому лист є вільним від пухирців та гладеньким. Фіг. 3 являє собою принципову схему, на якій показаний один із прикладів дрібномасштабного процесу екструзії, який можна застосовувати у технологічному процесі виготовлення біологічно активного виробу за цим винаходом. Як видно на Фіг. 3, готову суміш 24, яка містить тверді речовини та рідини, подають з вагового дозатора 26 на живильник 20 екструдера 10. Екструдований лист 27, який виходить із головки 15, пропускають довкола охолоджувального ролика 28 та частин роликів 30. Після цього за допомогою намотувальної машини 32 з регульованим крутильним моментом лист намотують на барабан 29. Фіг. 4 являє собою принципову схему, на якій показаний один із прикладів середньомасштабного процесу екструзії, який можна застосовувати у технологічному процесі виготовлення фармацевтичного виробу за цим винаходом. На Фіг. 4 показаний процес, подібний до процесу, показаного на Фіг. 3, який, однак, уможливлює роздільне подавання суміші 24 твердих речовин та суміші 25 ароматизаторів/пластифікаторів у рідкому стані за допомогою дозувального насоса 34. Перевага цього варіанта здійснення полягає у тому, що він зменшує перехресне забруднення і скорочує час, що витрачається на очищення. Фіг. 5 являє собою принципову схему, на якій показаний один із прикладів великомасштабного процесу екструзії, який можна застосовувати у технологічному процесі виготовлення фармацевтичного виробу за цим винаходом. На Фіг. 5 показаний процес, подібний до процесу, показаного на Фіг. 4, який, однак, уможливлює роздільне подавання полімеру 24а, невеликого відсотка суміші 24b твердих речовин і фармацевтичної біологічно активної речовини 24c за допомогою вагових дозаторів 26а, 26b та 26c, відповідно. Перевага цього варіанта здійснення полягає у тому, що він зменшує перехресне забруднення, скорочує час, що 23 UA 104576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 витрачається на очищення, зменшує кількість партій та зменшує розміри мішалки. Фіг. 6 являє собою принципову схему, на якій показано один із варіантів процесу екструзії із факультативними стискальними роликами 36 та нагрівальними роликами 38, які можуть бути застосовані у технологічному процесі виготовлення фармацевтичного виробу за цим винаходом для вирівнювання товщини основи, на яку екструдують плівку. Іншим аспектом цього винаходу є спосіб доставки біологічно активної речовини виробу в організм споживача шляхом надання листа, що містить екструдовану неводну композицію, яка містить щонайменше один термопластичний полімер і одну або декілька біологічно активних речовин, та вміщення листа у щічний карман, на піднебіння або під язик споживача чи застосування його споживачем анальним, вагінальним або місцевим шляхом. Цей винахід уможливлює доставку біологічно активної речовини в організм споживача у біодоступній формі. Лист можна згинати приблизно посередині з одержанням V-подібно зігнутого листа перед вміщенням цього листа, наприклад, у щічний карман. У разі застосування біологічно активного листа за цим винаходом прилипання листа до щічного кармана та збільшення часу розпадання або розчинення може забезпечуватись самим споживачем шляхом згинання листа з утворенням того, що у цьому описі називають "Vподібною структурою". Біологічно активний лист можна розділяти або розрізати за розмірами, необхідними для зручності та застосування. Після цього розрізаний таким чином фармацевтичний лист може бути зігнутий споживачем або виробником приблизно посередині з одержанням листа розмірами 0,5xy. Термін "V-подібна структура" означає форму, яку одержують у результаті. Фармацевтичний лист у цьому разі є більш товстим і демонструє пружиноподібні властивості, намагаючись розігнутись. Після цього лист вміщують у щічний карман. Завдяки пружиноподібним властивостям, фармацевтичний лист легше прилипає до щічного кармана, незалежно від того, яким чином він розміщений. Час перебування біологічно активної речовини у екструдері можна зменшувати завдяки застосуванню прийнятно точного живильного пристрою для подавання сухої суміші, разом зі шнеком відповідної конструкції, що надає можливість подеколи обходитись без насоса. На додаток до цього, біологічно активну речовину можна вводити в екструдер вже після одержання розплаву. Слід також звернути увагу на те, що у разі шнеків більшого діаметра (більше дюйма і т.ін.), бажано мати охолоджувальний трубопровід, приєднаний до каналу шнека. Нижче наведені необмежувальні приклади цього винаходу. Технологічне обладнання, що застосовувалось в Прикладах B, C D: Ваги: модель CD-11 (фірма Ohaus) Мішалка: 14-чашкова технологічна установка для обробки харчових продуктів типу Cuisinart Живильник: об’ємний, конвеєрного типу (фірма Randcastle) Екструдер: Taskmaster 1000 з трьома каналами для відведення газів, 36/1 LD, з трьома подовженими запатентованими шнеками (фірма Randcastle) Вихід пластини: 6-дюймова (152,4 мм) легко змінювана вихідна щілина головки екструдера з 2-дюймовим (50,8 мм) охолоджувальним роликом та намотувальною машиною з регульованим крутильним моментом (фірма Randcastle) Приклад A Наведені нижче інгредієнти з декількох партій змішували за допомогою 8-чашкової технологічної установки для обробки харчових продуктів Hamilton (Cuisinart style) (виробник – Hamilton Beach) з одержанням сухої суміші загальною масою 10 кг. Інгредієнт HPC LF Пропіленгліколь FCC, NF (книга рецептурних формул, що видається Американською фармацевтичною асоціацією) Ксиліт NF Домішка для маскування гіркоти Сукралоза Тютюн типу снаф (snuff) Ароматизатор м’ята перцева TiO2 Разом % 58,75 3 5,25 2 2 25 2 2 100 Постачальник Aqualon (Hercules) Spectrum Roquette Ungerer Tate&Lyle Bruton Ungerer DNP International Суху суміш завантажували у одношнековий екструдер (відношення L/D=36) при частоті 24 UA 104576 C2 5 10 15 20 обертання шнека 180 об/хв; температура циліндра була виставлена на 230F (110C) для початкової зони і 300F (148,9C) для подальших зон і щілинної головки. Екструдер завантажували зі швидкістю 7 кг матеріалу на годину. Рідку основу ароматизатора з екструдера видаляли. Щілинна головка була виставлена на 30 міл (762 мкм). Ширина щілинної головки дорівнювала десяти дюймам (254 мм). Екструдований лист товщиною 13 міл (330,2 мкм) скачували в рулон за допомогою приймальних роликів без застосування будь-яких підкладок. Час перебування матеріалу у екструдері становив приблизно дев’яносто секунд. Товщину вимірювали. Було встановлено, що товщина є однорідною як у листа, так і у рулоні. Лист був гнучким і міцним. Шматки вирізали розміром 1 дюйм1 дюйм (25,4 мм25,4 мм). Шматки можна було згинати на 180 без руйнування. Ці шматки згинали і вміщували між верхньою губою та яснами. Час розчинення шматків дорівнював 12-25 хв. При вміщенні між нижньою губою та яснами, де знаходиться більша кількість слини, зігнуті зразки продемонстрували час розчинення 8-15 хв. Результатом тривалого періоду розчинення був чітко визначений подих із м’ятним ароматом впродовж тривалого періоду часу. Це набагато перевищувало тривалий ефект традиційної тонкої вилитої плівки та ароматизаторів для ротової порожнини на основі плівки, виготовленої мокрим виливанням. Було відзначено, що композиція за цим прикладом, але без тютюну, була б надзвичайно корисною як ароматизатор тривалої дії для ротової порожнини. Приклад B Наведені нижче інгредієнти з декількох партій змішували за допомогою 8-чашкової технологічної установки для обробки харчових продуктів Hamilton (Cuisinart style) (виробник – Hamilton Beach) з одержанням сухої суміші загальною масою 3 кг. Інгредієнт HPC ELF Ксиліт NF Добавка для маскування гіркоти Сукралоза Декстрометорфан-іонообмінний резинат (46,9% декстрометорфану/53,1% смоли полакрилекс) Силікат кальцію CaCO3 Вишневий ароматизатор Барвник Red #40 TiO2 Разом 25 30 35 40 45 % 56 5,5 3 2,5 Постачальник Aqualon (Hercules) Roquette Maltisorb P200 Ungerer Tate&Lyle 11,25 6 11 2 0,75 2 100 J.M. Huber Specialty Minerals Ungerer Keystone DNP International Суху суміш завантажували у одношнековий екструдер (відношення L/D=36) при частоті обертання шнека 180 об/хв; температура циліндра була виставлена на 160F (71,1C) для початкової зони і підвищувалася до 240F (115,6C) для подальших зон і щілинної головки. Екструдер завантажували із швидкістю 7 кг матеріалу на годину. Рідку основу ароматизатора з екструдера видаляли. Щілинна головка була виставлена на 30 міл (762 мкм). Ширина щілинної головки дорівнювала десяти дюймам (254 мм). Лист товщиною 15 міл (381 мкм) екструдували за допомогою приймальних роликів і скачували у рулон без застосування будь-яких підкладок. Час перебування матеріалу у екструдері становив приблизно дев’яносто секунд. Товщину вимірювали. Було встановлено, що товщина є однорідною як у листа, так і у рулоні. Лист був гнучким і міцним. Вирізали шматки, які можна було неодноразово згинати на 180 без руйнування. Ці шматки були випробувані 4 здоровими волонтерами, і кожен волонтер повідомив, що смак був відмінним – чим підтверджувалось збереження цілісності резинатного в’яжучого під час процесу екструзії. На готовому листі спостерігались частинки лікарського засобу/резинату. Їх зовнішній вигляд процесом не був змінений. Ці шматочки вміщували невідокремленими до контейнера. Вони знаходились у відокремленому один від одного стані (тобто не злипались); у вихідного матеріалу липкості також не спостерігалось. Приклад C Наведені нижче інгредієнти з декількох партій змішували за допомогою 8-чашкової технологічної установки для обробки харчових продуктів Hamilton (Cuisinart style) (фірма Hamilton Beach) з одержанням сухої суміші загальною масою 4 кг. 25 UA 104576 C2 Інгредієнт HPC ELF Ксиліт NF Добавка для маскування гіркоти Сукралоза Фенілефрин-іонообмінний резинат (41,4% фенілефрину/51,6% смоли натрійполістиролсульфонату) Силікат кальцію CaCO3 М’ята перцева TiO2 Разом 5 10 15 20 % 54 5 1,5 2 Постачальник Aqualon (Hercules) Roquette Maltisorb P200 Ungerer Tate&Lyle 16 Cambrex 4 11 1,5 2 100 J.M. Huber Specialty Minerals Ungerer DNP International Суху суміш завантажували у одношнековий екструдер (відношення L/D=36) при частоті обертання шнека 180 об/хв; температура циліндра була виставлена на 160F (71,1C) для початкової зони і підвищувалася до максимального рівня 240F (115,6C) для подальших зон і щілинної головки. Екструдер завантажували зі швидкістю 7 кг матеріалу на годину. Рідку основу ароматизатора з екструдера видаляли. Щілинна головка була виставлена на 30 міл (762 мкм). Ширина щілинної головки дорівнювала десяти дюймам (254 мм). Лист товщиною 16 міл (406,4 мкм) екструдували за допомогою приймальних роликів і скачували у рулон без застосування будь-яких підкладок. Час перебування матеріалу у екструдері становив приблизно дев’яносто секунд. Товщину вимірювали. Було встановлено, що товщина є однорідною як у листа, так і у рулоні. Лист був гнучким і міцним. Вирізали шматки, які можна було неодноразово згинати на 180 без руйнування. Ці шматки були випробувані 4 здоровими волонтерами, і кожен волонтер повідомив, що смак був відмінним – чим підтверджувалось збереження цілісності резинатного в’яжучого під час процесу екструзії. На готовому листі спостерігались частинки лікарського засобу/резинату. Їх зовнішній вигляд процесом не був змінений. Час розчинення дорівнював приблизно 20+ хвилин з добрим прилипанням до слизової оболонки щічного кармана. Ці шматочки вміщували невідокремленими до контейнера. Вони знаходились у відокремленому один від одного стані (тобто не злипались); у вихідного матеріалу липкості також не спостерігалось. Приклад D Наведені нижче інгредієнти з декількох партій змішували за допомогою 8-чашкової технологічної установки для обробки харчових продуктів Hamilton (Cuisinart style) (фірма Hamilton Beach) з одержанням сухої суміші загальною масою 4 кг. 25 Інгредієнт HPC ELF Ксиліт NF Добавка для маскування гіркоти Сукралоза Декстрометорфан-іонообмінний резинат (46,9% декстрометорфану/53,1% смоли полакрилекс) Силікат кальцію CaCO3 Вишневий ароматизатор Барвник Red #40 TiO2 Разом 30 % 54 5 2 2 Постачальник Aqualon (Hercules) Roquette Maltisorb P200 Ungerer Tate&Lyle 23 Cambrex 4 5,25 2 0,75 2 100 J.M. Huber Specialty Minerals Tobacco Technology Keystone DNP International Суху суміш завантажували у одношнековий екструдер (відношення L/D=36) при частоті обертання шнека 180 об/хв; температура циліндра була виставлена на 160F (71,1C) для початкової зони і підвищувалася до максимального рівня 240F (115,6C) для подальших зон і щілинної головки. Екструдер завантажували зі швидкістю 7 кг матеріалу на годину. Рідку основу ароматизатору з екструдера видаляли. Щілинна головка була виставлена на 30 міл (762 мкм). Ширина щілинної головки дорівнювала десяти дюймам (254 мм). Лист товщиною 16 міл (406,4 мкм) екструдували за допомогою приймальних роликів і скачували у рулон без застосування будь-яких підкладок. Час перебування матеріалу у екструдері становив приблизно 26 UA 104576 C2 5 10 15 дев’яносто секунд. Товщину вимірювали. Було встановлено, що товщина є однорідною як у листа, так і у рулоні. Лист був гнучким і міцним. Вирізали шматки, які можна було неодноразово згинати на 180 без руйнування. Ці шматки були випробувані 4 здоровими волонтерами, і кожен волонтер повідомив, що смак був відмінним – чим підтверджувалось збереження цілісності резинатного в’яжучого під час процесу екструзії. На готовому листі спостерігались частинки лікарського засобу/резинату. Їх зовнішній вигляд процесом не був змінений. Час розчинення дорівнював приблизно 20+ хвилин із добрим прилипанням до слизової оболонки щічного кармана. Ці шматочки вміщували невідокремленими у контейнер. Вони знаходились у відокремленому один від одного стані (тобто не злипались); у вихідного матеріалу липкості також не спостерігалось. Приклад E Наведені нижче інгредієнти з декількох партій змішували за допомогою 8-чашкової технологічної установки для обробки харчових продуктів Hamilton (Cuisinart style) (фірма Hamilton Beach) з одержанням сухої суміші загальною масою 8 кг. Інгредієнт HPC ELF Ксиліт NF Добавка для маскування гіркоти Сукралоза Хітозан Силікат кальцію CaCO3 М’ята перцева TiO2 Разом 20 25 Виріб екструдували за способом, опис якого наведений у Прикладі B. В результаті цього одержали дуже добрий рулон хітозанового листа, який розрізали на шматки різних розмірів. Виріб застосовували системним шляхом та для лікування ран (очевидно, що у цьому разі ароматизатор слід виключити). Виріб мав товщину 16 міл (406,4 мкм). Приклад F Наведені нижче інгредієнти з декількох партій змішували за допомогою 8-чашкової технологічної установки для обробки харчових продуктів Hamilton (Cuisinart style) (фірма Hamilton Beach) з одержанням сухої суміші загальною масою 5 кг. Інгредієнт HPC ELF Ксиліт NF Сукралоза Бензокаїн (Фармакопея США) Кукурудзяний крохмаль Барвник Red #40 Вишневий ароматизатор TiO2 Разом 30 35 Постачальник Aqualon (Hercules) Roquette Maltisorb P200 Ungerer Tate&Lyle Cambrex J.M. Huber Specialty Minerals Ungerer DNP International % 54 5 1,5 2 25 2 7 2 2 100 % 52 5,25 2 5 31 0,75 2 2 100 Постачальник Aqualon (Hercules) Roquette Maltisorb P200 Tate&Lyle Changzhou Sunlight Argo Colorcon Ungerer DNP International Виріб екструдували за способом, опис якого наведено у Прикладі B; було встановлено, що лист був однорідним і мав товщину 15 міл (381 мкм). За допомогою вирубного штампа зі згаданого листа вирізали дві сотні 20 мг шматків. Чотири здорові волонтери випробували згаданий виріб як на язиці, для вивільнення активної речовини до горла, так і у щічному кармані. Відчувався дуже сильний ефект оніміння, і виріб зберігався у щічному кармані впродовж періоду часу тривалістю від двадцяти до тридцяти хвилин. Виріб демонстрував доволі високий рівень липкості, і це пояснювали схильністю бензокаїну діяти як пластифікатор. Звернули увагу на те, що для запобігання прилипання шарів виробу у вихідному матеріалі слід вдаватись до застосування підкладок або припорошування. Приклад G Наведені нижче інгредієнти з декількох партій змішували за допомогою 8-чашкової 27 UA 104576 C2 технологічної установки для обробки харчових продуктів Hamilton (Cuisinart style) (фірма Hamilton Beach) з одержанням сухої суміші загальною масою 5 кг. Інгредієнт PEO 1105 PEO N80 PEO N10 HPC LF Малтітол Сукралоза Тютюн Вітамін Е TPGS (D-альфа-токоферил поліетиленгліколь 1000 сукцинат) Ароматизатор м’ята перцева Лимонна кислота NF CL-131 TiO2 Разом 5 10 15 20 30 35 Постачальник Dow (Colorcon) Dow (Colorcon) Dow (Colorcon) Aqualon Roquette Tate&Lyle Bruton 2 Eastman Chemical 2 1 0,25 100 Ungerer Spectrum DNP International Суху суміш завантажували у одношнековий екструдер (відношення L/D=36) при частоті обертання шнека 180 об/хв; температура циліндра була виставлена на 230F (110,0C) для початкової зони і 300F (148,9C) для подальших зон і щілинної головки. Екструдер завантажували зі швидкістю 7 кг матеріалу на годину. Рідку основу ароматизатора з екструдера видаляли. Щілинна головка була виставлена на 30 міл (762 мкм). Ширина щілинної головки дорівнювала десяти дюймам (254 мм). Лист товщиною 12 міл (304,8 мкм) екструдували за допомогою приймальних роликів і скачували у рулон без застосування будь-яких підкладок. Час перебування матеріалу у екструдері становив приблизно дев’яносто секунд. Товщину вимірювали. Було встановлено, що товщина є однорідною як у листа, так і у рулоні. Лист був гнучким і міцним. Шматки вирізали розміром 1 дюйм (25,4 мм)1 дюйм (25,4 мм). Шматки можна було згинати на 180 без руйнування. Цей рецепт демонстрував мукоадгезивність. Приклад H Наведені нижче інгредієнти з декількох партій змішували за допомогою 8-чашкової технологічної установки для обробки харчових продуктів Hamilton (Cuisinart style) (фірма Hamilton Beach) з одержанням сухої суміші загальною масою 10 кг. Інгредієнт HPC LF Пропіленгліколь FCC, NF Ксиліт NF Добавка для маскування гіркоти Сукралоза Тютюн Ароматизатор м’ята перцева TiO2 Разом 25 % 5,5 30,94 13,75 4,81 12,75 2 25 % 53,75 3 5,25 2 2 30 2 2 100 Постачальник Aqualon (Hercules) Spectrum Roquette Ungerer Tate&Lyle Bruton Ungerer DNP International Суху суміш завантажували у одношнековий екструдер (відношення L/D=36) при частоті обертання шнека 180 об/хв; температура циліндра була виставлена на 230F (110,0C) для початкової зони і 300F (148,9C) для подальших зон і щілинної головки. Екструдер завантажували зі швидкістю 7 кг матеріалу на годину. Рідку основу ароматизатора з екструдера видаляли. Щілинна головка була виставлена на 30 міл (762 мкм). Ширина щілинної головки дорівнювала десяти дюймам (254 мм). Лист товщиною 13 міл (330,2 мкм) екструдували за допомогою приймальних роликів і скачували у рулон без застосування будь-яких підкладок. Час перебування матеріалу у екструдері становив приблизно дев’яносто секунд. Товщину вимірювали. Було встановлено, що товщина є однорідною як у листа, так і у рулоні. Лист був гнучким і міцним. Шматки вирізали розміром 1 дюйм (25,4 мм)1 дюйм (25,4 мм). Шматки можна було згинати на 180 без руйнування. Ці шматки згинали і вміщували між верхньою губою та яснами; час розчинення цих шматків становив 12-25 хв. У разі вміщення між 28