Застосування похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти як засобів з антидепресивною дією

Реферат: Винахід належить до застосування похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти як засобу з антидепресивною дією, де похідні мають формулу: OH O C C H N R O N H , де R являє собою H2 C H2 C H2 C або COOC2H5 H2 C H2 C H2 C COOH , або UA 106105 C2 (12) UA 106105 C2 UA 106105 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Винахід належить до фармації і медицини, а саме до засобів синтетичного походження з антидепресивною дією. Проблема психічних захворювань є однією з найбільш актуальних для медицини. Розповсюдженість цієї патології в Європі складає близько 30 % від загальної кількості захворювань [5]. Близько чверті населення планети в різні періоди життя хворіли на психічні захворювання, одним з найбільш розповсюджених серед яких є депресія. За аналітичними показниками Всесвітньої організації охорони здоров'я до 2025-2030 pp. смертність від депресивних розладів посяде перше місце у світі, а економічні затрати, пов'язані з цим, настільки великі, що депресію вважають однією з найбільш "дорогих" хвороб. В Україні за останні десятиріччя також спостерігається невпинна тенденція до збільшення захворюваності населення на депресивні розлади. Для лікування депресії застосовують антидепресанти першого покоління - інгібітори моноамінооксидази (ніаламід, іпроніазид); трициклічні антидепресанти (амітриптилін, іміпрамін, кломіпрамін та ін.); другого покоління - селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, флувоксамін та ін.); селективні стимулятори зворотного захоплення серотоніну тіанепін (коаксил); зворотні інгібітори моноамінооксидази-А (пірліндол, моклобемід); норадренергічні і специфічні серотонінергічні антидепресанти - міртазапін, селективні блокатори зворотного захоплення норадреналіну (міансерін, томоксетін); інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (венлафаксин, мілнаципран) [1]. Серед зазначених груп препаратів класичним представником є іміпрамін. Антидепресивна дія препарату пов'язана з пригніченням зворотного захоплення моноамінів у пресинаптичних нервових закінченнях, що приводить до накопичення медіаторів у синаптичній щілині та активізує синаптичну передачу. Антидепресивна дія іміпраміну поєднується зі стимулюючим впливом на ЦНС. Засіб також має антидіуретичну та слабку анальгезуючу (центрального генезу) дію. Ефективний при лікуванні тяжких форм депресії. Недоліком даного препарату є наявність тривалого латентного періоду - антидепресивна дія настає на 1-3 тижні лікування, а також високий ризик розвитку передозування. Іміпрамін також здатний викликати велику кількість побічних реакцій, а саме: м'язовий тремор, порушення сну та координації рухів, тахікардію, ортостатичну гіпотензію, запаморочення, сухість у роті, закрепи, порушення акомодації та сечовипускання, зниження лібідо та збільшення маси тіла [2]. Відомі похідні 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти: N-(1-нафтил)амід-2-оксоіндолін-3гліоксилової кислоти (І), N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоїл)-γ-аміномасляна кислота (II), етиловий ефір N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоїл)-γ-аміномасляної кислоти (III), які проявляють актопротекторну дію [3]. Задачею винаходу є розширення арсеналу антидепресантів за рахунок застосування похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти за новим призначенням як антидепресивних засобів для зменшення афективних і тривожних розладів, покращення настрою та якості життя пацієнтів. Поставлена задача вирішується шляхом застосування похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти загальної формули: OH O C C H N R O N H , де R являє собою радикал формули H2 C H2 C H2 C COOC2H5 або H2 C H2 C H2 C COOH , як засобу з антидепресивною дією. Сполуці (І) відповідає хімічна структура: 1 , або UA 106105 C2 OH O C C H N O N H N-(1-нафтил)амід 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти. Сполуці (II) відповідає хімічна структура: OH O C C H N H2 C H2 C H2 C COOH O N H 5 N-(2-оксоіндол ін-3-гліоксилоїл)-γ-аміномасляна кислота. Сполуці (III) відповідає хімічна структура: OH O C C H2 C H N H2 C H2 C COOC2 H5 O N H 10 15 20 25 30 35 40 етиловий ефір N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоїл)- γ-аміномасляної кислоти. Наведені вище сполуки (І) та (II) утворені взаємодією етилового ефіру 2-оксоіндолін-3гліоксилової кислоти і, відповідно, аміну та амінокислоти в еквімолярних співвідношеннях у середовищі ДМФА. Сполука (III) утворена етерифікацією сполуки (II). Сполука (І) може бути одержана наступним чином: до розчину етилового ефіру 2оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти у диметилформаміді додають α-нафтиламін. Реакційну суміш кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин; після охолодження виливають у воду, підкислену хлоридною кислотою, а осад, який утворився, відфільтровують, промивають водою та перекристалізовують із водного діоксану. Вихід 98 %. Сполука (II) може бути одержана наступним чином: до -аміномасляної кислоти у диметилформаміді додають триетиламін. Реакційну суміш кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом 10-15 хв, додають етиловий ефір 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти і продовжують кип'ятіння ще 20 хв. Суміш переносять у воду, підкислену хлоридною кислотою до рН 3-4. Осад, який утворився, відфільтровують, промивають водою до рН 7 та перекристалізовують із водного діоксану. Вихід 98 %. Сполука (III) може бути одержана наступним чином: до N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоїл)-аміномасляної кислоти додають абсолютний етиловий спирт і концентровану сульфатну кислоту і кип'ятять суміш протягом однієї години. Отриманий розчин виливають у воду. Осад, що утворився відфільтровують, промивають водою, висушують та кристалізують із етанолу. Вихід 98 %. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. Вивчення антидепресивної дії сполук (І-III) проводили на білих щурах у тесті Порсолта [4], який є експериментальною моделлю депресії і відтворюється шляхом вимушеного плавання ("forced swimming") піддослідних тварин. Тест триває 6 хвилин, протягом яких реєструється латентний період першого "зависання" (іммобільність більше 5 секунд) і загальний час іммобільності (секунд), у порівнянні з референс-препаратом іміпраміном. Для визначення антидепресивної активності використано режим профілактичного введення сполук (І-ІII). їх уводили щурам у дозі 12 мг/кг маси тіла внутрішньоочеревинно за 1 годину до початку тестування, попередньо сполуки суспендували ex tempore у воді для ін'єкцій, використовуючи емульгатор Твін-80. Тваринам контрольної групи вводили розчинник (вода для ін'єкцій - 1 мл з емульгатором) і піддавали такому ж впливу, як і дослідних тварин. Препарат порівняння іміпрамін уводили внутрішньоочеревинно також за 1 годину до початку тестування в дозі 25 мг/кг, яка є адекватною для експериментальної оцінки антидепресивної дії. Як критерій антидепресивної дії вибрано латентний період першого "зависання" (іммобільність більше 5 секунд) і загальний час іммобільності (секунд), що інтерпретується як 2 UA 106105 C2 5 10 прояв депресивності. Після уведення досліджуваної речовини оцінку зазначених параметрів проводили через 1 та 24 години. Ці інтегральні критерії дають можливість надійно оцінити наявність антидепресивного впливу і дають підґрунтя для подальшого вивчення його механізмів. Статистичну достовірність відмінностей розраховували з використанням критерію t Стьюдента для незалежних вибірок. Результати дослідження наведені в таблицях 1 та 2. Аналіз даних табл. 1 і табл. 2 свідчить, що N-(1-нафтил)амід 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти (І) виявив антидепресивну активність, на що вказувало збільшення часу першого "зависання" у 2,6 разу (р