Спосіб оцінки функціонального стану ендотелію у пацієнтів з коморбідною патологією – гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу

Реферат: Спосіб оцінки функціонального стану ендотелію у пацієнтів з коморбідною патологією гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу - включає визначення у крові імуноферментним методом концентрацій показників окислювального стресу - дієнових кон'югатів (ДК) і малонового діальдегіду (МДА), а також показника антиоксидантного захисту каталази (Кат). UA 101637 U (54) СПОСІБ ОЦІНКИ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ ЕНДОТЕЛІЮ У ПАЦІЄНТІВ З КОМОРБІДНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ - ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ І ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ UA 101637 U UA 101637 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини і може бути використана у терапії, кардіології, ендокринології для оцінки функціонального стану ендотелію у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутнім цукровим діабетом 2 типу. Цукровий діабет 2 типу (ЦД 2т) є одним з головних незалежних факторів ризику серцевосудинної патології. Близько 75 % хворих на ЦД 2т помирають від серцево-судинних ускладнень (ССУ). Коморбідність гіпертонічної хвороби (ГХ) і ЦД 2т є особливо серйозною проблемою, що пов'язане з більш раннім розвитком ураження органів-мішеней і наступними серцево-судинними катастрофами [Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Мед. информационное агентство, 2006. - С. 74-75; Бойцов С.А. Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах / С.А. Бойцов, A.M. Уринский, Р.Л. Кузнецов, Ю.М. Поздняков // Кардиология. - 2009. - № 4. - С. 19-24]. До провідних факторів, які визначають частоту і вираженість ССУ при ЦД 2т, належать гіперінсулінемія та інсулінорезистентність (IP). В даний час IP розглядається не лише як спільний патогенетичний компонент розвитку ГХ і ЦД 2т, як провідна ланка у формуванні ускладнень при ЦД 2т, а також як один з механізмів патогенезу атеросклерозу, синдрому склерокістозних яєчників і деяких інших захворювань [Майоров А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа/ А.Ю Майоров// Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 3543; Проворотов В.М. Феномен инсулинорезистентности: механизмы формирования, возможности диагностики и способы коррекции на современном этапе/ В.М. Проворотов, Е.С. Дробышева, М.Н. Бунина// Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2014. - № 1. С. 82-85]. На сьогоднішній день у науковій літературі не існує єдиного уявлення про механізми, за допомогою яких IP викликає ураження стінок судин, проте, за даними різноманітних досліджень, сполучною ланкою між IP, гіперінсулінемією і кардіоваскулярними захворюваннями, є дисфункція ендотелію [Smith D.O. Insulin resistance syndrome, prediabetes, and the prevention of type 2 diabetes mellitus / D.O. Smith, D. LeRoith // Clin. Cornerstone. - 2004. - Vol. 6. - № 2. - P. 7-16; Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/ S.M. Grundy, J.I. Cleeman, S.R. Daniels [et al] // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 2735-2752; Inflammation in the pathophysiology of essential hypertension / F. Montecucco, A. Pende, A. Quercioli [et al.] // J. Nephrol. - 2011. - Vol. 24. - P. 23-34]. Опубліковані останнім часом результати клінічних та експериментальних досліджень свідчать про те, що IP викликає порушення фізіологічних механізмів вазодилятації [Shoelson S.E. Inflammation and insulin resistance / S.E. Shoelson, J. Lee, A.B. Goldfine // J. Clin. Invest. - 2006. Vol. 116. - № 7. P.1793-1801; Inflammation in the pathophysiology of essential hypertension / F. Montecucco, A. Pende, A. Quercioli [et al.] // J. Nephrol. - 2011. - Vol. 24. - P. 23-34]. В той же час, результати клінічного дослідження KUNGSHOLMEN показали, що IP при ЦД 2т нормалізується при нормалізації перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [Poh Z. X. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders / Z.X. Poh, K.P. Goh // Drug Targets. - Dec. 2009. - Vol. 9. - Issue 4. - P. 392; Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients / H. Ansar, Z. Mazloom, F. Kazemi [et al.] // Saudi Med. J. - 2011. - Vol. 32. - P. 584-588]. Загальноприйнятим методом оцінки стану судинної стінки є ультразвукове дослідження (УЗД) з вимірювання швидкості пульсової хвилі (ШПХ) у черевній аорті (ЧА) та товщини інтимамедіа (ТІМ) сонних артерій (СА) [Інструментальна діагностика уражень серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу, поєднану з ішемічною хворобою серця [Текст]: методичні рекомендації / МОЗ України [авт. М.Ю. Коломоєць, Є.І. Шоріков, О.С Хухліна та ін.]. - К.: 2009. - 23 с.]. Проте для поглибленого розуміння змін, що відбуваються у судинній стінці, зазначених показників недостатньо. Відомо, що найбільш точним способом діагностики функціонального стану ендотелію є оцінка ступеню ендотелійзалежної вазодилятації (ЕЗВД) у пробі з реактивною гіперемією. Дослідження проводиться лінійним широкосмуговим датчиком 5-12 МГц у доплерівському режимі з кольоровим картуванням тричі на лівій і правій плечових артеріях з 15-хвилинною перервою між пробами за методикою Celermajer D.S. у модифікації Іванової О.В. [Endotheliumdependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction / Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. Vol. 15. - № 24(6). - P. 1468-74; Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных артериальной гипертонией / О.В. Иванова, А.Н. Рогоза, Т.В. Балахонова [и др.] // Кардиология. - 1998. - № 3. - С. 37-42]. У нормі максимальна вазодилатація артерії повинна перевищувати 10 % від початкового діаметра. 1 UA 101637 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Здатність інсуліну посилювати ЕЗВД значно порушується у пацієнтів з IP, що призводить до зниження на 40-50 % вазодилятації, індукованої оксидом азоту. Відомий також "Спосіб діагностики ремоделювання судин у хворих на артеріальну гіпертензію із супутнім цукровим діабетом II типу", який дозволяє оцінити зміни стінки судин великого калібру [Пат. 76691 Україна, МПК G01N33/483]. Даний спосіб полягає у проведенні доплерографічного дослідження судин великого калібру (правої загальної стегнової артерії та з 10-хвилинним інтервалом - правої загальної сонної артерії) з подальшим розрахунком індексів жорсткості та податливості зазначених артерій як маркерів, що відображують зміни судинної стінки. Проте обидва зазначених способи вимагають тривалого часу для проведення і відповідної кваліфікації спеціаліста. Найбільш близьким до способу, що заявляється, є спосіб оцінки функції ендотелію у пацієнтів з серцево-судинною патологією шляхом дослідження у крові продуктів метаболізму оксиду азоту - нітратів та нітритів (Значение определения нитритов - нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистой патологии / Л.А. Лапшина., П.Г. Кравчун, А.Ю. Титова, О.В. Глебова // Український медичний часопис. - 2009. - № 6 (74). - С. 49-53). Зазначений спосіб дозволяє опосередковано оцінювати ЕЗВД, яка, переважною мірою, залежить від синтезу оксиду азоту. Даний спосіб оцінки функціонального стану ендотелію є найбільш близьким до того, що заявляється, за технічною суттю та результатом, який може бути досягнутим, тому його вибрано як найближчий аналог. Основними недоліками найближчого аналогу є необхідність спеціальної підготовки пацієнта (за 2-3 доби до дослідження призначається дієта з виключенням нітратів екзогенного походження), а також залежність вмісту нітритів і нітратів від віку пацієнтів, що ускладнює інтерпретацію отриманих результатів. Крім того, зазначена методика не враховує зміни у стані судинної стінки, які вносить IP - ключовий патогенетичний механізм розвитку ЦД 2т. В основу корисної моделі, що заявляється, поставлена задача удосконалення способу діагностики функціонального стану ендотелію у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т, в якому за рахунок зміни біохімічних показників, досягається можливість впровадження нових діагностичних маркерів, за рівнями яких можна буде оцінювати функціональний стан ендотелію. Поставлена задача вирішується у способі оцінки функціонального стану ендотелію у пацієнтів з коморбідною патологією - гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу, в якому, згідно з корисною моделлю, здійснюють визначення імуноферментним методом у крові пацієнтів концентрацій показників окислювального стресу - дієнових кон'югатів (ДК) і малонового діальдегіду (МДА), а також показника антиоксидантного захисту - каталази (Кат), та при значеннях ДК 37,91±1,96 (нмоль/мл), МДА 38,53±1,87 (нмоль/мл), Кат 0,11±0,0003 (од./мг. Нb хв.) діагностують ознаки порушення функціонального стану ендотелію. Дані різноманітних досліджень свідчать про те, що активація вільнорадикальних окислювальних процесів і розвиток оксидантного стресу є одним з найважливіших патогенетичних механізмів серцево-судинних захворювань [Endothelial function in individuals with coronary artery disease with and without type 2 diabetes mellitus/ G. Reyes-Soffer, S. Holleran, M.R. Di Tullio [et al.] // Metabolism. - 2010. - Vol. 59 (9). - P. 1365-1371; Inflammation in the pathophysiology of essential hypertension / F. Montecucco, A. Pende, A. Quercioli [et al.] // J. Nephrol. - 2011. - Vol. 24. - P. 23-34]. Підвищена продукція вільних радикалів сприяє розвитку ендотеліальної дисфункції з порушенням співвідношення впливу вазоактивних речовин та факторів з перевагою вазоконстрикторних ефектів. Активність вільнорадикальних окислювальних процесів оцінюється за вмістом у сироватці крові проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ - ДК, МДА і шиффових основ. Ефективність антиоксидантного захисту оцінюється за змінами активності супероксиддисмутази, яка зв'язує активні форми кисню з утворенням перекису водню, глютатіонпероксидази, яка редукує ліпідні гідропероксиди за рахунок окислення глютатіону, глютатіонредуктази, яка відновлює глютатіон шляхом окислення НАДФН, та одного з основних антиоксидантних ферментів - Кат, яка деструє перекиси в ліпідні гідропероксиди [Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation / P. Dandona, A. Aljada, A. Chaudhuri [et al.] // Circulation. 2005. - V. 111. - P. 1448-1454; Shimamoto K. Metabolic syndrome / K. Shimamoto, T. Miura // Nippon Rinso.-2009. - Vol. 67 (4). - P. 771-776]. Спосіб виконують наступним чином: У хворих з ГХ II стадії, 2 ступеня і супутнім ЦД 2т, середньої тяжкості в стані субкомпенсації у крові імуноферментним методом визначають концентрації ДК, МДА і Кат. Якщо рівні ДК знаходяться в межах 37,91±1,96 (нмоль/мл), МДА - в межах 38,53±1,87 (нмоль/мл), а Кат - в 2 UA 101637 U 5 10 15 20 межах 0,11±0,0003 (од/мг Нb хв), то діагностують ознаки порушення функціонального стану ендотелію. Ефективність способу підтверджена експериментально. Ефективність способу ілюструє приклад: На кафедрі терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти обстежено 157 пацієнтів з ГХ II стадії, 2 ступеня у сполученні з ЦД 2т середньої важкості, субкомпенсованим. Контрольна група складалася з 20 практично здорових осіб, у яких ГХ і ЦД 2т виключені на підставі комплексу клініко-інструментальних обстежень. Для вивчення функціонального стану ендотелію всім пацієнтам проводилося визначення ступеня ЕЗВД у пробі з реактивною гіперемією. Дослідження проводили лінійним широкосмуговим датчиком 5-12 МГц у доплерівському режимі з кольоровим картуванням тричі на лівій і правій плечових артеріях з 15-хвилинною перервою між пробами за методикою Celermajer D.S. у модифікації Іванової О.В. Одночасно проводилося вимірювання ТІМ С А на 2 см проксимальніше біфуркації загальної СА. ШПХ у СА визначалася W-Track-методом (методом фазового трекінга, запатентованим виробниками сканера). Визначення ШПХ у ЧА (від устя лівої підключичної артерії до стегнової артерії) проводять з використанням фазованого датчика з частотою 2-4 МГц. Шляхом проведення імуноферментного аналізу визначають концентрації ДК, МДА і Кат. Отримані результати оброблялися методами варіаційної статистики з використанням комп'ютерної програми "STATISTICA". Оцінка функціонального стану ендотелію у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т показала зміни у стінці судин, які проявлялися збільшенням ТІМ і ШПХ у сонних артеріях і черевній аорті, а також зниженням ступеня ЕЗВД, що достовірно (р