Н-пропіл-b-(3-бензилксантиніл-8)пропіонат, який виявляє гіпоглікемічну дію

Реферат: Н-пропіл-β-(3-бензилксантиніл-8)пропіонат формули: O H N HN O O N N O CH3 , який виявляє гіпоглікемічну дію. UA 101851 U (12) UA 101851 U UA 101851 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Актуальність вивчення проблеми лікування цукрового діабету (ЦД) обумовлена його високою розповсюдженістю, хронічним перебігом, тенденцією до росту числа хворих, їх високою інвалідизацією та смертністю [Аметов А.С. Актуальные вопросы терапии сахарного диабета II типа /А.С. Аметов, К.В. Овсянников //Международный журнал медицинской практики. - 2000. № 12. - С. 40-43]. ЦД характеризується підвищеним рівнем глюкози в крові, що з часом призводить до різноманітних ускладнень, пов'язаних з ураженням багатьох систем організму (діабетичні макро- та мікроангіопатії, нейропатії, ураження кісток, суглобів, фурункульоз тощо). Лікування цукрового діабету, в більшості випадків, направлене на усунення трьох основних метаболічних розладів - периферичної інсулінрезистентності, зниження толерантності до глюкози та дисліпідемії [Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. Руководство, издание 3-е переработанное и дополненное /Н.Т. Старкова. – Санкт-Петербург: "Питер", 2002. – 576 с.]. Для терапії ЦД використовуються як гормональні препарати (інсулін та його аналоги), так і синтетичні лікарські засоби (похідні сульфонілсечовини, бігуаніду, тіазоліндіону тощо) [Демидова И.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа /И.Ю. Демидова //Фарматека. - 2002. - № 5. - С. 3-8], проте їх висока токсичність, кумулятивність, різноманітні побічні ефекти (аутоімунізація, шкірно-алергічні реакції, порушення мікрофлори ШКТ), а також формування інсулінорезистентності обмежують використання цих препаратів у клінічній практиці [Пошук речовин з гіпоглікемічною активністю серед нових похідних оксамінових кислот /О.I. Залюбовська, О.М. Литвинова, В.В, Зленко [та ін.] //Вісник проблем біології і медицини. - 2013. № 1 (98). - С. 101-103]. Виходячи з вищенаведеного, пошук та створення нових препаратів, які мають цукрознижувальну дію та максимально позбавлені побічних ефектів, є актуальною заданою сучасної медичної та фармацевтичної науки. Прототипом за структурою сполуки, що заявляється, може служити н-пропіловий естер 3бензил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-метилтіо-ацетатної кислоти (Пат. 86772 Україна, МПК C07D 473/00. н-пропіловий естер 3-бензил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-метилтіоацетатної кислоти, який виявляє антиоксидантну дію /Дячков М.В., Шкода О.С, Александрова К.В., Бєленічев І.Ф., Носач С.Г.; заявник та патентовласник Запорізький держ. мед. університет та автори. - № u201308688; заявл. 10.07.2013; опубл. 10.01.2014, Бюл. № 1). O O O N HN N CH3 N S O O 35 40 Сполука, що заявляється, відрізняється від прототипу відсутністю замісника в положенні 7 ксантинового біциклу та атому сульфуру в структурі кислотного залишку в положенні 8. У прототипу гіпоглікемічна активність не вивчалась. На відміну від метформіну, який є еталоном порівняння як гіпоглікемічний засіб, сполука, що заявляється, виявляє сильнішу гіпоглікемічну дію. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових гіпоглікемічних препаратів, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом н-пропілового естеру Р-(3-бензилксантиніл-8)пропіонової кислоти: 1 UA 101851 U O H N HN O N N O CH3 O , Одержують сполуку, що заявляється, стадійним синтезом, який складається з наступних етапів (схема 1). Схема 1 O O HO O NH2 OH HN O N O H N OH NH2 HN O O NaOH, H2O O N H2SO4 NH2 1 5 O O O O O C3H7OH--н H2SO4, діоксан N N NH HN NH HN O N N O OH 3 2 10 15 20 25 30 Приклад 1. Етап 1. Синтез β-(3-бензилксантиніл-8)-пропіонової кислоти (2). Сплавляють 23,2 г (0,1 моль) 1-бензил-5,6-діаміно-(1Н,3Н)піримідин-2,4-діону 1 та 17,7г (0,15 моль) бурштинової кислоти при 160 °C протягом 1 год. Сплав подрібнюють, додають 200 мл 2 М розчину NaOH та кип'ятять 2,5 год. Розчин фільтрують в гарячому вигляді, 0,1 М розчином H2SO4 показник рН доводять до 4,0. Охолоджують. Осад, що утворився відфільтровують, сушать при t=70-75 °C та переосаджують із водного розчину натрій гідрокарбонату. Вихід 76,6 %. Т. пл. 289-290 °C. C15H14N4O4. Знайдено, %: С, 57,02; Н, 4,79; N, 17,53. Розраховано, %: С, 57,32; Н, 4,49; N, 17,83. ПМР-спектр (δ-шкала, м.ч., розчинник ДМСО7 1 d6)- 13,22 (1H, с, N Н); 12,12 (1Н, с, ОН); 11,07 (1Н, с, N H); 7,42-7,04 (5Н, м, С6Н5); 5,02 (2Н, с, 3 8 8 N -СН2); 2,86 (2Н, т, С -С-СН2); 2,63 (2Н, т, С -СН2). Етап 2. Синтез н-пропілового естеру Р-(3-бензилксантиніл-8)-пропіонової кислоти (3). До суміші 3,14 г (0,01 моль) кислоти 2, 80 мл пропанолу-1 та 6 мл концентрованої сульфатної кислоти при нагріванні додають діоксан до повного розчинення кислоти. Істинний розчин, що утворився, кип'ятять протягом 5 год., охолоджують та виливають в 300 мл води. Утворюється осад, який відфільтровують, промивають водою та сушать при t=80-85 °C. Для аналізу отримані речовини перекристалізовують із пропанолу-1. Вихід 86,0 %. Т. пл. 216-217 °C. C18H20N4O4. Знайдено, %: С, 60,36; Н, 5,36; N, 16,02. Розраховано, %: С, 60,66; Н, 5,66; N, 15,72. 7 1 ПМР спектр (δ-шкала, м.ч., розчинник ДМСО-d6): 13,24 (1Н, с, N H); 11,00 (1Н, с, N H); 7,62-7,43 7 8 8 (5Н, м, С6Н5); 5,02 (2Н, с, N -CH2); 3,85 (2Н, т, О-СН2); 2,94 (2Н, т, С -С-СН2); 2,78 (2Н, т, С -СН2); 1,48 (2Н, м, О-С-СН2); 0,89 (3Н, т, СН3). Приклад 2. Етап 1. Гіпоглікемічну дію похідного ксантину оцінювали при внутрішньочеревному тесті толерантності до глюкози [Доклінічні дослідження лікарських засобів /за ред. О.В. Стефанова. - К.: Видавничий дім "Авіцена", 2001. - 528 с.] за змінами концентрації глюкози крові тварин (білі нелінійні щури масою 160-230 г.) після її одноразового введення у вигляді 40 % розчину у дозі 2 г/кг маси тіла щура. Для того, щоб виключити вплив їжі на 2 UA 101851 U 5 10 15 всмоктування досліджуваної речовини нами було припинено годування тварин за 6 годин перед дослідом. Сполуку вводили перорально в дозі, що становила 1/10 від LD50 (LD 50=898±71 мг/кг). Визначення гострої токсичності сполуки проводили попередньо перед виконанням досліду за експрес-методом В.Б. Прозоровського [Прозоровский В.Б. Табличный експресс-метод определения средних эффективных мер воздействия на биологические объекты /В.Б. Прозоровский //Токсикол. вестн. - 1998. - № 1. - С. 28-32] на білих нелінійних щурах. В якості препарату порівняння використовували загальноприйнятий у клініці протидіабетичний засіб метформін у дозі 200 мг/кг, який вводився перорально. Через 30, 60 та 120 хвилин з моменту навантаження визначали вміст глюкози в крові тварин, який проводили з використанням експрес-аналізатору "Longevita". Результати досліджень були оброблені сучасними статистичними методами аналізу з використанням програми "Statistica for Windows 6.0". Розраховували середні арифметичні (М) та стандартні похибки середньої (±m). Достовірність між групових відмінностей розраховували за допомогою t-критерію Стьюдента. Використовували рівень статистичної значущості відмінностей результатів досліджень - р